引用本文： 李函玥, 黃佳, 林皓, 羅清泉. 全胸腔鏡與開胸肺葉切除治療 cN0-pN2非小細胞肺癌：單中心病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(6): 439-444. doi: 10.7507/1007-4848.201702014 復制
每年全世界肺癌新發患者數超過 100 000 例，在男性所有癌癥發病率及死亡率中居首位，在女性中為第四大最常見惡性腫瘤[1]，但其死亡率仍穩居第一[2]。2016 年郝捷等發表的 2015 年中國癌癥統計數據顯示肺癌在中國仍是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[3]。肺癌的治療方案是通過其腫瘤組織學類型、腫瘤分期以及患者自身情況來決定的[4]。對于肺癌，目前較統一的治療方案是以外科治療為主的綜合治療，而外科治療手段又分為開放手術、胸腔鏡輔助手術（VATS）、機器人輔助手術（Da Vinci robotic surgery system）。
自從 1992 年第 1 例胸腔鏡下肺的解剖切除術完成后[5]，20 余年來，胸腔鏡技術發展迅猛，在丹麥甚至出現采用胸腔鏡進行肺切除手術的比例達到 55%[6]。雖然很多文獻報道胸腔鏡術后患者長期生存率與行開放手術的患者長期生存率差異無統計學意義[7-9]，但由于其可減輕疼痛、縮短胸部引流時間、縮短住院時間以及恢復快等優點[10]，通常被認為是早期（Ⅰ 期、Ⅱ 期）非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的首選，而認為縱隔淋巴結侵犯（N2）是胸腔鏡的禁忌證[5, 11]。但受術前檢查條件的限制，出現對縱隔淋巴結檢查不同程度的假陰性不可避免，這意味著一些術前淋巴結分期陰性而實際上術后病理縱隔淋巴結陽性（cN0-pN2）的患者會在未知實際分期的情況下選用胸腔鏡手術方式進行手術，通常認為術前胸部增強 CT 顯示縱隔淋巴結直徑<1 cm 為縱隔淋巴結陰性，即 cN0-1[12]。對于這些患者來說胸腔鏡手術是否可以達到與開放手術一樣的療效值得探討，如果結果差異無統計學意義，是否也說明 N2 并非是胸腔鏡的禁忌證。
本研究回顧性分析了 2009 年 1 月至 2014 年 12 月上海市胸科醫院肺部腫瘤中心由同一醫療組完成的 VATS 或開胸肺葉切除治療的 cN0-pN2 肺部惡性腫瘤患者的臨床資料，以探討微創手術對于此類隱匿性 N2 患者的有效性及預后療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
我們收集了 1 754 例在上海市胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心同一醫療組處接受了 VATS 或開胸肺葉切除治療的 cN0-1 患者。入選標準：（1）術前為 N0-1（診斷標準是胸部 CT 縱隔淋巴結長軸≤1 cm 或雖>1 cm 但≤1.5 cm 且經正電子發射型計算機斷層掃描儀/計算機體層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）或氣管內超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）病理除外轉移；（2）術后病理證實 N2 淋巴結轉移；（3）未進行術前新輔助化療/放療；（4）接受開放或 VATS 肺葉切除及系統性縱隔淋巴結清掃，術中達到 R0 切除；（5）有隨訪信息。鑒于無創或微創技術更小的創傷，所以對于縱隔淋巴結超過 1 cm 但小于 1.5 cm 的患者僅采用 PET-CT 或者 EBUS 檢查。術后 2 個月及此后每半年復查胸部 CT 及血液腫瘤指標。
所有患者根據不同手術方式分為兩組：VATS 組和開放組。本醫療組對于 cN0 患者的手術方式的選擇，原則上根據腫瘤最大直徑，3 cm 以上腫瘤選擇開胸手術，3 cm 以下選擇 VATS。VATS 組最終入選 107 例患者，開放組最后入選 155 例。所有患者均行肺葉切除和系統性淋巴結清掃，術后對于清掃的淋巴結進行了石蠟切片病理檢查，中轉開胸的患者均已被排除出本次回顧性研究。患者臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較[例（%）/
]
1.2 手術方法
常規術前檢查包括心肺功能檢查、頭顱增強磁共振成像（MRI）、全身骨掃描、腹部 B 超和電子氣管鏡來判斷患者是否可以耐受手術以及是否有手術指征。所有患者均進行肺葉切除及系統性淋巴結清掃，VATS 組無中轉開胸病例。在雙腔氣管內插管和滿意的全身麻醉下，患者采取健側臥位。VATS 組采用四孔法：（1）觀察孔取在腋前線第 7 或第 8 肋間，主操作孔長度 4～5 cm 取在腋前線附近第 3 或第 4 肋間，剩下兩個輔助孔一般與觀察孔在同一肋間腋中線腋后線位置；（2）單向式解剖性肺葉切除，具體方法參見文獻[13]。開胸組：采用標準后外側切口，長度約 20 cm，撐開肋間，同樣為解剖性肺葉切除。
兩組淋巴結清掃均為系統性縱隔淋巴結清掃，右側包括第 2、4、7、9、10、11、12 組淋巴結，左側包括第 5、6、7、9、10、11、12 組淋巴結。清掃上縱隔淋巴結時先噴灑利多卡因進行局部麻醉，打開上縱隔胸膜進行清掃，清掃右側第 7 組淋巴結時注意對食管進行保護。清掃時若無肉眼可見的淋巴結，則取出適當大小相應部位脂肪血管結締組織與其余淋巴結一同送病理石蠟檢驗。
1.3 統計學分析
采集的數據采用 GraphPad Prism 5.01 軟件進行統計學分析。考察兩組相關指標，包括手術時間、淋巴結清掃情況、胸腔引流量、術后住院時間、生存曲線等，探討 VATS 對于隱匿性 N2 患者進行手術的安全性和有效性。計量資料結果以均數±標準差（ ）描述，組間比較采用 t 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗進行對比，生存分析應用 Kaplan-Meier 曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組共 262 例患者均手術順利，無圍手術期死亡。平均手術時間 110.7 min，平均清掃淋巴結總數 10.51 個，平均清掃縱隔淋巴結 7.18 個。術后病理檢查：腺癌 175 例、鱗癌 41 例、腺鱗癌 9 例、小細胞癌 13 例、大細胞癌 16 例、肉瘤樣癌 2 例、多形性癌 4 例、低分化癌 2 例。兩組患者年齡分布、術前肺功能、術前基礎疾病以及 ASA 評級的差異均無統計學意義（P>0.05，表 1）。但兩組在性別組成和吸煙人數方面差異有統計學意義。
開放組手術時間略短于VATS組，且差異有統計學意義，但VATS 組術后胸腔引流量、術后住院時間明顯優于開放組（P<0.05，表 2），兩組術后并發癥差異無統計學意義。兩組手術切除腫瘤所在肺葉位置差異無統計學意義。VATS 組與開放組的病理類型組成差異有統計學意義，pTNM 分期也存在差異（P<0.05，表 3），差異有統計學的方面還體現在兩組清掃淋巴結個數、縱隔淋巴結個數以及組數上（P<0.05，表 3），計數淋巴結時，淋巴結碎均記為一個淋巴結。
表2
兩組患者手術及術后早期情況[例（%）/
]
表3
兩組患者病理組織學檢查結果[例（%）/
]
隨訪時間截至 2016 年 6 月，VATS 組中位生存時間為 29（7～94）個月，開放組中位生存時間為 30（5～87）個月。VATS 組出現 8 例局部復發，均為增強 CT 提示肺門縱隔淋巴結腫大；12 例遠處轉移（3 例腦轉移，6 例骨轉移，3 例肺內轉移）。開放組其中出現 10 例局部復發，均為增強 CT 示肺門縱隔淋巴結腫大；13 例遠處轉移（4 例腦轉移，7 例骨轉移，2 例肺內轉移）。兩組局部及遠處轉移差異無統計學意義（P=0.532）。VATS 組術后 1 年的 OS 為 91.6%，3 年 OS 為 58.3%；開放組術后 1 年 OS 為 81.9%，3 年 OS 為 47.3%。兩組生存曲線見圖 1，log-rank 檢驗顯示 P 值為 0.037 5，兩組生存時間差異有統計學意義，腔鏡組患者術后生存時間長于開放組。
圖1
VATS 組與開放組的術后總體生存曲線
3 討論
術后引流量和術后住院時間是反應手術創傷程度以及術后恢復速度的重要指標，本文顯示 VATS 組術后住院時間及術后胸腔引流量上均優于開放組，原因可能有：（1）微創手術造成的體表創傷小，所以術中出血及術后引流減少；（2）術后疼痛程度較輕[14]，有助于患者早期呼吸鍛煉及下床活動，利于術后恢復；（3）微創手術對于患者免疫力損傷較小。術后并發癥主要是心房顫動、術后引流時間長、肺部感染，兩組在此方面差異并無統計學意義，可能與并發癥發生率不高有關，腔鏡組有1例并發術后腦血管意外，開放組有1例患者術后發生大出血。
普遍認為淋巴結清掃的徹底度是影響 NSCLC 多學科治療方案、TNM 分期、預后評估、提高無病生存率和總體生存率的關鍵因素[15-18]。在本文中，兩組均進行縱隔淋巴結清掃，在清掃淋巴結總數及縱隔淋巴結數差異有統計學意義，這可能與直視操作下術者會將更多的肺上淋巴結取下另行送檢有關，也有可能淋巴結本身數量就與腫瘤大小有關。表 2 可見對于 cN0-pN2 的患者，即使縱隔淋巴結清掃總數有差異，但縱隔淋巴結清掃組數及陽性率差異無統計學意義，說明VATS淋巴結清掃范圍與開放手術相同、清掃徹底性相同，同時有許多文獻表明 VATS 可以達到與開放手術一樣程度的淋巴結清掃率[18-20]，沒有必要為了達到與開放手術的淋巴結清掃數量相似而行中轉開胸。Lee 等[21]報道，即使經過嚴格的術前篩查，隱匿性 N2 患者出現的比例大概占 16.6%，劉倫旭等[22]2015 年的報道表明隱匿性 N2 的發生率可達 12.2%，在本文中，這一比例為 14.9%。在徹底的淋巴結清掃后，仍有患者出現局部復發（CT 示肺門縱隔淋巴結腫大），這可能是因為在手術前相應淋巴結部位周圍已有微轉移灶，即使將淋巴結及其周圍部分脂肪結締組織一并摘除仍無法杜絕微浸潤灶。
術后兩組生存曲線對比表明 VATS 組預后優于開放組，且也有相關文獻表明 VATS 療效優于開放手術[19]。我們認為這可能與術前腫瘤大小分期差異、腫瘤病理類型以及術后輔助治療的差異更有關。Rami-Porta 等對 TNM 分期解讀也表明肺癌患者預后與腫瘤大小有顯著相關性，即使是有淋巴結轉移的患者，最大徑 1～7 cm 及 7 cm 以上的腫瘤，每增加 1 cm 患者預后顯著不同[23]。
本文作為回顧性研究，有一定局限性，首先在患者選擇上，失訪患者未納入任何一組；其次在術后輔助化療信息以及復查信息掌握并不確切，隨訪結果受患者及家屬配合度影響，同時也存在回憶偏倚；而手術效果也會受到術者學習曲線影響。
綜上所述，我們認為對于適宜的隱匿性 N2 患者（術前胸部 CT 示縱隔淋巴結直徑<1 cm，腫瘤最大直徑≤3 cm，心肺功能能耐受、手術無遠處轉移），行VATS完全可以達到與開放術后同樣的效果甚至更安全、術后恢復更快。但腫瘤直徑>3 cm 的患者，行微創手術是否能取得更佳的近期效果甚至更好的預后需要前瞻性研究來論證。在淋巴結清掃完全的情況下，患者預后更與腫瘤大小、病理類型有關，所以對于此類患者，需由術者根據腫瘤大小或者具體情況來決定術式，不可一味追求微創也不可以一味追求清掃淋巴結的數量。但由于回顧性研究存在的缺陷，仍需進行前瞻性研究來進一步探討對于隱匿性 N2 患者的處理。
每年全世界肺癌新發患者數超過 100 000 例，在男性所有癌癥發病率及死亡率中居首位，在女性中為第四大最常見惡性腫瘤[1]，但其死亡率仍穩居第一[2]。2016 年郝捷等發表的 2015 年中國癌癥統計數據顯示肺癌在中國仍是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[3]。肺癌的治療方案是通過其腫瘤組織學類型、腫瘤分期以及患者自身情況來決定的[4]。對于肺癌，目前較統一的治療方案是以外科治療為主的綜合治療，而外科治療手段又分為開放手術、胸腔鏡輔助手術（VATS）、機器人輔助手術（Da Vinci robotic surgery system）。
自從 1992 年第 1 例胸腔鏡下肺的解剖切除術完成后[5]，20 余年來，胸腔鏡技術發展迅猛，在丹麥甚至出現采用胸腔鏡進行肺切除手術的比例達到 55%[6]。雖然很多文獻報道胸腔鏡術后患者長期生存率與行開放手術的患者長期生存率差異無統計學意義[7-9]，但由于其可減輕疼痛、縮短胸部引流時間、縮短住院時間以及恢復快等優點[10]，通常被認為是早期（Ⅰ 期、Ⅱ 期）非小細胞肺癌（NSCLC） 患者的首選，而認為縱隔淋巴結侵犯（N2）是胸腔鏡的禁忌證[5, 11]。但受術前檢查條件的限制，出現對縱隔淋巴結檢查不同程度的假陰性不可避免，這意味著一些術前淋巴結分期陰性而實際上術后病理縱隔淋巴結陽性（cN0-pN2）的患者會在未知實際分期的情況下選用胸腔鏡手術方式進行手術，通常認為術前胸部增強 CT 顯示縱隔淋巴結直徑<1 cm 為縱隔淋巴結陰性，即 cN0-1[12]。對于這些患者來說胸腔鏡手術是否可以達到與開放手術一樣的療效值得探討，如果結果差異無統計學意義，是否也說明 N2 并非是胸腔鏡的禁忌證。
本研究回顧性分析了 2009 年 1 月至 2014 年 12 月上海市胸科醫院肺部腫瘤中心由同一醫療組完成的 VATS 或開胸肺葉切除治療的 cN0-pN2 肺部惡性腫瘤患者的臨床資料，以探討微創手術對于此類隱匿性 N2 患者的有效性及預后療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
我們收集了 1 754 例在上海市胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心同一醫療組處接受了 VATS 或開胸肺葉切除治療的 cN0-1 患者。入選標準：（1）術前為 N0-1（診斷標準是胸部 CT 縱隔淋巴結長軸≤1 cm 或雖>1 cm 但≤1.5 cm 且經正電子發射型計算機斷層掃描儀/計算機體層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）或氣管內超聲（endobronchial ultrasound，EBUS）病理除外轉移；（2）術后病理證實 N2 淋巴結轉移；（3）未進行術前新輔助化療/放療；（4）接受開放或 VATS 肺葉切除及系統性縱隔淋巴結清掃，術中達到 R0 切除；（5）有隨訪信息。鑒于無創或微創技術更小的創傷，所以對于縱隔淋巴結超過 1 cm 但小于 1.5 cm 的患者僅采用 PET-CT 或者 EBUS 檢查。術后 2 個月及此后每半年復查胸部 CT 及血液腫瘤指標。
所有患者根據不同手術方式分為兩組：VATS 組和開放組。本醫療組對于 cN0 患者的手術方式的選擇，原則上根據腫瘤最大直徑，3 cm 以上腫瘤選擇開胸手術，3 cm 以下選擇 VATS。VATS 組最終入選 107 例患者，開放組最后入選 155 例。所有患者均行肺葉切除和系統性淋巴結清掃，術后對于清掃的淋巴結進行了石蠟切片病理檢查，中轉開胸的患者均已被排除出本次回顧性研究。患者臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較[例（%）/
]
1.2 手術方法
常規術前檢查包括心肺功能檢查、頭顱增強磁共振成像（MRI）、全身骨掃描、腹部 B 超和電子氣管鏡來判斷患者是否可以耐受手術以及是否有手術指征。所有患者均進行肺葉切除及系統性淋巴結清掃，VATS 組無中轉開胸病例。在雙腔氣管內插管和滿意的全身麻醉下，患者采取健側臥位。VATS 組采用四孔法：（1）觀察孔取在腋前線第 7 或第 8 肋間，主操作孔長度 4～5 cm 取在腋前線附近第 3 或第 4 肋間，剩下兩個輔助孔一般與觀察孔在同一肋間腋中線腋后線位置；（2）單向式解剖性肺葉切除，具體方法參見文獻[13]。開胸組：采用標準后外側切口，長度約 20 cm，撐開肋間，同樣為解剖性肺葉切除。
兩組淋巴結清掃均為系統性縱隔淋巴結清掃，右側包括第 2、4、7、9、10、11、12 組淋巴結，左側包括第 5、6、7、9、10、11、12 組淋巴結。清掃上縱隔淋巴結時先噴灑利多卡因進行局部麻醉，打開上縱隔胸膜進行清掃，清掃右側第 7 組淋巴結時注意對食管進行保護。清掃時若無肉眼可見的淋巴結，則取出適當大小相應部位脂肪血管結締組織與其余淋巴結一同送病理石蠟檢驗。
1.3 統計學分析
采集的數據采用 GraphPad Prism 5.01 軟件進行統計學分析。考察兩組相關指標，包括手術時間、淋巴結清掃情況、胸腔引流量、術后住院時間、生存曲線等，探討 VATS 對于隱匿性 N2 患者進行手術的安全性和有效性。計量資料結果以均數±標準差（ ）描述，組間比較采用 t 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗進行對比，生存分析應用 Kaplan-Meier 曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組共 262 例患者均手術順利，無圍手術期死亡。平均手術時間 110.7 min，平均清掃淋巴結總數 10.51 個，平均清掃縱隔淋巴結 7.18 個。術后病理檢查：腺癌 175 例、鱗癌 41 例、腺鱗癌 9 例、小細胞癌 13 例、大細胞癌 16 例、肉瘤樣癌 2 例、多形性癌 4 例、低分化癌 2 例。兩組患者年齡分布、術前肺功能、術前基礎疾病以及 ASA 評級的差異均無統計學意義（P>0.05，表 1）。但兩組在性別組成和吸煙人數方面差異有統計學意義。
開放組手術時間略短于VATS組，且差異有統計學意義，但VATS 組術后胸腔引流量、術后住院時間明顯優于開放組（P<0.05，表 2），兩組術后并發癥差異無統計學意義。兩組手術切除腫瘤所在肺葉位置差異無統計學意義。VATS 組與開放組的病理類型組成差異有統計學意義，pTNM 分期也存在差異（P<0.05，表 3），差異有統計學的方面還體現在兩組清掃淋巴結個數、縱隔淋巴結個數以及組數上（P<0.05，表 3），計數淋巴結時，淋巴結碎均記為一個淋巴結。
表2
兩組患者手術及術后早期情況[例（%）/
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表3
兩組患者病理組織學檢查結果[例（%）/
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隨訪時間截至 2016 年 6 月，VATS 組中位生存時間為 29（7～94）個月，開放組中位生存時間為 30（5～87）個月。VATS 組出現 8 例局部復發，均為增強 CT 提示肺門縱隔淋巴結腫大；12 例遠處轉移（3 例腦轉移，6 例骨轉移，3 例肺內轉移）。開放組其中出現 10 例局部復發，均為增強 CT 示肺門縱隔淋巴結腫大；13 例遠處轉移（4 例腦轉移，7 例骨轉移，2 例肺內轉移）。兩組局部及遠處轉移差異無統計學意義（P=0.532）。VATS 組術后 1 年的 OS 為 91.6%，3 年 OS 為 58.3%；開放組術后 1 年 OS 為 81.9%，3 年 OS 為 47.3%。兩組生存曲線見圖 1，log-rank 檢驗顯示 P 值為 0.037 5，兩組生存時間差異有統計學意義，腔鏡組患者術后生存時間長于開放組。
圖1
VATS 組與開放組的術后總體生存曲線
3 討論
術后引流量和術后住院時間是反應手術創傷程度以及術后恢復速度的重要指標，本文顯示 VATS 組術后住院時間及術后胸腔引流量上均優于開放組，原因可能有：（1）微創手術造成的體表創傷小，所以術中出血及術后引流減少；（2）術后疼痛程度較輕[14]，有助于患者早期呼吸鍛煉及下床活動，利于術后恢復；（3）微創手術對于患者免疫力損傷較小。術后并發癥主要是心房顫動、術后引流時間長、肺部感染，兩組在此方面差異并無統計學意義，可能與并發癥發生率不高有關，腔鏡組有1例并發術后腦血管意外，開放組有1例患者術后發生大出血。
普遍認為淋巴結清掃的徹底度是影響 NSCLC 多學科治療方案、TNM 分期、預后評估、提高無病生存率和總體生存率的關鍵因素[15-18]。在本文中，兩組均進行縱隔淋巴結清掃，在清掃淋巴結總數及縱隔淋巴結數差異有統計學意義，這可能與直視操作下術者會將更多的肺上淋巴結取下另行送檢有關，也有可能淋巴結本身數量就與腫瘤大小有關。表 2 可見對于 cN0-pN2 的患者，即使縱隔淋巴結清掃總數有差異，但縱隔淋巴結清掃組數及陽性率差異無統計學意義，說明VATS淋巴結清掃范圍與開放手術相同、清掃徹底性相同，同時有許多文獻表明 VATS 可以達到與開放手術一樣程度的淋巴結清掃率[18-20]，沒有必要為了達到與開放手術的淋巴結清掃數量相似而行中轉開胸。Lee 等[21]報道，即使經過嚴格的術前篩查，隱匿性 N2 患者出現的比例大概占 16.6%，劉倫旭等[22]2015 年的報道表明隱匿性 N2 的發生率可達 12.2%，在本文中，這一比例為 14.9%。在徹底的淋巴結清掃后，仍有患者出現局部復發（CT 示肺門縱隔淋巴結腫大），這可能是因為在手術前相應淋巴結部位周圍已有微轉移灶，即使將淋巴結及其周圍部分脂肪結締組織一并摘除仍無法杜絕微浸潤灶。
術后兩組生存曲線對比表明 VATS 組預后優于開放組，且也有相關文獻表明 VATS 療效優于開放手術[19]。我們認為這可能與術前腫瘤大小分期差異、腫瘤病理類型以及術后輔助治療的差異更有關。Rami-Porta 等對 TNM 分期解讀也表明肺癌患者預后與腫瘤大小有顯著相關性，即使是有淋巴結轉移的患者，最大徑 1～7 cm 及 7 cm 以上的腫瘤，每增加 1 cm 患者預后顯著不同[23]。
本文作為回顧性研究，有一定局限性，首先在患者選擇上，失訪患者未納入任何一組；其次在術后輔助化療信息以及復查信息掌握并不確切，隨訪結果受患者及家屬配合度影響，同時也存在回憶偏倚；而手術效果也會受到術者學習曲線影響。
綜上所述，我們認為對于適宜的隱匿性 N2 患者（術前胸部 CT 示縱隔淋巴結直徑<1 cm，腫瘤最大直徑≤3 cm，心肺功能能耐受、手術無遠處轉移），行VATS完全可以達到與開放術后同樣的效果甚至更安全、術后恢復更快。但腫瘤直徑>3 cm 的患者，行微創手術是否能取得更佳的近期效果甚至更好的預后需要前瞻性研究來論證。在淋巴結清掃完全的情況下，患者預后更與腫瘤大小、病理類型有關，所以對于此類患者，需由術者根據腫瘤大小或者具體情況來決定術式，不可一味追求微創也不可以一味追求清掃淋巴結的數量。但由于回顧性研究存在的缺陷，仍需進行前瞻性研究來進一步探討對于隱匿性 N2 患者的處理。
