引用本文： 李予林, 陳志軍, 喻微, 張永奎. 肺原位腺癌和微浸潤腺癌489 例的臨床病理與預后分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(6): 445-449. doi: 10.7507/1007-4848.201607050 復制
肺癌是目前發生率和死亡率最高的惡性腫瘤，而腺癌是肺癌最主要的組織學類型，占所有病例的 50% 以上[1]，多排螺旋 CT 的廣泛應用使更多的早期肺癌被發現，而其中又以早期肺腺癌居多，占所有被檢出肺癌的 76%[2-4]。基于 2011 年 IASLC/ATS/ ERS 公布的國際多學科新分類標準，肺腺癌分為浸潤前病變，包括不典型腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（IAC）。目前相關研究認為肺腺癌新分類中組織學亞型與臨床預后密切相關，組織學亞型是肺腺癌患者無瘤生存和總生存的獨立預后因素[5]。大宗病例報道顯示[6-8]，術后 5 年無瘤生存率 AAH、AIS 可達 100%，MIA 接近 100%，而其浸潤性腺癌（IAC）為 40%～85% 不等。與此同時，AIS 及 MIA 這兩種病理亞型目前臨床上多采用亞肺葉切除，且極少發生淋巴結轉移，正是這兩方面原因促使早期肺腺癌患者選擇個體化外科手術策略。但既往研究報道 T1N0M0 的病例經手術分期發現仍有 10%～30% 的淋巴結轉移[9]。因此為了不遺漏潛在的轉移，肺葉切除加縱隔淋巴結清掃仍作為 T1N0M0 肺癌的標準外科術式。并且在 IASLC/ ATS/ERS 肺腺癌新分類標準的外科推薦中，亞肺葉切除的地位亦未完全確立。目前有關于 AIS 及 MIA 臨床病理特征及手術方案的研究在國內外鮮有報道。本研究旨在通過回顧性分析我院 246 例 AIS 及 243 例 MIA 的臨床病理特征及其預后，為早期肺腺癌患者的診斷和治療策略、個體化治療方案，尤其是手術方式的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析浙江省舟山醫院肺癌研究中心數據庫 2007 年 1 月至 2015 年 8 月 489 例 AIS 和 MIA 手術患者的臨床資料，其中男 122 例、女 367 例，平均年齡 26～78（51±9）歲。由 2 名具有肺癌研究專長的病理醫師按照肺腺癌新分類標準，對 2011 年之前的病例逐張復閱病理切片。所有患者均經手術病理證實為 AIS 或 MIA，且術前臨床資料及術后隨訪完整。根據病理類型，將患者分為 AIS 組（246例）和 MIA 組（243例），其中 AIS 組男60例、女186例，平均年齡（50±7）歲；MIA組男62例、女181例，平均年齡（54±5）歲。
患者資料主要包含年齡、性別、腫瘤標志物（CEA）指標、CT 影像學特點、腫瘤大小、淋巴結清掃及轉移情況、手術方案等。術后給予 5 年隨訪，選擇影像學、腹部 B 超及腫瘤標記物進行檢查，觀察腫瘤局部復發及遠處轉移情況。隨診方式：主要采用電話隨訪、門診隨訪方式。
1.2 手術方法
根據術前CT影像分析和術中快速病理診斷，手術方法分為肺葉切除和亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）。此外，術中快速病理診斷和肺切除范圍決定淋巴結切除方式，分為系統性淋巴結清掃、縱隔淋巴結采樣。
1.3 統計學分析
采用 SPSS17.0 統計軟件進行統計學分析，其中計量資料組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，計數資料比較采用 χ2 檢驗（1≤T<5 且例數≥40 采用校正，T<1 或例數<40 采用 Fisher 精確概率法，T 為理論頻數），選擇 Kaplan-Meier 生存分析評估術后生存率，應用 Mate 分析評價術后平均總生存時間。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床病理特征
AIS 與 MIA 兩組之間性別差異無統計學意義。根據 CT 影像中肺結節所處位置及術中快速病理結果決定手術切除范圍，其中行楔形切除 153 例（31.3%）、肺段切除 24 例（4.9%）、肺葉切除 312 例（63.8%），兩組之間差異無統計學意義。此外 489 例患者術后病理證實均無淋巴結轉移。AIS 與 MIA 兩組病例在年齡、CEA 指標及結節大小方面差異有統計學意義（P=0.000、P=0.001、P=0.009）；見表 1。
表1
AIS 組和 MIA 組的臨床病理及影像特征（例）
2.2 CT 影像學特征
與 AIS 比較，MIA 的純磨玻璃比率顯著減少，且大部分表現為混合磨玻璃結節，MIA 的空氣支氣管征、胸膜凹陷征比例較 AIS 明顯增多，差異有統計學意義（P<0.05），而多原發結節病灶在兩者的比例差異無統計學意義；見表 1。
2.3 縱隔淋巴結切除
489 例患者中，13 例患者因術中快速病理提示為 AAH 等良性結節而未行淋巴結清掃和采樣（術后病理均為 AIS），其余共 476 例患者于術中行縱隔淋巴結切除，根據術中快速病理結果及肺切除范圍決定淋巴結切除方式，分為系統性淋巴結清掃（SLND）組和縱隔淋巴結采樣（MLS）組，清掃組 283 例，采樣組 193 例。清掃組：右側行第 2～4 組、第 7～9 組和第 10～12 組淋巴結及周圍脂肪組織切除，左側行第 4～9 組和第 10～12 組淋巴結及周圍脂肪組織切除；采樣組：右側第 4、7 組，左側第 5 和（或）6、7 組，至少切除 1 枚淋巴結。476 例患者行淋巴結切除共 4 032 枚，術后病理證實均無淋巴結轉移；見表 2。
表2
淋巴結清掃與淋巴結采樣比較
2.4 預后分析
隨訪截止日期為 2015 年 8 月 1 日，共 36 例失訪，整組隨訪率為 92.6%。453 例患者于治療結束后 2～3 個月均復查頭顱+胸部 CT、腹部 B 超及腫瘤標志物等檢查。Mate 分析顯示，AIS 患者平均總生存時間為（95.1±0.4）個月，MIA 組為（93.5±0.5）個月，對數秩檢驗P>0.05，差異無統計學意義。對 453 例患者的 5 年生存率分析顯示，AIS 與 MIA 兩組的 5 年無瘤生存率均為 100%。進一步比較肺葉切除組與亞肺葉切除組、系統性淋巴結清掃組與縱隔淋巴結采樣組的總體生存率，提示 AIS 及 MIA 患者行肺葉切除術與亞肺葉切除術差異并無統計學意義，而且行系統性淋巴結清掃與縱隔淋巴結采樣對患者的預后差異也無統計學意義。
3 討論
本研究通過回顧性分析，探討了臨床病理及影像學特征在判斷 AIS 與 MIA 中的作用，AIS 及 MIA 的 5 年無瘤生存率可達到或接近 100%，預后良好。近年來，隨著影像技術的發展和肺腺癌發病率的提高，AIS 與 MIA 這種早期肺腺癌的檢出率亦逐年提高，而臨床對于其不同病理亞型的治療方案有較大差異，所以術前作出準確的病理類型評估至關重要。肺腺癌的女性發病率高于男性，且逐漸呈現出年輕化趨勢[7]，本研究 489 例患者中，男 122 例、女 367 例，女性患者多于男性，而且 AIS 及 MIA 患者的年齡多在 60 歲以下，與目前早期肺腺癌發病的年輕化趨勢相吻合，AIS 與 MIA 的平均發病年齡分別為（50±7）歲和（54±5）歲，差異有統計學意義。一些腫瘤標志物可以對腫瘤的生物學行為產生深遠影響，決定腫瘤的生長方式、增殖速度、形態特征、惡性程度、復發和轉移等，所以有研究表明一些腫瘤標志物對肺腺癌的不同病理亞型判斷有一定預測作用[10]，本研究選取臨床最常用的 CEA 作為統計對象，發現兩組的差異有統計學意義，CEA 升高的概率分別為3.3%（AIS 組）、10.2%（MIA 組）。提示在日常臨床工作中，腫瘤標志物可為不同的肺腺癌病理亞型預測提供參考。
有研究表明，浸潤前病變（AAH+AIS）的大小明顯小于浸潤性病變（MIA+IAC），最合適的臨界值是 1 cm[11]。由于 AIS 是一類局限性的小腺癌，腫瘤細胞僅沿原有的肺泡結構生長（附壁樣生長），無間質、血管或胸膜浸潤，故 AIS 較 MIA 有更多的空氣和更少的細胞成分，前者較后者的 CT 值更低，而較多表現為純磨玻璃結節，因此不同大小及密度的結節類型可以區分不同的病例類型[12]，本研究病例 AIS 平均大小為（0.84±0.20）cm，而 MIA 的平均大小為（0.95±0.30）cm，同時 AIS 大多表現為純磨玻璃結節（69.1%），而 MIA 一般表現為混合磨玻璃結節（80.7%），兩種結節大小與密度差異有統計學意義，這與其他研究結果相符。有文獻表明，浸潤前病變的一些CT征象如支氣管充氣征及胸膜牽拉征等較浸潤性病變少[5, 13-14]，在對本研究一些 CT 征象與病理分型相關性研究顯示，AIS 與 MIA 兩種病理亞型是否有空氣支氣管征、胸膜凹陷征差異有統計學意義，而兩者均可出現多病灶，差異無統計學意義。空氣支氣管征在 AIS 與 MIA 中所占的比例分別為 10.6%，30.5%（P=0.002），胸膜凹陷征在 AIS 與 MIA 中所占的比例分別為 13.0%，26.7%（P=0.030），可見隨著病理分級的升高，空氣支氣管征與胸膜凹陷征出現的概率也有增高。
自 1995 年來肺葉切除加系統性淋巴結清掃一直是 Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌患者首選的標準術式，亞肺葉切除術治療早期肺癌曾被認為會增加局部復發率，但是近年來的臨床研究[15]發現，經過嚴格選擇的部分早期周圍型肺癌患者應用亞肺葉切除術同樣安全有效。Okada 等[16]對比了Ⅰ期肺癌患者行縱隔淋巴結選擇性切除與系統清掃的術后生存率，結果發現兩者差異并無統計學意義，且系統清掃組的并發癥高于前者，由此認為對Ⅰ期患者行選擇性縱隔淋巴結切除已經足夠。AIS 及 MIA 大多以磨玻璃為主要影像學表現，可為多原發，且很少出現淋巴結轉移，已有研究認為亞肺葉切除加縱隔淋巴結采樣是最合適 AIS 和 MIA 的手術方式，且術后無需輔助治療[17-18]。本項研究表明，AIS 及 MIA 患者行亞肺葉切除與肺葉切除均獲得良好的預后，通過最長為期 8 年的隨訪觀察，完成隨訪的 453 例患者均未發現復發轉移，AIS 及 MIA 患者的術后 5 年無瘤生存率均為 100%。476 例患者行淋巴結切除共 4 032 枚，術后病理證實均無淋巴結轉移。生存分析顯示，AIS 及 MIA 患者行肺葉切除術與亞肺葉切除術、系統性淋巴結清掃與淋巴結采樣均對患者的預后差異無統計學意義。因此，我們有理由提出：根據臨床及影像學特征，術前綜合評估為 AIS 或 MIA、且獲術中快速病理證實的病例，采用胸腔鏡下亞肺葉切除和縱膈淋巴結采樣，近期治療效果顯著，更為安全高效，而且術后無需靜脈化療等輔助治療。
肺癌是目前發生率和死亡率最高的惡性腫瘤，而腺癌是肺癌最主要的組織學類型，占所有病例的 50% 以上[1]，多排螺旋 CT 的廣泛應用使更多的早期肺癌被發現，而其中又以早期肺腺癌居多，占所有被檢出肺癌的 76%[2-4]。基于 2011 年 IASLC/ATS/ ERS 公布的國際多學科新分類標準，肺腺癌分為浸潤前病變，包括不典型腺瘤樣增生（AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤性腺癌（IAC）。目前相關研究認為肺腺癌新分類中組織學亞型與臨床預后密切相關，組織學亞型是肺腺癌患者無瘤生存和總生存的獨立預后因素[5]。大宗病例報道顯示[6-8]，術后 5 年無瘤生存率 AAH、AIS 可達 100%，MIA 接近 100%，而其浸潤性腺癌（IAC）為 40%～85% 不等。與此同時，AIS 及 MIA 這兩種病理亞型目前臨床上多采用亞肺葉切除，且極少發生淋巴結轉移，正是這兩方面原因促使早期肺腺癌患者選擇個體化外科手術策略。但既往研究報道 T1N0M0 的病例經手術分期發現仍有 10%～30% 的淋巴結轉移[9]。因此為了不遺漏潛在的轉移，肺葉切除加縱隔淋巴結清掃仍作為 T1N0M0 肺癌的標準外科術式。并且在 IASLC/ ATS/ERS 肺腺癌新分類標準的外科推薦中，亞肺葉切除的地位亦未完全確立。目前有關于 AIS 及 MIA 臨床病理特征及手術方案的研究在國內外鮮有報道。本研究旨在通過回顧性分析我院 246 例 AIS 及 243 例 MIA 的臨床病理特征及其預后，為早期肺腺癌患者的診斷和治療策略、個體化治療方案，尤其是手術方式的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析浙江省舟山醫院肺癌研究中心數據庫 2007 年 1 月至 2015 年 8 月 489 例 AIS 和 MIA 手術患者的臨床資料，其中男 122 例、女 367 例，平均年齡 26～78（51±9）歲。由 2 名具有肺癌研究專長的病理醫師按照肺腺癌新分類標準，對 2011 年之前的病例逐張復閱病理切片。所有患者均經手術病理證實為 AIS 或 MIA，且術前臨床資料及術后隨訪完整。根據病理類型，將患者分為 AIS 組（246例）和 MIA 組（243例），其中 AIS 組男60例、女186例，平均年齡（50±7）歲；MIA組男62例、女181例，平均年齡（54±5）歲。
患者資料主要包含年齡、性別、腫瘤標志物（CEA）指標、CT 影像學特點、腫瘤大小、淋巴結清掃及轉移情況、手術方案等。術后給予 5 年隨訪，選擇影像學、腹部 B 超及腫瘤標記物進行檢查，觀察腫瘤局部復發及遠處轉移情況。隨診方式：主要采用電話隨訪、門診隨訪方式。
1.2 手術方法
根據術前CT影像分析和術中快速病理診斷，手術方法分為肺葉切除和亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）。此外，術中快速病理診斷和肺切除范圍決定淋巴結切除方式，分為系統性淋巴結清掃、縱隔淋巴結采樣。
1.3 統計學分析
采用 SPSS17.0 統計軟件進行統計學分析，其中計量資料組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，計數資料比較采用 χ2 檢驗（1≤T<5 且例數≥40 采用校正，T<1 或例數<40 采用 Fisher 精確概率法，T 為理論頻數），選擇 Kaplan-Meier 生存分析評估術后生存率，應用 Mate 分析評價術后平均總生存時間。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床病理特征
AIS 與 MIA 兩組之間性別差異無統計學意義。根據 CT 影像中肺結節所處位置及術中快速病理結果決定手術切除范圍，其中行楔形切除 153 例（31.3%）、肺段切除 24 例（4.9%）、肺葉切除 312 例（63.8%），兩組之間差異無統計學意義。此外 489 例患者術后病理證實均無淋巴結轉移。AIS 與 MIA 兩組病例在年齡、CEA 指標及結節大小方面差異有統計學意義（P=0.000、P=0.001、P=0.009）；見表 1。
表1
AIS 組和 MIA 組的臨床病理及影像特征（例）
2.2 CT 影像學特征
與 AIS 比較，MIA 的純磨玻璃比率顯著減少，且大部分表現為混合磨玻璃結節，MIA 的空氣支氣管征、胸膜凹陷征比例較 AIS 明顯增多，差異有統計學意義（P<0.05），而多原發結節病灶在兩者的比例差異無統計學意義；見表 1。
2.3 縱隔淋巴結切除
489 例患者中，13 例患者因術中快速病理提示為 AAH 等良性結節而未行淋巴結清掃和采樣（術后病理均為 AIS），其余共 476 例患者于術中行縱隔淋巴結切除，根據術中快速病理結果及肺切除范圍決定淋巴結切除方式，分為系統性淋巴結清掃（SLND）組和縱隔淋巴結采樣（MLS）組，清掃組 283 例，采樣組 193 例。清掃組：右側行第 2～4 組、第 7～9 組和第 10～12 組淋巴結及周圍脂肪組織切除，左側行第 4～9 組和第 10～12 組淋巴結及周圍脂肪組織切除；采樣組：右側第 4、7 組，左側第 5 和（或）6、7 組，至少切除 1 枚淋巴結。476 例患者行淋巴結切除共 4 032 枚，術后病理證實均無淋巴結轉移；見表 2。
表2
淋巴結清掃與淋巴結采樣比較
2.4 預后分析
隨訪截止日期為 2015 年 8 月 1 日，共 36 例失訪，整組隨訪率為 92.6%。453 例患者于治療結束后 2～3 個月均復查頭顱+胸部 CT、腹部 B 超及腫瘤標志物等檢查。Mate 分析顯示，AIS 患者平均總生存時間為（95.1±0.4）個月，MIA 組為（93.5±0.5）個月，對數秩檢驗P>0.05，差異無統計學意義。對 453 例患者的 5 年生存率分析顯示，AIS 與 MIA 兩組的 5 年無瘤生存率均為 100%。進一步比較肺葉切除組與亞肺葉切除組、系統性淋巴結清掃組與縱隔淋巴結采樣組的總體生存率，提示 AIS 及 MIA 患者行肺葉切除術與亞肺葉切除術差異并無統計學意義，而且行系統性淋巴結清掃與縱隔淋巴結采樣對患者的預后差異也無統計學意義。
3 討論
本研究通過回顧性分析，探討了臨床病理及影像學特征在判斷 AIS 與 MIA 中的作用，AIS 及 MIA 的 5 年無瘤生存率可達到或接近 100%，預后良好。近年來，隨著影像技術的發展和肺腺癌發病率的提高，AIS 與 MIA 這種早期肺腺癌的檢出率亦逐年提高，而臨床對于其不同病理亞型的治療方案有較大差異，所以術前作出準確的病理類型評估至關重要。肺腺癌的女性發病率高于男性，且逐漸呈現出年輕化趨勢[7]，本研究 489 例患者中，男 122 例、女 367 例，女性患者多于男性，而且 AIS 及 MIA 患者的年齡多在 60 歲以下，與目前早期肺腺癌發病的年輕化趨勢相吻合，AIS 與 MIA 的平均發病年齡分別為（50±7）歲和（54±5）歲，差異有統計學意義。一些腫瘤標志物可以對腫瘤的生物學行為產生深遠影響，決定腫瘤的生長方式、增殖速度、形態特征、惡性程度、復發和轉移等，所以有研究表明一些腫瘤標志物對肺腺癌的不同病理亞型判斷有一定預測作用[10]，本研究選取臨床最常用的 CEA 作為統計對象，發現兩組的差異有統計學意義，CEA 升高的概率分別為3.3%（AIS 組）、10.2%（MIA 組）。提示在日常臨床工作中，腫瘤標志物可為不同的肺腺癌病理亞型預測提供參考。
有研究表明，浸潤前病變（AAH+AIS）的大小明顯小于浸潤性病變（MIA+IAC），最合適的臨界值是 1 cm[11]。由于 AIS 是一類局限性的小腺癌，腫瘤細胞僅沿原有的肺泡結構生長（附壁樣生長），無間質、血管或胸膜浸潤，故 AIS 較 MIA 有更多的空氣和更少的細胞成分，前者較后者的 CT 值更低，而較多表現為純磨玻璃結節，因此不同大小及密度的結節類型可以區分不同的病例類型[12]，本研究病例 AIS 平均大小為（0.84±0.20）cm，而 MIA 的平均大小為（0.95±0.30）cm，同時 AIS 大多表現為純磨玻璃結節（69.1%），而 MIA 一般表現為混合磨玻璃結節（80.7%），兩種結節大小與密度差異有統計學意義，這與其他研究結果相符。有文獻表明，浸潤前病變的一些CT征象如支氣管充氣征及胸膜牽拉征等較浸潤性病變少[5, 13-14]，在對本研究一些 CT 征象與病理分型相關性研究顯示，AIS 與 MIA 兩種病理亞型是否有空氣支氣管征、胸膜凹陷征差異有統計學意義，而兩者均可出現多病灶，差異無統計學意義。空氣支氣管征在 AIS 與 MIA 中所占的比例分別為 10.6%，30.5%（P=0.002），胸膜凹陷征在 AIS 與 MIA 中所占的比例分別為 13.0%，26.7%（P=0.030），可見隨著病理分級的升高，空氣支氣管征與胸膜凹陷征出現的概率也有增高。
自 1995 年來肺葉切除加系統性淋巴結清掃一直是 Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌患者首選的標準術式，亞肺葉切除術治療早期肺癌曾被認為會增加局部復發率，但是近年來的臨床研究[15]發現，經過嚴格選擇的部分早期周圍型肺癌患者應用亞肺葉切除術同樣安全有效。Okada 等[16]對比了Ⅰ期肺癌患者行縱隔淋巴結選擇性切除與系統清掃的術后生存率，結果發現兩者差異并無統計學意義，且系統清掃組的并發癥高于前者，由此認為對Ⅰ期患者行選擇性縱隔淋巴結切除已經足夠。AIS 及 MIA 大多以磨玻璃為主要影像學表現，可為多原發，且很少出現淋巴結轉移，已有研究認為亞肺葉切除加縱隔淋巴結采樣是最合適 AIS 和 MIA 的手術方式，且術后無需輔助治療[17-18]。本項研究表明，AIS 及 MIA 患者行亞肺葉切除與肺葉切除均獲得良好的預后，通過最長為期 8 年的隨訪觀察，完成隨訪的 453 例患者均未發現復發轉移，AIS 及 MIA 患者的術后 5 年無瘤生存率均為 100%。476 例患者行淋巴結切除共 4 032 枚，術后病理證實均無淋巴結轉移。生存分析顯示，AIS 及 MIA 患者行肺葉切除術與亞肺葉切除術、系統性淋巴結清掃與淋巴結采樣均對患者的預后差異無統計學意義。因此，我們有理由提出：根據臨床及影像學特征，術前綜合評估為 AIS 或 MIA、且獲術中快速病理證實的病例，采用胸腔鏡下亞肺葉切除和縱膈淋巴結采樣，近期治療效果顯著，更為安全高效，而且術后無需靜脈化療等輔助治療。
