引用本文： 高珂, 賴玉田, 黃健, 王一帆, 王曉瑋, 車國衛. 非小細胞肺癌患者術前肺康復訓練前后血清肺表面活性蛋白 D（SP-D）改變與術后肺部并發癥相關性的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(5): 330-337. doi: 10.7507/1007-4848.201701003 復制
肺癌是全球男性和發達國家女性因癌癥死亡率最高的疾病種類[1]，手術仍然是目前主要的治療手段。術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPC）是手術后導致患者死亡的主要原因[2]。在圍手術期進行心肺康復評估及肺康復治療能有效預防及改善術后患者心肺并發癥、提高患者肺功能、運動耐力，改善術后生活質量[3]，而肺表面活性蛋白 D（surfactant protein D，SP-D）可以在一定程度上反映肺功能的變化。因此，我們對連續收治的可手術的肺癌合并高危因素患者，通過手術前高危因素篩查，選擇至少有一個危險因素的患者隨機分組，研究術前肺康復訓練患者圍手術期不同時間點血清 SP-D 濃度的變化及其與手術后肺部并發癥發生的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2015 年 3～12 月華西醫院胸外科連續收治擬手術治療的非小細胞肺癌患者 192 例，術前均根據中國肺癌診療指南（2015 版）的規定進行常規檢查，無手術禁忌證。
納入標準：（1）至少有一個手術并發癥的危險因素；（2）根據中國肺癌診療指南病理學診斷為原發性非小細胞肺癌或臨床及影像學高度懷疑肺癌擬行手術；（3）符合中國肺癌診療指南中規定的施行胸腔鏡或開胸單肺葉切除手術+系統淋巴結清掃術；（4）同意術前根據試驗要求進行檢查，發現高危患者愿意接受術前肺康復訓練計劃并簽署知情同意書。
排除標準：（1）術中快速冰凍病理檢查或術后石蠟病理檢查證實不符合原發性非小細胞肺癌診斷；（2）術中發現需要行全肺切除、聯合肺葉切除和需要行肺動脈和支氣管袖式成形肺葉切除術；（3）術中出血量超過 1 000 ml 和電視胸腔鏡手術（VATS）中轉開胸或者術后需要再次手術止血；（4）試驗期間拒絕繼續按照試驗計劃進行肺康復訓練或檢測；（5）在標本檢測時發現標本不合格的（標本污染，標本量少不足以完成所有指標檢測）。
根據患者病史、靜態肺功能和心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）評估心肺功能，評估術前存在的并發癥高危因素，其中至少有一項高危因素[4]的患者共 80 例隨機分成兩組（康復組和對照組，用計算機產生隨機序列號，將序列號裝入不透光的密封信封里）。臨床資料收集和分析分兩組進行，對醫師和統計分析師實施盲法。
1.2 方法
1.2.1 基礎肺功能檢測指標 由四川大學華西醫院肺功能室完成并出具實驗報告。測定和評估肺通氣功能（肺容積、肺通氣量、小氣道功能、呼吸動力學、吸入氣體分布、呼吸肌功能）和肺換氣功能（彌散功能、通氣血流比值）。
1.2.2 心肺運動試驗方法檢測及項目 阻力均為 27 瓦，要求 6 min 之內盡可能快速地運動，如果患者感覺累或氣促可以減慢速度或者停止運動，恢復后繼續運動；檢測項目包括從患者靜息開始檢測心律和血氧飽和度到運動結束停止檢測，Borg 呼吸困難評分，患者 6 分鐘運動距離（6 minute walk distance，6-MWD）和能量消耗。
1.2.3 圍手術期肺癌患者肺康復評估及訓練方案 2.0（四川大學華西醫院胸外科）
1.2.3.1 肺癌患者合并高危因素及評估標準 （1）年齡≥75 歲和吸煙量≥400 年支 評價標準：高齡，年齡≥75 歲（男性若合并吸煙則年齡>60 歲，女性年齡>70 歲）；長期大量吸煙，吸煙史≥400 年支[5]。
（2）氣管定植菌 評價標準：入院時經纖維支氣管鏡取呼吸道細菌學標本，以防污染樣本毛刷≥103 cfu/ml、支氣管肺泡灌洗液≥104 cfu/ml 確定為細菌定植標準[5]。
（3）氣道高反應性（airway high response，AHR） 評價標準（以下 3 條滿足其中一條即診斷）：① CPET 檢測過程中，若肺部出現干鳴音或血氧飽和度降低大于 15%，則診斷為氣道高反應性；② 若不能進行 CPET，也可在爬樓梯訓練過程中（33 臺階），速度為每秒鐘一個臺階，若肺部出現干鳴音或血氧飽和度降低大于 15%，也可粗略診斷為氣道高反應性；③ 支氣管舒張試驗[4]。
（4）呼氣峰流量（peak expiratory flow，PFE） PF<250 L/min 評價標準：應用峰流速儀或哮喘檢測儀發現的高危因素，PEF<250 L/min[6]。
（5）肺功能處于臨界狀態（marginal pulmonary function） 評價標準：第一秒用力呼氣容積（FEV1）<1.0 L 或一秒率（FEV1/FVC）<50%[7]。
1.2.3.2 肺康復訓練方案 （1）抗感染：根據標準應用；（2）祛痰：術前 3～7 d 及術后 3～7 d； 沐舒坦 30 mg，ivgtt，Q8h 和/或吉諾通 300 mg，tid po（必需）；（3）平喘或消炎：術前 3～7 d、術后 3～7 d；普米克令舒+博利康尼，4 ml+2 ml/time，2 time/d（必需）；（4）激勵式肺量計吸氣訓練：（VOLDYNE5000）患者取易于深吸氣的體位，一手握住激勵式肺量計，用嘴含住咬嘴并確保密閉不漏氣，然后進行深慢的吸氣，將黃色的浮標吸升至預設的標記點，然后屏氣 2～3 s，移開咬嘴呼氣。重復以上步驟，每組進行 6～10 次訓練，然后休息。在非睡眠時間，每 2 h 重復一組訓練，以不引起患者疲勞為宜。3～7 d（必需）；（5）功率自行車運動訓練：患者自行調控速度，在承受范圍內逐步加快步行速度及自行車功率。運動量控制在呼吸困難指數（Borg）評分 5～7 分，若在運動過程中有明顯氣促、腿疲倦、血氧飽和度下降（<88%）或其它合并疾病引起身體不適則休息，待恢復原狀后再繼續進行訓練。每次約 15～20 min，每天 2 次，療程為 7～14 d（可選）。（6）登樓梯訓練：在專業治療師陪同下進行，在運動過程中調整呼吸節奏，采用縮唇呼吸，用力時呼氣，避免閉氣，稍感氣促時可堅持進行，若有明顯呼吸困難，則短暫休息，盡快繼續運動。每次約 15～30 min，每天 2 次，療程 3～7 d（可選）。
1.2.4 肺部并發癥分類及評價標準 （1）PPC 包括肺部感染、肺栓塞、乳糜胸、皮下氣腫、咯血、聲音嘶啞、支氣管胸膜瘺、手術后持續肺漏氣、手術后胸腔積液（中到大量）和積氣（肺壓縮≥30%）、肺不張、呼吸窘迫綜合征（ARDS）或呼吸衰竭（肺部并發癥分類及評價標準見表 1）。（2）肺部感染的標準：含有以下指標 3 個或以上為手術后肺炎[8-9]：① 手術后 72 h 發熱，體溫>38℃；或 72 h 以內體溫再度升高。② 白細胞計數升高（>12～15×109/L）或白細胞計數恢復正常值以后的再升高，超過 10×109/L。③ 胸部影像學提示肺組織實變或不斷增加的斑片狀陰影。④ 咳出膿性痰液或痰培養陽性。其中如果包含 ④，僅需要其他一項即可視為手術后肺炎（postoperative pneumonia，POP）或經呼吸科會診確定為肺部感染，并需要更換抗生素或延長抗生素使用時間。
表1
術后肺部并發癥診斷標準
1.2.5 手術方法 胸腔鏡肺葉切除患者手術方法：單向式胸腔鏡肺葉切除法+系統淋巴結清掃[10]。開胸患者應用常規后外側切口，肺葉切除術+系統淋巴結清掃。系統淋巴結清掃左側必須清掃第 5、6、7、8、9、10 組淋巴結，右側包括第 2、3、4、7、8、9、10 組淋巴結。
1.2.6 術后處理方法 術后疼痛處理均應用鎮痛泵（鹽酸曲馬多注射液，1～1.5 mg/h），均早期促使患者下床活動。必要時應用非甾體類止痛藥（氨酚羥考酮片或布洛芬緩釋膠囊）。鎮痛泵于胸腔引流管拔除的同時也一起停止。兩組患者均根據胸腔引流氣體和液體量決定行胸部 X 線片檢查時間，并根據胸部 X 線片結果決定是否拔除胸腔引流管。
1.3 血漿中 SP-D 濃度的測定
在患者入院當天、手術前 1 d、手術后第 1 d、手術后第 3 d 及出院前 1 d 5 個時間點，分別采集患者外周血 5 ml，待血液自然凝固 10～20 min，離心 20 min，2 000 轉/分，收集血清，應用雙抗體夾心法測定標本中SP-D水平。試驗流程圖見圖 1。SP-D ELISA 試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。
圖1
試驗流程圖
1.4 統計學分析
計量資料采用均數±標準差（ ）描述，組間比較用獨立樣本的t 檢驗或方差分析；樣本在作t 檢驗和方差分析前均先作正態分析或方差齊性檢驗。計數資料組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法，使用 SPSS16.0 軟件進行統計分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的臨床病理生理學特征分析
患者流程見圖 2，其中康復組 36 例 [男 25 例，女 11 例，平均年齡（63.98±8.32）歲]，對照組 44 例 [男 32 例，女 12 例，平均年齡（64.58±6.71）歲]。兩組患者性別、年齡、腫瘤的病理類型、病理分期、手術方式、合并癥（COPD/高血壓/糖尿病）等差異無統計學意義。康復組發生 PPC2 例（2/36，5.56%）。兩組 PPC 發生率差異有統計學意義（P=0.032），對照組 PPC 發生率更高（10/44，22.73%）；見表 2。
圖2
80 例患者隨機分組流程圖
表2
兩組患者臨床病理生理學特征（例/x±s）
2.2 兩組患者高危因素及術后并發癥種類分布
康復組患者 36 例，共檢出高危因素 63 項，其中有 1 項高危因素患者 15 例，2 項 16 例，3 項 4 例，3 項以上 1 例；對照組患者 44 例，共檢出高危因素 74 項，其中有 1 項高危因素的患者 20 例，2 項 19 例，3 項 4 例，3 項以上 1 例。兩組患者術前高危因素的構成比和高危因素負荷差異無統計學意義。康復組發生術后并發癥的患者 2 例（共 3 類并發癥），對照組發生術后并發癥的患者 10 例（共 15 類并發癥）。并發癥種類分布見表 3。
表3
兩組患者高危因素及術后并發癥種類分布（例）
2.3 兩組患者在圍手術期血清 SP-D 水平變化分析
康復訓練前（入院時）血清 SP-D 水平在康復組與對照組差異無統計學意義[（30.75±5.57）ng/mlvs. （31.16±7.81）ng/ml ，P=0.872]，康復訓練后（手術前 1 d）血清 SP-D 水平在康復組低于對照組，且差異有統計學意義[（24.22±3.08）ng/mlvs. （30.29±5.80）ng/ml ，P=0.000]；而手術后第 1、2 天及出院時血清 SP-D 水平在康復組與對照組差異均無統計學意義（表 4，圖 3a）。
表4
兩組患者圍手術期血清 SP-D 水平變化分析（ng/ml，
）
圖3
患者不同指標分組圍手術期血清 SP-D 水平變化的比較 a. 80 例患者按照康復/對照組分組，比較兩組血清 SP-D 的變化； b. 80 例患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化； c. 未行肺康復訓練的 44 例患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化； d. 36 例肺康復患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化
2.4 80 例高危因素患者圍手術期的血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥相關性
80 例肺癌合并高危因素患者按照術后是否發生 PPC，分成 PPC 組（n=12）和非 PPC 組（n=68）。PPC 組患者血清 SP-D 水平在手術前 1 d 的血清 SP-D 水平高于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（31.18±5.43）ng/mlvs. （26.66±4.97）ng/ml ，P=0.005，表 5，圖 3b]。
表5
80 例高危因素患者圍手術期血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥相關性（ng/ml，
）
2.5 術前對照組患者血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析
對照組患者術后發生 PPC10 例（22.73%，10/44），未發生 PPC34 例（34/44）。PPC 組患者術前（入院當天）血清 SP-D 水平高于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（34.93±4.15）ng/mlvs. （29.81±7.47）ng/ml，P=0.045，表 6，圖 3c]。
表6
對照組44例患者術前血清 SP-D 水平與術后并發癥的相關性分析（ng/ml，
）
2.6 術前康復組肺癌患者血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析
康復組患者術后發生 PPC 2 例（5.56%，2/36），未發生 PPC 34 例（34/36）。PPC 組患者術前（入院當天和術前 1 d）血清 SP-D 水平變化幅度[（29.78±2.52）ng/mlvs. （27.84±3.05）ng/ml]低于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（30.80±5.48）ng/mlvs. （24.18±3.12）ng/ml，表 7，圖 3d]。
表7
康復組肺癌患者術前血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析（ng/ml，
）
3 討論
已有研究證實[7,11]，圍手術期肺康復訓練可以改善患者心肺狀態，減低 PPC 發生率。如何解釋肺康復訓練降低 PPC 發生率的機制，不同的研究結果并不一致[12-14]。目前相對一致的結果是肺康復訓練可以改善患者運動耐力（6 分鐘步行距離、疲勞指數）和呼吸困難指數[15-16]，而呼吸功能各項指標在肺康復前后的變化則有較大爭議[7,17-18]。
不同于常規臨床病史和生理學參數，生物標志物在不同的層面揭示了疾病的發生、發展和預后，可以連同臨床觀察指標一起更好地解釋臨床現象的原因。Paone 等[19]報道了使用無創通氣治療 COPD 的長期效果，發現干預手段可以導致血清炎癥因子的變化。Morano 等[20]首次采用隨機對照的研究方法比較了肺康復對血清纖維蛋白原水平的影響，結果提示對于等待手術的肺癌患者術前肺康復可以降低血清纖維蛋白原的水平，提高運動耐力指標，改善生活質量。纖維蛋白原是目前研究較多的炎癥因子，與 COPD 和惡性腫瘤的發生、發展有密切相關，但其是下游反應產物，由多部位分泌，特異性較差[21-22]。由靶器官分泌的特異性蛋白特異性更強，成為新的研究熱點。
Jehn 等[23]應用血清前心房利鈉肽和腎上腺髓質激素水平預測穩定期 COPD 患者發生心臟事件的風險，開創了原因靶器官蛋白作為生物標志物預測疾病發生的先河。SP-D 也被用于預測 COPD 惡化的風險[24]。SP-D 是由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的一類糖蛋白，與肺內的天然免疫有關，在肺泡通透性增加的情況下會進入全身血液循環，從而得以在外周血液中檢測到[25]。我們的研究首次引入血清 SP-D 研究肺康復訓練對其血清水平的影響，結果發現，康復組患者手術前 1 d（康復后）的血清 SP-D 水平下降幅度較對照組明顯下降，提示術前肺康復訓練可以降低肺癌手術患者血清 SP-D 水平，SP-D 在康復前后的變化與手術后 PPC 的發生相關聯。
SP-D 是水溶性蛋白，除參與肺泡張力的維持外，還與機體和肺的免疫功能和炎癥調節相關，參與了肺的免疫調節及病原體的吞噬及凋亡機制[26]，外源性因素可以影響肺組織 SP-D 的表達水平[27]，在肺康復前后血清 SP-D 水平的變化可以間接反映肺康復訓練對肺功能各項指標的變化。結合目前對于肺康復是否改善肺呼吸功能指標的爭論，我們認為肺康復訓練不僅改善了肺的呼吸功能，同時伴隨變化的還可能有肺組織局部通透性和免疫狀態。在這一點上，部分關于肺康復對其他炎癥因子水平變化的研究佐證了我們的觀點[28-29]。
我們的試驗首次研究了血清 SP-D 水平在肺癌患者康復及手術前后的變化，結果顯示：不管康復與否，肺葉切除以后血清 SP-D 水平均呈下降趨勢。這可能與手術后切除肺葉，減少了 SP-D 的直接分泌有關。但其下降的比例與手術后肺組織損失比例不成正比，這可能與手術后應激、局部炎癥反應、手術后藥物的使用等多種因素有關。
將患者按照有無 PPC 分組，研究 PPC 與圍手術期血清 SP-D 的變化關系，結果發現，全組 80 例患者（無論是否肺康復訓練）按有無 PPC 分組后，并發癥組患者血清 SP-D 水平在手術前 1 d 的血清 SP-D 水平顯著高于無并發癥組（P=0.005），提示手術前即時的血清 SP-D 水平對手術后并發癥預測有一定的作用。
研究進一步將 80 例患者分層研究的結果發現：（1）未接受肺康復訓練的患者 44 例按有無 PPC 分組，兩組患者僅在入院當天血清 SP-D 濃度的差異有統計學意義，而其他節點之間血清 SP-D 濃度的差異無統計學意義。提示術前血清 SP-D 水平較高是 PPC 的危險因素。（2）接受肺康復訓練的患者 36 例中并發癥發生組患者術前（入院當天和術前 1 d）血清 SP-D 水平變化幅度顯著低于非 PPC 組，提示血清 SP-D 水平可以反映肺康復的效果，并與術后肺部并發癥發生相關。
綜上所述，術前肺康復訓練可以降低肺癌合并高危因素患者術后并發癥，血清 SP-D 水平變化程度可作為肺康復訓練的評價指標。
肺癌是全球男性和發達國家女性因癌癥死亡率最高的疾病種類[1]，手術仍然是目前主要的治療手段。術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPC）是手術后導致患者死亡的主要原因[2]。在圍手術期進行心肺康復評估及肺康復治療能有效預防及改善術后患者心肺并發癥、提高患者肺功能、運動耐力，改善術后生活質量[3]，而肺表面活性蛋白 D（surfactant protein D，SP-D）可以在一定程度上反映肺功能的變化。因此，我們對連續收治的可手術的肺癌合并高危因素患者，通過手術前高危因素篩查，選擇至少有一個危險因素的患者隨機分組，研究術前肺康復訓練患者圍手術期不同時間點血清 SP-D 濃度的變化及其與手術后肺部并發癥發生的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2015 年 3～12 月華西醫院胸外科連續收治擬手術治療的非小細胞肺癌患者 192 例，術前均根據中國肺癌診療指南（2015 版）的規定進行常規檢查，無手術禁忌證。
納入標準：（1）至少有一個手術并發癥的危險因素；（2）根據中國肺癌診療指南病理學診斷為原發性非小細胞肺癌或臨床及影像學高度懷疑肺癌擬行手術；（3）符合中國肺癌診療指南中規定的施行胸腔鏡或開胸單肺葉切除手術+系統淋巴結清掃術；（4）同意術前根據試驗要求進行檢查，發現高危患者愿意接受術前肺康復訓練計劃并簽署知情同意書。
排除標準：（1）術中快速冰凍病理檢查或術后石蠟病理檢查證實不符合原發性非小細胞肺癌診斷；（2）術中發現需要行全肺切除、聯合肺葉切除和需要行肺動脈和支氣管袖式成形肺葉切除術；（3）術中出血量超過 1 000 ml 和電視胸腔鏡手術（VATS）中轉開胸或者術后需要再次手術止血；（4）試驗期間拒絕繼續按照試驗計劃進行肺康復訓練或檢測；（5）在標本檢測時發現標本不合格的（標本污染，標本量少不足以完成所有指標檢測）。
根據患者病史、靜態肺功能和心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）評估心肺功能，評估術前存在的并發癥高危因素，其中至少有一項高危因素[4]的患者共 80 例隨機分成兩組（康復組和對照組，用計算機產生隨機序列號，將序列號裝入不透光的密封信封里）。臨床資料收集和分析分兩組進行，對醫師和統計分析師實施盲法。
1.2 方法
1.2.1 基礎肺功能檢測指標 由四川大學華西醫院肺功能室完成并出具實驗報告。測定和評估肺通氣功能（肺容積、肺通氣量、小氣道功能、呼吸動力學、吸入氣體分布、呼吸肌功能）和肺換氣功能（彌散功能、通氣血流比值）。
1.2.2 心肺運動試驗方法檢測及項目 阻力均為 27 瓦，要求 6 min 之內盡可能快速地運動，如果患者感覺累或氣促可以減慢速度或者停止運動，恢復后繼續運動；檢測項目包括從患者靜息開始檢測心律和血氧飽和度到運動結束停止檢測，Borg 呼吸困難評分，患者 6 分鐘運動距離（6 minute walk distance，6-MWD）和能量消耗。
1.2.3 圍手術期肺癌患者肺康復評估及訓練方案 2.0（四川大學華西醫院胸外科）
1.2.3.1 肺癌患者合并高危因素及評估標準 （1）年齡≥75 歲和吸煙量≥400 年支 評價標準：高齡，年齡≥75 歲（男性若合并吸煙則年齡>60 歲，女性年齡>70 歲）；長期大量吸煙，吸煙史≥400 年支[5]。
（2）氣管定植菌 評價標準：入院時經纖維支氣管鏡取呼吸道細菌學標本，以防污染樣本毛刷≥103 cfu/ml、支氣管肺泡灌洗液≥104 cfu/ml 確定為細菌定植標準[5]。
（3）氣道高反應性（airway high response，AHR） 評價標準（以下 3 條滿足其中一條即診斷）：① CPET 檢測過程中，若肺部出現干鳴音或血氧飽和度降低大于 15%，則診斷為氣道高反應性；② 若不能進行 CPET，也可在爬樓梯訓練過程中（33 臺階），速度為每秒鐘一個臺階，若肺部出現干鳴音或血氧飽和度降低大于 15%，也可粗略診斷為氣道高反應性；③ 支氣管舒張試驗[4]。
（4）呼氣峰流量（peak expiratory flow，PFE） PF<250 L/min 評價標準：應用峰流速儀或哮喘檢測儀發現的高危因素，PEF<250 L/min[6]。
（5）肺功能處于臨界狀態（marginal pulmonary function） 評價標準：第一秒用力呼氣容積（FEV1）<1.0 L 或一秒率（FEV1/FVC）<50%[7]。
1.2.3.2 肺康復訓練方案 （1）抗感染：根據標準應用；（2）祛痰：術前 3～7 d 及術后 3～7 d； 沐舒坦 30 mg，ivgtt，Q8h 和/或吉諾通 300 mg，tid po（必需）；（3）平喘或消炎：術前 3～7 d、術后 3～7 d；普米克令舒+博利康尼，4 ml+2 ml/time，2 time/d（必需）；（4）激勵式肺量計吸氣訓練：（VOLDYNE5000）患者取易于深吸氣的體位，一手握住激勵式肺量計，用嘴含住咬嘴并確保密閉不漏氣，然后進行深慢的吸氣，將黃色的浮標吸升至預設的標記點，然后屏氣 2～3 s，移開咬嘴呼氣。重復以上步驟，每組進行 6～10 次訓練，然后休息。在非睡眠時間，每 2 h 重復一組訓練，以不引起患者疲勞為宜。3～7 d（必需）；（5）功率自行車運動訓練：患者自行調控速度，在承受范圍內逐步加快步行速度及自行車功率。運動量控制在呼吸困難指數（Borg）評分 5～7 分，若在運動過程中有明顯氣促、腿疲倦、血氧飽和度下降（<88%）或其它合并疾病引起身體不適則休息，待恢復原狀后再繼續進行訓練。每次約 15～20 min，每天 2 次，療程為 7～14 d（可選）。（6）登樓梯訓練：在專業治療師陪同下進行，在運動過程中調整呼吸節奏，采用縮唇呼吸，用力時呼氣，避免閉氣，稍感氣促時可堅持進行，若有明顯呼吸困難，則短暫休息，盡快繼續運動。每次約 15～30 min，每天 2 次，療程 3～7 d（可選）。
1.2.4 肺部并發癥分類及評價標準 （1）PPC 包括肺部感染、肺栓塞、乳糜胸、皮下氣腫、咯血、聲音嘶啞、支氣管胸膜瘺、手術后持續肺漏氣、手術后胸腔積液（中到大量）和積氣（肺壓縮≥30%）、肺不張、呼吸窘迫綜合征（ARDS）或呼吸衰竭（肺部并發癥分類及評價標準見表 1）。（2）肺部感染的標準：含有以下指標 3 個或以上為手術后肺炎[8-9]：① 手術后 72 h 發熱，體溫>38℃；或 72 h 以內體溫再度升高。② 白細胞計數升高（>12～15×109/L）或白細胞計數恢復正常值以后的再升高，超過 10×109/L。③ 胸部影像學提示肺組織實變或不斷增加的斑片狀陰影。④ 咳出膿性痰液或痰培養陽性。其中如果包含 ④，僅需要其他一項即可視為手術后肺炎（postoperative pneumonia，POP）或經呼吸科會診確定為肺部感染，并需要更換抗生素或延長抗生素使用時間。
表1
術后肺部并發癥診斷標準
1.2.5 手術方法 胸腔鏡肺葉切除患者手術方法：單向式胸腔鏡肺葉切除法+系統淋巴結清掃[10]。開胸患者應用常規后外側切口，肺葉切除術+系統淋巴結清掃。系統淋巴結清掃左側必須清掃第 5、6、7、8、9、10 組淋巴結，右側包括第 2、3、4、7、8、9、10 組淋巴結。
1.2.6 術后處理方法 術后疼痛處理均應用鎮痛泵（鹽酸曲馬多注射液，1～1.5 mg/h），均早期促使患者下床活動。必要時應用非甾體類止痛藥（氨酚羥考酮片或布洛芬緩釋膠囊）。鎮痛泵于胸腔引流管拔除的同時也一起停止。兩組患者均根據胸腔引流氣體和液體量決定行胸部 X 線片檢查時間，并根據胸部 X 線片結果決定是否拔除胸腔引流管。
1.3 血漿中 SP-D 濃度的測定
在患者入院當天、手術前 1 d、手術后第 1 d、手術后第 3 d 及出院前 1 d 5 個時間點，分別采集患者外周血 5 ml，待血液自然凝固 10～20 min，離心 20 min，2 000 轉/分，收集血清，應用雙抗體夾心法測定標本中SP-D水平。試驗流程圖見圖 1。SP-D ELISA 試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。
圖1
試驗流程圖
1.4 統計學分析
計量資料采用均數±標準差（ ）描述，組間比較用獨立樣本的t 檢驗或方差分析；樣本在作t 檢驗和方差分析前均先作正態分析或方差齊性檢驗。計數資料組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法，使用 SPSS16.0 軟件進行統計分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的臨床病理生理學特征分析
患者流程見圖 2，其中康復組 36 例 [男 25 例，女 11 例，平均年齡（63.98±8.32）歲]，對照組 44 例 [男 32 例，女 12 例，平均年齡（64.58±6.71）歲]。兩組患者性別、年齡、腫瘤的病理類型、病理分期、手術方式、合并癥（COPD/高血壓/糖尿病）等差異無統計學意義。康復組發生 PPC2 例（2/36，5.56%）。兩組 PPC 發生率差異有統計學意義（P=0.032），對照組 PPC 發生率更高（10/44，22.73%）；見表 2。
圖2
80 例患者隨機分組流程圖
表2
兩組患者臨床病理生理學特征（例/x±s）
2.2 兩組患者高危因素及術后并發癥種類分布
康復組患者 36 例，共檢出高危因素 63 項，其中有 1 項高危因素患者 15 例，2 項 16 例，3 項 4 例，3 項以上 1 例；對照組患者 44 例，共檢出高危因素 74 項，其中有 1 項高危因素的患者 20 例，2 項 19 例，3 項 4 例，3 項以上 1 例。兩組患者術前高危因素的構成比和高危因素負荷差異無統計學意義。康復組發生術后并發癥的患者 2 例（共 3 類并發癥），對照組發生術后并發癥的患者 10 例（共 15 類并發癥）。并發癥種類分布見表 3。
表3
兩組患者高危因素及術后并發癥種類分布（例）
2.3 兩組患者在圍手術期血清 SP-D 水平變化分析
康復訓練前（入院時）血清 SP-D 水平在康復組與對照組差異無統計學意義[（30.75±5.57）ng/mlvs. （31.16±7.81）ng/ml ，P=0.872]，康復訓練后（手術前 1 d）血清 SP-D 水平在康復組低于對照組，且差異有統計學意義[（24.22±3.08）ng/mlvs. （30.29±5.80）ng/ml ，P=0.000]；而手術后第 1、2 天及出院時血清 SP-D 水平在康復組與對照組差異均無統計學意義（表 4，圖 3a）。
表4
兩組患者圍手術期血清 SP-D 水平變化分析（ng/ml，
）
圖3
患者不同指標分組圍手術期血清 SP-D 水平變化的比較 a. 80 例患者按照康復/對照組分組，比較兩組血清 SP-D 的變化； b. 80 例患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化； c. 未行肺康復訓練的 44 例患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化； d. 36 例肺康復患者按是否發生 PPC 分組，比較兩組間血清 SP-D 的變化
2.4 80 例高危因素患者圍手術期的血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥相關性
80 例肺癌合并高危因素患者按照術后是否發生 PPC，分成 PPC 組（n=12）和非 PPC 組（n=68）。PPC 組患者血清 SP-D 水平在手術前 1 d 的血清 SP-D 水平高于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（31.18±5.43）ng/mlvs. （26.66±4.97）ng/ml ，P=0.005，表 5，圖 3b]。
表5
80 例高危因素患者圍手術期血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥相關性（ng/ml，
）
2.5 術前對照組患者血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析
對照組患者術后發生 PPC10 例（22.73%，10/44），未發生 PPC34 例（34/44）。PPC 組患者術前（入院當天）血清 SP-D 水平高于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（34.93±4.15）ng/mlvs. （29.81±7.47）ng/ml，P=0.045，表 6，圖 3c]。
表6
對照組44例患者術前血清 SP-D 水平與術后并發癥的相關性分析（ng/ml，
）
2.6 術前康復組肺癌患者血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析
康復組患者術后發生 PPC 2 例（5.56%，2/36），未發生 PPC 34 例（34/36）。PPC 組患者術前（入院當天和術前 1 d）血清 SP-D 水平變化幅度[（29.78±2.52）ng/mlvs. （27.84±3.05）ng/ml]低于非 PPC 組，且差異有統計學意義[（30.80±5.48）ng/mlvs. （24.18±3.12）ng/ml，表 7，圖 3d]。
表7
康復組肺癌患者術前血清 SP-D 水平與術后肺部并發癥的相關性分析（ng/ml，
）
3 討論
已有研究證實[7,11]，圍手術期肺康復訓練可以改善患者心肺狀態，減低 PPC 發生率。如何解釋肺康復訓練降低 PPC 發生率的機制，不同的研究結果并不一致[12-14]。目前相對一致的結果是肺康復訓練可以改善患者運動耐力（6 分鐘步行距離、疲勞指數）和呼吸困難指數[15-16]，而呼吸功能各項指標在肺康復前后的變化則有較大爭議[7,17-18]。
不同于常規臨床病史和生理學參數，生物標志物在不同的層面揭示了疾病的發生、發展和預后，可以連同臨床觀察指標一起更好地解釋臨床現象的原因。Paone 等[19]報道了使用無創通氣治療 COPD 的長期效果，發現干預手段可以導致血清炎癥因子的變化。Morano 等[20]首次采用隨機對照的研究方法比較了肺康復對血清纖維蛋白原水平的影響，結果提示對于等待手術的肺癌患者術前肺康復可以降低血清纖維蛋白原的水平，提高運動耐力指標，改善生活質量。纖維蛋白原是目前研究較多的炎癥因子，與 COPD 和惡性腫瘤的發生、發展有密切相關，但其是下游反應產物，由多部位分泌，特異性較差[21-22]。由靶器官分泌的特異性蛋白特異性更強，成為新的研究熱點。
Jehn 等[23]應用血清前心房利鈉肽和腎上腺髓質激素水平預測穩定期 COPD 患者發生心臟事件的風險，開創了原因靶器官蛋白作為生物標志物預測疾病發生的先河。SP-D 也被用于預測 COPD 惡化的風險[24]。SP-D 是由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的一類糖蛋白，與肺內的天然免疫有關，在肺泡通透性增加的情況下會進入全身血液循環，從而得以在外周血液中檢測到[25]。我們的研究首次引入血清 SP-D 研究肺康復訓練對其血清水平的影響，結果發現，康復組患者手術前 1 d（康復后）的血清 SP-D 水平下降幅度較對照組明顯下降，提示術前肺康復訓練可以降低肺癌手術患者血清 SP-D 水平，SP-D 在康復前后的變化與手術后 PPC 的發生相關聯。
SP-D 是水溶性蛋白，除參與肺泡張力的維持外，還與機體和肺的免疫功能和炎癥調節相關，參與了肺的免疫調節及病原體的吞噬及凋亡機制[26]，外源性因素可以影響肺組織 SP-D 的表達水平[27]，在肺康復前后血清 SP-D 水平的變化可以間接反映肺康復訓練對肺功能各項指標的變化。結合目前對于肺康復是否改善肺呼吸功能指標的爭論，我們認為肺康復訓練不僅改善了肺的呼吸功能，同時伴隨變化的還可能有肺組織局部通透性和免疫狀態。在這一點上，部分關于肺康復對其他炎癥因子水平變化的研究佐證了我們的觀點[28-29]。
我們的試驗首次研究了血清 SP-D 水平在肺癌患者康復及手術前后的變化，結果顯示：不管康復與否，肺葉切除以后血清 SP-D 水平均呈下降趨勢。這可能與手術后切除肺葉，減少了 SP-D 的直接分泌有關。但其下降的比例與手術后肺組織損失比例不成正比，這可能與手術后應激、局部炎癥反應、手術后藥物的使用等多種因素有關。
將患者按照有無 PPC 分組，研究 PPC 與圍手術期血清 SP-D 的變化關系，結果發現，全組 80 例患者（無論是否肺康復訓練）按有無 PPC 分組后，并發癥組患者血清 SP-D 水平在手術前 1 d 的血清 SP-D 水平顯著高于無并發癥組（P=0.005），提示手術前即時的血清 SP-D 水平對手術后并發癥預測有一定的作用。
研究進一步將 80 例患者分層研究的結果發現：（1）未接受肺康復訓練的患者 44 例按有無 PPC 分組，兩組患者僅在入院當天血清 SP-D 濃度的差異有統計學意義，而其他節點之間血清 SP-D 濃度的差異無統計學意義。提示術前血清 SP-D 水平較高是 PPC 的危險因素。（2）接受肺康復訓練的患者 36 例中并發癥發生組患者術前（入院當天和術前 1 d）血清 SP-D 水平變化幅度顯著低于非 PPC 組，提示血清 SP-D 水平可以反映肺康復的效果，并與術后肺部并發癥發生相關。
綜上所述，術前肺康復訓練可以降低肺癌合并高危因素患者術后并發癥，血清 SP-D 水平變化程度可作為肺康復訓練的評價指標。
