引用本文： 徐慧, 楊梅, 牛伶莉, 胡楊. 食管癌圍術期液體管理對肺部并發癥影響的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(5): 338-345. doi: 10.7507/1007-4848.201605025 復制
食管癌切除術，因為手術區域廣，步驟多，時間長，涉及消化道重建以及術后需要較長時間禁食和腸內腸外營養支持，雖然經過麻醉、手術和圍術期管理技術的多方改進，一直以來都被認為是高風險手術，術后并發癥發生率在 20%～50% 左右[1-4]。肺部并發癥一直是食管癌術后最常見和導致圍術期死亡最多的并發癥[5-6]。文獻報道影響食管癌術后肺部并發癥的高危因素很多，包括高齡[7-8]、吸煙史[9]、慢性阻塞性肺疾病（COPD）史[9]、術前營養不良[10]、術后呼吸機帶機時間[11-12]、術后激素使用[13-15]以及術后鎮痛方式[16-17]等。術中[17-18]和術后[18-19]液體平衡對食管癌術后肺部并發癥的發生也有影響，但現有的文獻存在以下問題：樣本量都比較小；雖然明確了液體平衡對術后肺部并發癥有影響，但未指明究竟補液多少才合適；或者僅建議每日總的液體平衡量，要知道患者體重差異很大，統一的標準并不適合所有患者，可操作性較差。通過研究，找出合理可行的補液標準很有必要。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2014 年 6～12 月間四川大學華西醫院胸外科行食管癌切除，胃代食管術的食管鱗癌 75 例患者進行回顧性隊列研究。肺部并發癥的界定采用修訂后的 Kroenke 術后肺部并發癥分級系統。將所有出現Ⅱ～Ⅳ級肺部并發癥的患者作為肺部并發癥組 [n=13，男 12 例、女 1 例，年齡（64.62±8.64）歲]，其他患者作為無并發癥組 [n=62，男 50 例、女 12 例，年齡（60.55±8.73）歲]。排除標準包括：（1）年齡超過 80 歲；（2）術前曾接受新輔助放化療；（3）探查手術，腫瘤未切除；（4）術中或術后大出血，導致輸血和大量補液；（5）術后出現乳糜胸或乳糜腹等需要大量補液的并發癥；（6）術后在未出院前因任何原因行二次手術。
找出對肺部并發癥有影響的指標后，我們對其與肺部并發癥的關系進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，找出導致肺部并發癥發生率增加的截點值。以此截點值為界，將患者分為限液組和非限液組，觀察兩組患者在術后口干（患者自評分 0～3，數值越大，口干越嚴重）、出汗（患者自評分 0～3，數值越大，出汗越多）、咳痰難易程度（患者自評分 0～3，數值越大，咳痰越困難）、患者自我總體感覺評分（患者自評分 1～10，數值越大，自我感受越好）以及脈搏的差異，觀察術后液體管理對患者自我感受的影響。
1.2 治療方法
患者術中和術后使用的可能影響肺部并發癥的治療手段包括：（1）所有患者術前均評估營養狀態，若有營養不良的患者，術前需進行腸內或腸外營養支持，待營養狀態好轉后方可手術治療；（2）患者根據病情或主刀醫師的選擇，可使用左胸切口或上腹右胸兩切口或頸胸腹三切口完成手術，所有患者均為開放手術，無腔鏡手術患者。所有患者術中均行寬管胃成形；吻合完畢安置胃腸減壓，術后 3 d 拔除胃腸減壓，術后 5 d 開始進食；（3）所有患者術中均按照 2:1 的晶體、膠體比例輸入液體，晶體液使用乳酸林格氏液，膠體使用菲克血濃代血漿；（4）所有患者術后均停機拔管，送恢復室清醒后轉回普通病房，不常規送入監護室；（5）對于術后有痰、咳痰困難的患者，術后常規普米克令舒霧化吸入治療，2 mg 3 次/d，持續 7 d；（6）所有患者均常規采用靜脈鎮痛（術后 1～5 d），必要時采用杜冷丁肌注的方式進行鎮痛，未常規使用硬膜外鎮痛；（7）術后營養方式首選腸內營養，若術中無法安置胃腸減壓、術后不慎拔出營養管或患者無法耐受腸內營養，可使用腸外營養，不足的液體，使用生理鹽水、葡萄糖水和糖鹽水補足；（8）部分治療組常規在術后使用靜脈激素，甲強龍 40 mg 2 次/d，術后 1～5 d；（9）術中和術后抗生素使用一般首選一線抗生素（頭孢霉素類或頭孢一代抗生素）。若患者既往有慢性支氣管炎病史等肺部感染高危因素，術中和術后可能選擇二線抗生素（頭孢三代抗生素）。當術后出現肺部感染征象時，根據醫生判斷，可根據經驗或病原學證據進行抗生素升級，可選擇的抗生素包括二線抗生素和三線抗生素（三代頭孢菌素加酶抑制劑、合成青霉素加酶抑制劑、碳青霉烯類抗生素加酶抑制劑等）。按照上述抗生素分類標準，我們把抗生素抗菌能力分為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ級；（10）術中和術后輸血的指征為：血紅蛋白<80 g/L；（11）術后輸注人血白蛋白的指征為：白蛋白<25 g/L；（12）肺栓塞的預防：我們術前常規對患者進行術后肺栓塞風險的評價，對于低危患者，術后主要是加強早期下床活動，中危患者采用 3次/d 早期下床活動加下肢壓力治療，高危患者采用早期下床活動加下肢壓力治療加 1次/d 皮下注射低分子肝素 0.5 支。
1.3 術后肺部并發癥分級
肺部并發癥的評價方法方面，由于相對于氣胸，胸腔積液這類處理相對簡單、對患者影響較小的肺部并發癥來說，我們更加關注的是術后的肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以及呼吸衰竭這幾種較大的肺部并發癥[3-4]。由于術后炎癥水腫的存在容易影響胸部 X 線片對肺部感染的評價效能，術后激素的使用也會掩蓋體溫的升高，并干擾白細胞計數對感染的判斷作用，痰細菌學的檢查特異性也不高，故單一的診斷標準來評價術后肺部并發癥是不準確的，國際通用的肺部感染診斷標準也并不適合于術后肺部并發癥的評價。故我們采用了 Kroenke 的術后肺部并發癥分級系統[20]并對其進行了修改，制定了我們的術后肺部并發癥分級系統（表 1）。Kroenke 術后肺部并發癥分級系統的特點是根據醫生所作出的處理來進行肺部并發癥的分級，將無需任何處理或僅需吸氧、咳嗽排痰、纖維支氣管鏡吸痰等簡單處理的肺部異常癥狀、體征和檢查結果歸為第Ⅰ級，將需要以更換抗生素、穿刺或無創通氣等相對風險較低的手段來處理的異常肺部情況歸為第Ⅱ級，將任何導致術后脫機困難或再次氣管插管的異常肺部情況再按照待機時間長短歸為第Ⅲ級和第Ⅳ級，此外，確診的肺部感染歸為第Ⅲ級。由于氣胸和胸腔積液在術后受到引流等情況的影響很大，而且我們主要關注的是肺部感染、ARDS 以及呼吸衰竭等嚴重肺部并發癥，故和原標準相比，我們的新標準取消了氣胸和胸腔積液的相關條款，并刪除了僅靠單項影像學改變就可診斷肺部感染的的標準，使肺部感染的診斷變得更加嚴格。我們認為，根據醫生對臨床信息的綜合判斷而作出的治療變更來對并發癥進行分級，對于臨床的指導作用更大。我們把術后出現第Ⅱ級及以上的任何肺部并發癥均看做術后出現了肺部并發癥。據此，我們把患者分為肺部并發癥組和無肺部并發癥組。通過分析組間的各指標之間的差異，來尋找肺部并發癥的高危因素。
由于術后肺部感染發生的高峰期是在術后早期，也就是 1～5 d 以內[21]，故我們除了常規的患者臨床指標以外，主要統計了術中和術后 1～5 d 以內的詳細出入量，包括靜脈入量、管喂入量、尿量、大便量、胃腸減壓量、胸腔引流量。術中水分蒸發量及術后出汗量因無法估計，故沒有納入統計（由于出汗和蒸發與體溫關系明顯，所以我們統計了體溫的情況，作為補償）。在最后計算出入量的時候，我們分別計算了術中、術后 1～3 d 和術后 1～5 d 的凈入量、總入量，術中補液按體重和輸液速度對其進行了平均，術后輸液，按體重對其進行了平均。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 20.0（Chicago，IL）統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（ ）表示，組間計量資料的比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。ROC 曲線的繪制及分析使用 MedCalc 15.2 軟件（MedCalc Software bvba，Ostend，Belgium；；2015）。P<0.05 為差異有統計學意義。
表1
術后肺部并發癥分級定義
2 結果
本研究共納入 75 例患者，14 例患者因為術后出現了治療計劃的變更（Ⅱ～Ⅳ級肺部并發癥），均包含有抗生素的升級，其中因痰多、咳痰困難更換抗生素者 9 例（其中 3 例還符合低氧血癥+肺不張的標準，2 例還符合肺不張的標準，2 例還符合支氣管痙攣+低氧血癥的標準），最終確診肺炎者 4 例（其中 1 例患者因肺部感染無法控制，出現呼吸衰竭，插管轉監護室治療），1 例患者的抗生素升級并非因為肺部并發癥，而是由于術后第 7 d 出現的胸內吻合口瘺，故而這例患者雖然出現了更換抗生素，我們仍將其劃入無肺部并發癥組，故有肺部并發癥組共 13 例，無肺部并發癥組共 62 例。兩組患者的臨床基本資料及組間的對比情況見表 2。
表2
患者基本情況及組間各臨床指標對比（
/例）
從表 2 我們可以看出，組間相比，存在差異的指標包括術后輸注白蛋白，術中凈入量、總入量、公斤體重術中凈入量、公斤體重術中總入量、公斤體重小時術中凈入量、公斤體重小時術中總入量、術后 1～3 d 總入量、術后 1～3 d 公斤體重總入量。而之前在其他文獻中報道過的高危因素，比如年齡、吸煙史、COPD 病史、腫瘤分期等因素上，卻并未發現差異有統計學意義。
現有的文獻均報道術中或術后凈入量對于肺部并發癥的影響，未涉及到總入量的問題[18-19]，而不同于之前文獻報道，我們發現總入量對于患者術后肺部并發癥的影響似乎較凈入量還要更大一些，所以，在術后 1～3 d 凈入量上組間沒有發現差異有統計學意義，但在總入量上差異卻存在統計學意義。由于患者體重之間有差別，手術時間長短也有差別，故而，我們在分析術中液體管理的時候，我們更關注公斤體重每小時的液體入量，而分析術后液體管理的時候，我們更關注公斤體重液體的入量，這樣，才能讓得出的標準更加具有操作性。故而，為了找出避免術后肺部并發癥風險增高的補液標準，我們對術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量進行了 ROC 曲線分析，結果見表 3。術中體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量對術后肺部并發癥的 ROC 曲線見圖 1 和圖 2。
表3
對術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量的 ROC 曲線分析結果
從表中，我們可以看出，術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量兩個指標對于術后肺部并發癥的發生都是有明顯影響的（P 值均小于 0.05）。
圖1
術中公斤體重小時入量預測術后肺部并發癥的 ROC 曲線
圖2
術后 1～3 d 公斤體重入量預測術后肺部并發癥的 ROC 曲線
我們以術后 1～3 d 公斤體重入量 178.57 ml 為界，將這些患者分為限液組和非限液組，比較兩組患者在術后的口干、出汗、咳痰難易程度、患者自我總體感覺以及脈搏的差異，結果見表 4。從數值上看，未限液組在各項指標上均優于限液組，但均未發現差異有統計學意義。
表4
限液組和非限液組的自我感受和脈搏對比（
）
3 討論
食管癌術后肺部并發癥是最常見的并發癥，其發生率甚至高于肺本身的手術，究其原因，可能有如下幾方面：（1）食管癌切除過程中，很容易損傷迷走神經的肺支，導致術后咳嗽反射的減弱[22-23]，胸壁的疼痛咳嗽也有很大抑制作用[24]，這些因素很容易影響到術后排痰能力，從而導致術后肺部感染風險增高；（2）食管切除所需的單肺通氣[25-27]、術中對肺的牽拉和擠壓，均有可能導致肺的損傷；（3）手術時間較長和創面較大所致的全身炎癥反應，將導致術后全身炎癥反應綜合征的出現，大量炎癥介質的釋放，將增加毛細血管通透性，加上由于術后血漿白蛋白的下降，血漿膠體滲透壓的降低，導致大量水分從血管內遷移至組織間隙，而形成間質水腫[3,28]。這一過程，由于肺部本來就存在損傷而變得尤為明顯，故而術后肺水腫的存在幾乎是不可避免的。這3點原因的存在，使食管癌手術超過了肺本身的手術和其他非胸外科手術，成為了術后肺部并發癥最高的手術之一。
從理論上說，任何影響到術后咳嗽排痰能力和肺水腫的因素都可以影響到食管癌術后的并發癥發生率，如高齡、吸煙、COPD、呼吸機帶機時間、糖皮質激素的使用、術后鎮痛方式等諸多因素對術后肺部并發癥都有顯著的影響。液體管理，作為常用的一種控制肺水腫的方法，也證明與食管癌術后肺部并發癥的發生有明顯相關性[18-19,29]。我們只知道它們存在相關性，對具體患者補液的標準不清楚。目前，最理想的補液方法是目標導向的液體療法（goal-directed fluid therapy），也就是指通過監測血流動力學參數，并根據得到的信息來優化液體管理，最終達到最佳組織灌注的過程[30]。但這涉及到一系列復雜的血流動力學指標的監控，對于高危的外科患者，這可能會改善生存率，降低并發癥發生率和死亡率[31-32]，但對于非高危胸外科患者來說，可操作性和經濟性均較差。故而，找出適合普通食管癌患者的簡單易行的補液標準，這是我們的研究目的。
從結果中，我們發現既往在文獻中報道的與肺部并發癥相關的年齡、COPD、吸煙等因素在組間都沒有發現明顯差異。但通過對數據的仔細分析，我們發現，在這3個因素上，其實差距是確實存在的，肺部并發癥組的平均年齡為 64.62 歲，其 COPD 的構成比為 7/13（53.85%），吸煙史的構成比為 11/13（84.62%），遠高于無肺部并發癥組的 60.55 歲、18/62（12.90%）和 35/62（56.45%）。因此，樣本量不足可能是導致這種現象的原因之一。另一方面，我們在課題設計的時候，排除了 80 歲以上的超高齡患者；在對 COPD 的界定上，只分為了有、無兩組，沒有界定嚴重程度；在吸煙史的界定上，僅區分了吸煙和未吸煙兩組，而未考慮吸煙指數[33]、戒煙時間[34]等對于肺部并發癥來說重要的影響因素，因而，降低了這些因素對于最后結果的影響。相信如果擴大樣本量，并且對 COPD、吸煙等指標進行更細化的分層，就可能得到統計學差異。
對于輸入白蛋白對肺部并發癥的影響，有研究報道低蛋白血癥是導致肺部并發癥增高的危險因素之一[18]。但我們認為，輸入白蛋白是低蛋白血癥的治療措施，但低蛋白血癥其實不一定是肺部感染的原因，而是肺部感染的結果。畢竟肺部感染的患者，往往在感染爆發之前就會有一些相應的表現，如體溫升高、呼吸頻率較快、心率較快等，這些表現都可能加快患者的代謝，從而最后導致低蛋白血癥。故而低蛋白血癥對術后肺部并發癥的影響究竟如何，尚待進一步研究。
我們發現，患者的總入量可能比凈入量對肺部并發癥的影響更大，這點在既往的研究中未曾提及。從結果中我們發現，在術中，兩組間不管是凈入量還是總入量，或是按體重或者手術時間進行平均，兩組間差異均有統計學意義，但是到了術后前 3 d，組間總入量依然有統計學意義，但凈入量之間，差距雖然存在，但已無統計學意義。到術后前 5 d，不管是凈入量還是總入量差異均無統計學意義。如何解釋總入量和凈入量對肺部并發癥影響的差異，我們認為，液體從輸入到經尿液排出過程中，在體內會有一個重新分布的過程，即使使用了利尿劑增加出量，也需要等待一段時間，在這段時間內，肺水肯定會有增加，肺水腫依然會有一過性的加重，這對于肺部并發癥可能會有促進的作用。故而，這種情況下，這種差異，在凈入量上是無法體現出來的。既往的研究沒有發現這一現象，是因為大家在一開始就只關注了凈入量，而沒有關注過總入量的問題。因此，對于預防術后肺部并發癥，大進大出和小進小出，效果并不等同。
從另一個角度來說，其實控制總入量比控制凈入量更有可操作性。控制凈入量，需要量出為進，根據出量來調整入量，而出量有時無法準確估計，故可能需要隨時調整。而總入量則可根據體重直接計算，故而可操作性更強。我們的研究結果發現，術中輸液速度最好不要超過 12.07 ml/（kg·h），術后前 3 d 補液不要超過 178.57 ml/kg（即每天不超過 59.52 ml/kg），這樣，對于肺部并發癥的不良影響控制在較低的范圍以內。
雖然 ROC 曲線分析顯示術中補液速度和術后前 3 d 補液量對術后并發癥有明顯影響，但兩條 ROC 曲線下面積均不大。出現這種現象的原因，我們推測，是因為食管癌術后肺部并發癥的影響因素其實很多，并非僅僅液體管理一項就能決定，所以單列一項進行分析時，其預測效能必定不會太高。
我們還發現，術中和術后前 3 d 的補液對于肺部并發癥的影響較大，而在加上術后 4 d、5 d 以后，這種影響就不明顯了，可見術中和術后早期的補液量對肺部并發癥的影響超過術后后幾天的影響。這和之前的研究結論是一致的[19]。
那么，我們既然建議補液速度不要太快，補液量不要太多，那么是不是越少越好呢？我們術后前 3 d 以 178.57 ml/kg 的補液量為界，將患者分為限液組和非限液組，結果發現，雖然差異沒有統計學意義，但在數值上，非限液組在口干的嚴重程度，出汗的多少，咳嗽的難易程度，患者的總體感受方面，其實均強于限液組的患者，心率也稍慢于限液組的患者，提示適當加大術后補液，可以一定程度上改善患者主觀感受，降低心臟負擔。故而，過分嚴格地限制補液，也并無好處。在允許的范圍之內，適當多補充液體，其實對患者有益。
本研究的不足之處在于：（1）樣本量不夠大；（2）為隊列研究。故研究的說服力仍然不足。有必要設計更大樣本量的前瞻性研究來對結果進行驗證。
通過我們的研究，我們發現術中補液速度和術后前 3 d 的補液量是影響術后肺部并發癥發生的重要因素，為降低術后并發癥發病率，術中輸液速度最好不超過 12.07 ml/（kg·h），術后前 3 d 補液不超過 178.57 ml/kg。在此范圍之內，適當增加補液量有助于改善患者體驗。
食管癌切除術，因為手術區域廣，步驟多，時間長，涉及消化道重建以及術后需要較長時間禁食和腸內腸外營養支持，雖然經過麻醉、手術和圍術期管理技術的多方改進，一直以來都被認為是高風險手術，術后并發癥發生率在 20%～50% 左右[1-4]。肺部并發癥一直是食管癌術后最常見和導致圍術期死亡最多的并發癥[5-6]。文獻報道影響食管癌術后肺部并發癥的高危因素很多，包括高齡[7-8]、吸煙史[9]、慢性阻塞性肺疾病（COPD）史[9]、術前營養不良[10]、術后呼吸機帶機時間[11-12]、術后激素使用[13-15]以及術后鎮痛方式[16-17]等。術中[17-18]和術后[18-19]液體平衡對食管癌術后肺部并發癥的發生也有影響，但現有的文獻存在以下問題：樣本量都比較小；雖然明確了液體平衡對術后肺部并發癥有影響，但未指明究竟補液多少才合適；或者僅建議每日總的液體平衡量，要知道患者體重差異很大，統一的標準并不適合所有患者，可操作性較差。通過研究，找出合理可行的補液標準很有必要。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2014 年 6～12 月間四川大學華西醫院胸外科行食管癌切除，胃代食管術的食管鱗癌 75 例患者進行回顧性隊列研究。肺部并發癥的界定采用修訂后的 Kroenke 術后肺部并發癥分級系統。將所有出現Ⅱ～Ⅳ級肺部并發癥的患者作為肺部并發癥組 [n=13，男 12 例、女 1 例，年齡（64.62±8.64）歲]，其他患者作為無并發癥組 [n=62，男 50 例、女 12 例，年齡（60.55±8.73）歲]。排除標準包括：（1）年齡超過 80 歲；（2）術前曾接受新輔助放化療；（3）探查手術，腫瘤未切除；（4）術中或術后大出血，導致輸血和大量補液；（5）術后出現乳糜胸或乳糜腹等需要大量補液的并發癥；（6）術后在未出院前因任何原因行二次手術。
找出對肺部并發癥有影響的指標后，我們對其與肺部并發癥的關系進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，找出導致肺部并發癥發生率增加的截點值。以此截點值為界，將患者分為限液組和非限液組，觀察兩組患者在術后口干（患者自評分 0～3，數值越大，口干越嚴重）、出汗（患者自評分 0～3，數值越大，出汗越多）、咳痰難易程度（患者自評分 0～3，數值越大，咳痰越困難）、患者自我總體感覺評分（患者自評分 1～10，數值越大，自我感受越好）以及脈搏的差異，觀察術后液體管理對患者自我感受的影響。
1.2 治療方法
患者術中和術后使用的可能影響肺部并發癥的治療手段包括：（1）所有患者術前均評估營養狀態，若有營養不良的患者，術前需進行腸內或腸外營養支持，待營養狀態好轉后方可手術治療；（2）患者根據病情或主刀醫師的選擇，可使用左胸切口或上腹右胸兩切口或頸胸腹三切口完成手術，所有患者均為開放手術，無腔鏡手術患者。所有患者術中均行寬管胃成形；吻合完畢安置胃腸減壓，術后 3 d 拔除胃腸減壓，術后 5 d 開始進食；（3）所有患者術中均按照 2:1 的晶體、膠體比例輸入液體，晶體液使用乳酸林格氏液，膠體使用菲克血濃代血漿；（4）所有患者術后均停機拔管，送恢復室清醒后轉回普通病房，不常規送入監護室；（5）對于術后有痰、咳痰困難的患者，術后常規普米克令舒霧化吸入治療，2 mg 3 次/d，持續 7 d；（6）所有患者均常規采用靜脈鎮痛（術后 1～5 d），必要時采用杜冷丁肌注的方式進行鎮痛，未常規使用硬膜外鎮痛；（7）術后營養方式首選腸內營養，若術中無法安置胃腸減壓、術后不慎拔出營養管或患者無法耐受腸內營養，可使用腸外營養，不足的液體，使用生理鹽水、葡萄糖水和糖鹽水補足；（8）部分治療組常規在術后使用靜脈激素，甲強龍 40 mg 2 次/d，術后 1～5 d；（9）術中和術后抗生素使用一般首選一線抗生素（頭孢霉素類或頭孢一代抗生素）。若患者既往有慢性支氣管炎病史等肺部感染高危因素，術中和術后可能選擇二線抗生素（頭孢三代抗生素）。當術后出現肺部感染征象時，根據醫生判斷，可根據經驗或病原學證據進行抗生素升級，可選擇的抗生素包括二線抗生素和三線抗生素（三代頭孢菌素加酶抑制劑、合成青霉素加酶抑制劑、碳青霉烯類抗生素加酶抑制劑等）。按照上述抗生素分類標準，我們把抗生素抗菌能力分為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ級；（10）術中和術后輸血的指征為：血紅蛋白<80 g/L；（11）術后輸注人血白蛋白的指征為：白蛋白<25 g/L；（12）肺栓塞的預防：我們術前常規對患者進行術后肺栓塞風險的評價，對于低危患者，術后主要是加強早期下床活動，中危患者采用 3次/d 早期下床活動加下肢壓力治療，高危患者采用早期下床活動加下肢壓力治療加 1次/d 皮下注射低分子肝素 0.5 支。
1.3 術后肺部并發癥分級
肺部并發癥的評價方法方面，由于相對于氣胸，胸腔積液這類處理相對簡單、對患者影響較小的肺部并發癥來說，我們更加關注的是術后的肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以及呼吸衰竭這幾種較大的肺部并發癥[3-4]。由于術后炎癥水腫的存在容易影響胸部 X 線片對肺部感染的評價效能，術后激素的使用也會掩蓋體溫的升高，并干擾白細胞計數對感染的判斷作用，痰細菌學的檢查特異性也不高，故單一的診斷標準來評價術后肺部并發癥是不準確的，國際通用的肺部感染診斷標準也并不適合于術后肺部并發癥的評價。故我們采用了 Kroenke 的術后肺部并發癥分級系統[20]并對其進行了修改，制定了我們的術后肺部并發癥分級系統（表 1）。Kroenke 術后肺部并發癥分級系統的特點是根據醫生所作出的處理來進行肺部并發癥的分級，將無需任何處理或僅需吸氧、咳嗽排痰、纖維支氣管鏡吸痰等簡單處理的肺部異常癥狀、體征和檢查結果歸為第Ⅰ級，將需要以更換抗生素、穿刺或無創通氣等相對風險較低的手段來處理的異常肺部情況歸為第Ⅱ級，將任何導致術后脫機困難或再次氣管插管的異常肺部情況再按照待機時間長短歸為第Ⅲ級和第Ⅳ級，此外，確診的肺部感染歸為第Ⅲ級。由于氣胸和胸腔積液在術后受到引流等情況的影響很大，而且我們主要關注的是肺部感染、ARDS 以及呼吸衰竭等嚴重肺部并發癥，故和原標準相比，我們的新標準取消了氣胸和胸腔積液的相關條款，并刪除了僅靠單項影像學改變就可診斷肺部感染的的標準，使肺部感染的診斷變得更加嚴格。我們認為，根據醫生對臨床信息的綜合判斷而作出的治療變更來對并發癥進行分級，對于臨床的指導作用更大。我們把術后出現第Ⅱ級及以上的任何肺部并發癥均看做術后出現了肺部并發癥。據此，我們把患者分為肺部并發癥組和無肺部并發癥組。通過分析組間的各指標之間的差異，來尋找肺部并發癥的高危因素。
由于術后肺部感染發生的高峰期是在術后早期，也就是 1～5 d 以內[21]，故我們除了常規的患者臨床指標以外，主要統計了術中和術后 1～5 d 以內的詳細出入量，包括靜脈入量、管喂入量、尿量、大便量、胃腸減壓量、胸腔引流量。術中水分蒸發量及術后出汗量因無法估計，故沒有納入統計（由于出汗和蒸發與體溫關系明顯，所以我們統計了體溫的情況，作為補償）。在最后計算出入量的時候，我們分別計算了術中、術后 1～3 d 和術后 1～5 d 的凈入量、總入量，術中補液按體重和輸液速度對其進行了平均，術后輸液，按體重對其進行了平均。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 20.0（Chicago，IL）統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（ ）表示，組間計量資料的比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。ROC 曲線的繪制及分析使用 MedCalc 15.2 軟件（MedCalc Software bvba，Ostend，Belgium；；2015）。P<0.05 為差異有統計學意義。
表1
術后肺部并發癥分級定義
2 結果
本研究共納入 75 例患者，14 例患者因為術后出現了治療計劃的變更（Ⅱ～Ⅳ級肺部并發癥），均包含有抗生素的升級，其中因痰多、咳痰困難更換抗生素者 9 例（其中 3 例還符合低氧血癥+肺不張的標準，2 例還符合肺不張的標準，2 例還符合支氣管痙攣+低氧血癥的標準），最終確診肺炎者 4 例（其中 1 例患者因肺部感染無法控制，出現呼吸衰竭，插管轉監護室治療），1 例患者的抗生素升級并非因為肺部并發癥，而是由于術后第 7 d 出現的胸內吻合口瘺，故而這例患者雖然出現了更換抗生素，我們仍將其劃入無肺部并發癥組，故有肺部并發癥組共 13 例，無肺部并發癥組共 62 例。兩組患者的臨床基本資料及組間的對比情況見表 2。
表2
患者基本情況及組間各臨床指標對比（
/例）
從表 2 我們可以看出，組間相比，存在差異的指標包括術后輸注白蛋白，術中凈入量、總入量、公斤體重術中凈入量、公斤體重術中總入量、公斤體重小時術中凈入量、公斤體重小時術中總入量、術后 1～3 d 總入量、術后 1～3 d 公斤體重總入量。而之前在其他文獻中報道過的高危因素，比如年齡、吸煙史、COPD 病史、腫瘤分期等因素上，卻并未發現差異有統計學意義。
現有的文獻均報道術中或術后凈入量對于肺部并發癥的影響，未涉及到總入量的問題[18-19]，而不同于之前文獻報道，我們發現總入量對于患者術后肺部并發癥的影響似乎較凈入量還要更大一些，所以，在術后 1～3 d 凈入量上組間沒有發現差異有統計學意義，但在總入量上差異卻存在統計學意義。由于患者體重之間有差別，手術時間長短也有差別，故而，我們在分析術中液體管理的時候，我們更關注公斤體重每小時的液體入量，而分析術后液體管理的時候，我們更關注公斤體重液體的入量，這樣，才能讓得出的標準更加具有操作性。故而，為了找出避免術后肺部并發癥風險增高的補液標準，我們對術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量進行了 ROC 曲線分析，結果見表 3。術中體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量對術后肺部并發癥的 ROC 曲線見圖 1 和圖 2。
表3
對術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量的 ROC 曲線分析結果
從表中，我們可以看出，術中公斤體重小時入量和術后 1～3 d 公斤體重入量兩個指標對于術后肺部并發癥的發生都是有明顯影響的（P 值均小于 0.05）。
圖1
術中公斤體重小時入量預測術后肺部并發癥的 ROC 曲線
圖2
術后 1～3 d 公斤體重入量預測術后肺部并發癥的 ROC 曲線
我們以術后 1～3 d 公斤體重入量 178.57 ml 為界，將這些患者分為限液組和非限液組，比較兩組患者在術后的口干、出汗、咳痰難易程度、患者自我總體感覺以及脈搏的差異，結果見表 4。從數值上看，未限液組在各項指標上均優于限液組，但均未發現差異有統計學意義。
表4
限液組和非限液組的自我感受和脈搏對比（
）
3 討論
食管癌術后肺部并發癥是最常見的并發癥，其發生率甚至高于肺本身的手術，究其原因，可能有如下幾方面：（1）食管癌切除過程中，很容易損傷迷走神經的肺支，導致術后咳嗽反射的減弱[22-23]，胸壁的疼痛咳嗽也有很大抑制作用[24]，這些因素很容易影響到術后排痰能力，從而導致術后肺部感染風險增高；（2）食管切除所需的單肺通氣[25-27]、術中對肺的牽拉和擠壓，均有可能導致肺的損傷；（3）手術時間較長和創面較大所致的全身炎癥反應，將導致術后全身炎癥反應綜合征的出現，大量炎癥介質的釋放，將增加毛細血管通透性，加上由于術后血漿白蛋白的下降，血漿膠體滲透壓的降低，導致大量水分從血管內遷移至組織間隙，而形成間質水腫[3,28]。這一過程，由于肺部本來就存在損傷而變得尤為明顯，故而術后肺水腫的存在幾乎是不可避免的。這3點原因的存在，使食管癌手術超過了肺本身的手術和其他非胸外科手術，成為了術后肺部并發癥最高的手術之一。
從理論上說，任何影響到術后咳嗽排痰能力和肺水腫的因素都可以影響到食管癌術后的并發癥發生率，如高齡、吸煙、COPD、呼吸機帶機時間、糖皮質激素的使用、術后鎮痛方式等諸多因素對術后肺部并發癥都有顯著的影響。液體管理，作為常用的一種控制肺水腫的方法，也證明與食管癌術后肺部并發癥的發生有明顯相關性[18-19,29]。我們只知道它們存在相關性，對具體患者補液的標準不清楚。目前，最理想的補液方法是目標導向的液體療法（goal-directed fluid therapy），也就是指通過監測血流動力學參數，并根據得到的信息來優化液體管理，最終達到最佳組織灌注的過程[30]。但這涉及到一系列復雜的血流動力學指標的監控，對于高危的外科患者，這可能會改善生存率，降低并發癥發生率和死亡率[31-32]，但對于非高危胸外科患者來說，可操作性和經濟性均較差。故而，找出適合普通食管癌患者的簡單易行的補液標準，這是我們的研究目的。
從結果中，我們發現既往在文獻中報道的與肺部并發癥相關的年齡、COPD、吸煙等因素在組間都沒有發現明顯差異。但通過對數據的仔細分析，我們發現，在這3個因素上，其實差距是確實存在的，肺部并發癥組的平均年齡為 64.62 歲，其 COPD 的構成比為 7/13（53.85%），吸煙史的構成比為 11/13（84.62%），遠高于無肺部并發癥組的 60.55 歲、18/62（12.90%）和 35/62（56.45%）。因此，樣本量不足可能是導致這種現象的原因之一。另一方面，我們在課題設計的時候，排除了 80 歲以上的超高齡患者；在對 COPD 的界定上，只分為了有、無兩組，沒有界定嚴重程度；在吸煙史的界定上，僅區分了吸煙和未吸煙兩組，而未考慮吸煙指數[33]、戒煙時間[34]等對于肺部并發癥來說重要的影響因素，因而，降低了這些因素對于最后結果的影響。相信如果擴大樣本量，并且對 COPD、吸煙等指標進行更細化的分層，就可能得到統計學差異。
對于輸入白蛋白對肺部并發癥的影響，有研究報道低蛋白血癥是導致肺部并發癥增高的危險因素之一[18]。但我們認為，輸入白蛋白是低蛋白血癥的治療措施，但低蛋白血癥其實不一定是肺部感染的原因，而是肺部感染的結果。畢竟肺部感染的患者，往往在感染爆發之前就會有一些相應的表現，如體溫升高、呼吸頻率較快、心率較快等，這些表現都可能加快患者的代謝，從而最后導致低蛋白血癥。故而低蛋白血癥對術后肺部并發癥的影響究竟如何，尚待進一步研究。
我們發現，患者的總入量可能比凈入量對肺部并發癥的影響更大，這點在既往的研究中未曾提及。從結果中我們發現，在術中，兩組間不管是凈入量還是總入量，或是按體重或者手術時間進行平均，兩組間差異均有統計學意義，但是到了術后前 3 d，組間總入量依然有統計學意義，但凈入量之間，差距雖然存在，但已無統計學意義。到術后前 5 d，不管是凈入量還是總入量差異均無統計學意義。如何解釋總入量和凈入量對肺部并發癥影響的差異，我們認為，液體從輸入到經尿液排出過程中，在體內會有一個重新分布的過程，即使使用了利尿劑增加出量，也需要等待一段時間，在這段時間內，肺水肯定會有增加，肺水腫依然會有一過性的加重，這對于肺部并發癥可能會有促進的作用。故而，這種情況下，這種差異，在凈入量上是無法體現出來的。既往的研究沒有發現這一現象，是因為大家在一開始就只關注了凈入量，而沒有關注過總入量的問題。因此，對于預防術后肺部并發癥，大進大出和小進小出，效果并不等同。
從另一個角度來說，其實控制總入量比控制凈入量更有可操作性。控制凈入量，需要量出為進，根據出量來調整入量，而出量有時無法準確估計，故可能需要隨時調整。而總入量則可根據體重直接計算，故而可操作性更強。我們的研究結果發現，術中輸液速度最好不要超過 12.07 ml/（kg·h），術后前 3 d 補液不要超過 178.57 ml/kg（即每天不超過 59.52 ml/kg），這樣，對于肺部并發癥的不良影響控制在較低的范圍以內。
雖然 ROC 曲線分析顯示術中補液速度和術后前 3 d 補液量對術后并發癥有明顯影響，但兩條 ROC 曲線下面積均不大。出現這種現象的原因，我們推測，是因為食管癌術后肺部并發癥的影響因素其實很多，并非僅僅液體管理一項就能決定，所以單列一項進行分析時，其預測效能必定不會太高。
我們還發現，術中和術后前 3 d 的補液對于肺部并發癥的影響較大，而在加上術后 4 d、5 d 以后，這種影響就不明顯了，可見術中和術后早期的補液量對肺部并發癥的影響超過術后后幾天的影響。這和之前的研究結論是一致的[19]。
那么，我們既然建議補液速度不要太快，補液量不要太多，那么是不是越少越好呢？我們術后前 3 d 以 178.57 ml/kg 的補液量為界，將患者分為限液組和非限液組，結果發現，雖然差異沒有統計學意義，但在數值上，非限液組在口干的嚴重程度，出汗的多少，咳嗽的難易程度，患者的總體感受方面，其實均強于限液組的患者，心率也稍慢于限液組的患者，提示適當加大術后補液，可以一定程度上改善患者主觀感受，降低心臟負擔。故而，過分嚴格地限制補液，也并無好處。在允許的范圍之內，適當多補充液體，其實對患者有益。
本研究的不足之處在于：（1）樣本量不夠大；（2）為隊列研究。故研究的說服力仍然不足。有必要設計更大樣本量的前瞻性研究來對結果進行驗證。
通過我們的研究，我們發現術中補液速度和術后前 3 d 的補液量是影響術后肺部并發癥發生的重要因素，為降低術后并發癥發病率，術中輸液速度最好不超過 12.07 ml/（kg·h），術后前 3 d 補液不超過 178.57 ml/kg。在此范圍之內，適當增加補液量有助于改善患者體驗。
