引用本文： 范康鈞, 何謙, 古君, 張洪偉, 梁懷民, 楊鵬, 張爾永, 胡佳. ADAMTS-9 對急性主動脈夾層的診斷價值研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(5): 355-358. doi: 10.7507/1007-4848.201612028 復制
主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種災難性的大血管疾病，其起病急、發展快、病情重且極為兇險，如未及時接受治療，死亡率極高。據報道，AAD 發病后 24 h 內死亡率高達 50%，48 h 內死亡率甚至高達 68.2%[1]，所以早期識別和診斷 AAD 顯得至關重要。目前主要診斷 AAD 的手段為血管 CT 造影（CTA）、核磁共振等檢查，但 AAD 患者行上述檢查時轉運途中風險較大，易造成夾層破裂、患者死亡；且偏遠地區或基層醫院可能并無條件進行上述檢查，從而延誤診治，導致死亡率增加。為了給急診醫師提供決策依據，目前急需開發一種簡單有效且敏感度高的實驗室指標[2]。Ⅰ 型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）通常結合于基質上，參與基質重構[3]。已有研究表明 AAD 患者血清中 ADAMTS-9 水平顯著高于臨床上常與 AAD 進行鑒別的急性冠狀動脈綜合征患者[4]。這為 ADAMTS-9 用于早期識別胸背痛 AAD 患者提供了理論依據，本研究擬探索 ADAMTS-9 對 AAD 早期診斷的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇 2015 年 1 月至 2016 年 6 月急性胸背部疼痛發作 24 h 內在四川大學華西醫院就診的 328 例患者（56 例不同意參與本研究而被排除，其余 328 例患者均簽署知情同意書），所有患者均行血管 CTA 檢查已明確是否為 AAD，其中 172 例患者診斷為 AAD 作為 AAD 組，男 107 例、女 65 例，年齡（50.4±13.1）歲；156 例患者排除 AAD 診斷作為對照組，男 89 例、女 67 例，年齡（54.9±14.7）歲，包括急性冠狀動脈綜合征 132 例，非夾層動脈瘤 15 例（胸/腹主動脈瘤 10 例，主動脈壁內血腫 5 例），消化道疾病 6 例，急性肺栓塞 3 例。
1.2 診斷標準
AAD 診斷標準：急性胸背痛起病，呈撕裂樣劇痛，難以忍受，伴瀕死感，CTA 發現主動脈內膜撕裂所致內膜片影，將主動脈分為真假兩腔[5]。
1.3 試驗方法
所有患者于入院時采集外周靜脈血 5 ml，30 min 內經 4℃、3 000 r/min 離心 15 min，取上層清液而得血清轉移至 EP 管，將所得血清存于–80℃ 冰箱，1 個月內檢測 ADAMTS-9。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清中 ADAMTS-9 水平，試劑盒購自武漢中美科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 19.0 for windows（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）進行統計學分析。所有計數資料的構成差異進行χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。計量資料以均數±標準差（ ）表示，各組數據比較前行方差齊性檢驗，如方差齊則進一步行 t 檢驗，如方差不齊則行變量變換再行 t 檢驗。以靈敏度為縱坐標，特異度為橫坐標繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線資料比較
AAD 組和對照組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、總膽固醇、甘油三酯、血色素等指標上差異無統計學意義（P>0.05），而 AAD 組患者入院時收縮壓、舒張壓及 D-二聚體水平均顯著高于對照組（P<0.05），見表 1。
表1
患者一般資料及 ADAMTS-9 比較 [
/例（%）]
2.2 ADAMTS-9 水平比較
AAD 組患者 ADAMTS-9 水平高于對照組[（249.4±186.8）ng/mlvs.（78.2±48.6）ng/ml，t=11.107，P<0.001）]，差異有統計學意義。
2.3 ADAMTS-9 對 AAD 的診斷價值
在急性胸背痛患者中診斷 AAD，ADAMTS-9 的 ROC 曲線下面積為 0.789，面積的標準誤為 0.027，95% CI 為 0.736～0.841，提示 ADAMTS 在急性胸背痛患者中診斷 AAD 具有一定的準確率；其診斷 AAD 的最佳臨界值為 156.7 ng/ml，敏感度和特異度分別為 0.942 和 0.628（圖 1）。
圖1
ADAMTS-9 在急性胸背痛患者中診斷 AAD 的 ROC 曲線
2.4 ADAMTS-9 與 D-二聚體的關系
AAD 組患者 D-二聚體水平顯著高于對照組[（10.00±5.40）mg/Lvs.（0.84±0.60）mg/L，t=22.081，P<0.001]，相關檢驗分析顯示 ADAMTS-9 與 D-二聚體水平呈正相關（r=0.523，P<0.01）。
3 討論
AAD 是以急性胸背部疼痛起病的危急重癥，起病急、進展快、預后差，若未能及時診斷和治療，其死亡率極高[6-7]。目前急診常規的心電圖、胸部 X 線片及常規彩超等手段并不能很好識別 AAD；而由于條件所限，診斷 AAD 的主要手段（如血管 CTA、核磁共振等）在很多基層醫院急診科不能有效地開展；同時，CTA 或核磁共振檢查費用較高，檢查時需搬運患者增加夾層破裂風險，不宜作為常規篩查手段[8]。
ADAMTS-9 是從小鼠結腸腺癌基因中篩選出來的，定位于人類染色體 21q21-q22，編碼含 951 個氨基酸的蛋白質，其分子量約為 100 KD，分泌后大多存在于細胞外基質中[9]，降解細胞外基質蛋白（如versican，brevican，aggrecan 等）[10]。已有對主動脈夾層機制的研究發現，細胞外基質蛋白的降解在 AAD 的發生發展過程中起著重要作用[11-13]，這提示 ADAMTS 可能參與 AAD 的病理過程。隨后的研究發現，AAD 患者血清中 ADAMTS-9 水平顯著高于急性心肌梗死患者[4]，進一步說明 ADAMTS-9 可能參與 AAD 的發生發展過程，而血清中較對照組升高的 ADAMTS-9 可能成為一種早期識別和篩查 AAD 的生物標記物。
一種好的生物標記物需要具備無創、方便、快捷等優點，目前臨床尚無針對篩查 AAD 的理想生物標記物[14]。既往研究發現損傷主動脈中層平滑肌可釋放一種平滑肌肌球蛋白重鏈蛋白，可以作為一種臨床可用的篩查 AAD 的生物標記物[15]，然而隨后的研究發現其局限性較大而未廣泛應用于臨床[16]。目前臨床應用 D-二聚體篩查和診斷 AAD 的研究較多，大量數據都支持其在 AAD 的診斷及預后評估中具有較高的價值[17-19]，但也有文獻發現其在鑒別 AAD 和急性肺栓塞方面具有一定局限性[20]。所以目前臨床尚無一種完美的生物標記物來篩查和診斷 AAD。
本研究發現，AAD 患者血清中 ADAMTS-9 顯著高于非 AAD 急性胸背痛患者，這與既往研究結果類似。而作為一種診斷手段，利用 ROC 曲線發現，ADAMTS-9 在診斷急性胸背痛中 AAD 的 ROC 曲線下面積為 0.789，以 156.7 ng/mL 為界，ADAMTS 診斷 AAD 的敏感度和特異度分別為 0.942 和 0.628；并且 AAD 組 ADAMTS-9 與 D-二聚體水平呈明顯正相關，表現出一定的診斷價值，提示 ADAMTS-9 可能單獨和聯合其他已發現的生物標記物對 AAD 進行診斷和鑒別診斷，為臨床醫生提供快速、準確、方便的決策支持。
本研究對 ADAMTS-9 在 AAD 的診斷價值進行研究，發現其具有一定的研究價值。但本文也存在局限，首先，本文未研究 ADAMTS-9 隨 AAD 發展時間的變化趨勢，無法確定其峰值時間，在峰值時間采集樣本是否可提高其對 AAD 的診斷價值尚需進一步研究；其次，本研究籠統地將胸背痛患者分為 AAD 組和非 AAD 組，未能探索 ADAMTS-9 在鑒別具體疾病如急性肺栓塞中的診斷價值；最后，本研究中兩組患者基線指標中血壓水平差異具有統計學意義，這可能影響本文結論的可靠性，進一步的研究將平衡兩組血壓水平，以探討 ADMATS-9 在 AAD 中的診斷價值。總的來說，本文為今后探索 AAD 診斷手段提供了一種新的思路，具有一定的臨床價值。
主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種災難性的大血管疾病，其起病急、發展快、病情重且極為兇險，如未及時接受治療，死亡率極高。據報道，AAD 發病后 24 h 內死亡率高達 50%，48 h 內死亡率甚至高達 68.2%[1]，所以早期識別和診斷 AAD 顯得至關重要。目前主要診斷 AAD 的手段為血管 CT 造影（CTA）、核磁共振等檢查，但 AAD 患者行上述檢查時轉運途中風險較大，易造成夾層破裂、患者死亡；且偏遠地區或基層醫院可能并無條件進行上述檢查，從而延誤診治，導致死亡率增加。為了給急診醫師提供決策依據，目前急需開發一種簡單有效且敏感度高的實驗室指標[2]。Ⅰ 型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）通常結合于基質上，參與基質重構[3]。已有研究表明 AAD 患者血清中 ADAMTS-9 水平顯著高于臨床上常與 AAD 進行鑒別的急性冠狀動脈綜合征患者[4]。這為 ADAMTS-9 用于早期識別胸背痛 AAD 患者提供了理論依據，本研究擬探索 ADAMTS-9 對 AAD 早期診斷的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇 2015 年 1 月至 2016 年 6 月急性胸背部疼痛發作 24 h 內在四川大學華西醫院就診的 328 例患者（56 例不同意參與本研究而被排除，其余 328 例患者均簽署知情同意書），所有患者均行血管 CTA 檢查已明確是否為 AAD，其中 172 例患者診斷為 AAD 作為 AAD 組，男 107 例、女 65 例，年齡（50.4±13.1）歲；156 例患者排除 AAD 診斷作為對照組，男 89 例、女 67 例，年齡（54.9±14.7）歲，包括急性冠狀動脈綜合征 132 例，非夾層動脈瘤 15 例（胸/腹主動脈瘤 10 例，主動脈壁內血腫 5 例），消化道疾病 6 例，急性肺栓塞 3 例。
1.2 診斷標準
AAD 診斷標準：急性胸背痛起病，呈撕裂樣劇痛，難以忍受，伴瀕死感，CTA 發現主動脈內膜撕裂所致內膜片影，將主動脈分為真假兩腔[5]。
1.3 試驗方法
所有患者于入院時采集外周靜脈血 5 ml，30 min 內經 4℃、3 000 r/min 離心 15 min，取上層清液而得血清轉移至 EP 管，將所得血清存于–80℃ 冰箱，1 個月內檢測 ADAMTS-9。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清中 ADAMTS-9 水平，試劑盒購自武漢中美科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 19.0 for windows（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）進行統計學分析。所有計數資料的構成差異進行χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。計量資料以均數±標準差（ ）表示，各組數據比較前行方差齊性檢驗，如方差齊則進一步行 t 檢驗，如方差不齊則行變量變換再行 t 檢驗。以靈敏度為縱坐標，特異度為橫坐標繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線資料比較
AAD 組和對照組患者在年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、總膽固醇、甘油三酯、血色素等指標上差異無統計學意義（P>0.05），而 AAD 組患者入院時收縮壓、舒張壓及 D-二聚體水平均顯著高于對照組（P<0.05），見表 1。
表1
患者一般資料及 ADAMTS-9 比較 [
/例（%）]
2.2 ADAMTS-9 水平比較
AAD 組患者 ADAMTS-9 水平高于對照組[（249.4±186.8）ng/mlvs.（78.2±48.6）ng/ml，t=11.107，P<0.001）]，差異有統計學意義。
2.3 ADAMTS-9 對 AAD 的診斷價值
在急性胸背痛患者中診斷 AAD，ADAMTS-9 的 ROC 曲線下面積為 0.789，面積的標準誤為 0.027，95% CI 為 0.736～0.841，提示 ADAMTS 在急性胸背痛患者中診斷 AAD 具有一定的準確率；其診斷 AAD 的最佳臨界值為 156.7 ng/ml，敏感度和特異度分別為 0.942 和 0.628（圖 1）。
圖1
ADAMTS-9 在急性胸背痛患者中診斷 AAD 的 ROC 曲線
2.4 ADAMTS-9 與 D-二聚體的關系
AAD 組患者 D-二聚體水平顯著高于對照組[（10.00±5.40）mg/Lvs.（0.84±0.60）mg/L，t=22.081，P<0.001]，相關檢驗分析顯示 ADAMTS-9 與 D-二聚體水平呈正相關（r=0.523，P<0.01）。
3 討論
AAD 是以急性胸背部疼痛起病的危急重癥，起病急、進展快、預后差，若未能及時診斷和治療，其死亡率極高[6-7]。目前急診常規的心電圖、胸部 X 線片及常規彩超等手段并不能很好識別 AAD；而由于條件所限，診斷 AAD 的主要手段（如血管 CTA、核磁共振等）在很多基層醫院急診科不能有效地開展；同時，CTA 或核磁共振檢查費用較高，檢查時需搬運患者增加夾層破裂風險，不宜作為常規篩查手段[8]。
ADAMTS-9 是從小鼠結腸腺癌基因中篩選出來的，定位于人類染色體 21q21-q22，編碼含 951 個氨基酸的蛋白質，其分子量約為 100 KD，分泌后大多存在于細胞外基質中[9]，降解細胞外基質蛋白（如versican，brevican，aggrecan 等）[10]。已有對主動脈夾層機制的研究發現，細胞外基質蛋白的降解在 AAD 的發生發展過程中起著重要作用[11-13]，這提示 ADAMTS 可能參與 AAD 的病理過程。隨后的研究發現，AAD 患者血清中 ADAMTS-9 水平顯著高于急性心肌梗死患者[4]，進一步說明 ADAMTS-9 可能參與 AAD 的發生發展過程，而血清中較對照組升高的 ADAMTS-9 可能成為一種早期識別和篩查 AAD 的生物標記物。
一種好的生物標記物需要具備無創、方便、快捷等優點，目前臨床尚無針對篩查 AAD 的理想生物標記物[14]。既往研究發現損傷主動脈中層平滑肌可釋放一種平滑肌肌球蛋白重鏈蛋白，可以作為一種臨床可用的篩查 AAD 的生物標記物[15]，然而隨后的研究發現其局限性較大而未廣泛應用于臨床[16]。目前臨床應用 D-二聚體篩查和診斷 AAD 的研究較多，大量數據都支持其在 AAD 的診斷及預后評估中具有較高的價值[17-19]，但也有文獻發現其在鑒別 AAD 和急性肺栓塞方面具有一定局限性[20]。所以目前臨床尚無一種完美的生物標記物來篩查和診斷 AAD。
本研究發現，AAD 患者血清中 ADAMTS-9 顯著高于非 AAD 急性胸背痛患者，這與既往研究結果類似。而作為一種診斷手段，利用 ROC 曲線發現，ADAMTS-9 在診斷急性胸背痛中 AAD 的 ROC 曲線下面積為 0.789，以 156.7 ng/mL 為界，ADAMTS 診斷 AAD 的敏感度和特異度分別為 0.942 和 0.628；并且 AAD 組 ADAMTS-9 與 D-二聚體水平呈明顯正相關，表現出一定的診斷價值，提示 ADAMTS-9 可能單獨和聯合其他已發現的生物標記物對 AAD 進行診斷和鑒別診斷，為臨床醫生提供快速、準確、方便的決策支持。
本研究對 ADAMTS-9 在 AAD 的診斷價值進行研究，發現其具有一定的研究價值。但本文也存在局限，首先，本文未研究 ADAMTS-9 隨 AAD 發展時間的變化趨勢，無法確定其峰值時間，在峰值時間采集樣本是否可提高其對 AAD 的診斷價值尚需進一步研究；其次，本研究籠統地將胸背痛患者分為 AAD 組和非 AAD 組，未能探索 ADAMTS-9 在鑒別具體疾病如急性肺栓塞中的診斷價值；最后，本研究中兩組患者基線指標中血壓水平差異具有統計學意義，這可能影響本文結論的可靠性，進一步的研究將平衡兩組血壓水平，以探討 ADMATS-9 在 AAD 中的診斷價值。總的來說，本文為今后探索 AAD 診斷手段提供了一種新的思路，具有一定的臨床價值。
