引用本文： 朱龍飛, 梅建東, 劉成武, 郭成林, 劉倫旭. 跨葉侵犯的非小細胞肺癌 T 分期探討及其切除范圍對預后的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(3): 175-182. doi: 10.7507/1007-4848.201612017 復制
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 [ 1] 。對肺癌患者進行合理、準確的分期有助于治療方案的選擇。由國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）發布并定期更新的 TNM 分期是目前普遍應用于臨床的非小細胞肺癌（NSCLC）分期標準，也是選擇治療方案和評估患者預后的重要依據之一 [ 2] 。然而在第七版 TNM 分期中，對于直接跨葉間裂侵及相鄰肺葉的腫瘤并未進行明確分期或闡述。2017 年開始實施的第八版 TNM 分期雖然做了進一步的修改和細化，仍未將直接跨葉侵犯納入到該分期標準之中 [ 3] 。由于分期尚不明確，這類患者治療方案的選擇和預后評估存在諸多爭議，為臨床工作帶來了巨大挑戰。此外，受侵犯的鄰葉病灶合理的切除范圍也尚無定論。現通過分析跨葉侵犯肺癌患者的臨床資料并與局限單葉的患者進行比較，探討其合理 T 分期及適宜的鄰葉切除范圍。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者均選自 2007 年 11 月至 2015 年 7 月間在四川大學華西醫院行根治性肺癌切除術的患者。根據此前研究 [ 4- 6] ，直接跨葉侵犯定義為：與原發腫瘤處于同側胸腔的相鄰肺葉受到腫瘤跨葉間裂的直接侵犯（包括病理確認的鄰葉葉間胸膜受侵）且原發病灶與鄰葉病灶是連續的腫瘤實體。
入組患者均需符合以下標準：① 原發性非小細胞肺癌；② 行根治性手術且病理證實切緣陰性；③ 經系統性淋巴結清掃，未累及肺內（N1）、同側縱隔（N2）及頸部（N3）淋巴結；④ 術前未經新輔助放化療或靶向治療的患者。另外，跨葉侵犯組病例需滿足直接跨葉侵犯的定義，而單葉組病例應確認病灶局限于單葉。為了盡可能單一地研究跨葉侵犯對預后的影響，研究排除了直徑大于 7 cm 或累及胸壁、膈神經、心包等重要結構的跨葉侵犯腫瘤以及有淋巴結轉移的病例。其他排除標準如下：① 肺良性或低度惡性腫瘤；② 小細胞肺癌；③ 肺多原發癌（以 Martini 標準為依據 [ 7] ）；④ 病理證實的惡性胸腔積液、對側肺轉移或遠隔器官轉移；⑤ 合并其他器官、組織第二原發癌；⑥ 臨床資料缺失的患者。
1.2 方法
1.2.1 隨訪方法 隨訪資料均來自四川大學華西醫院的中國西部肺癌數據庫，通過定期的門診復查或電話隨訪獲得。隨訪間隔為術后 2 年內每 3 個月 1 次，3～5 年內 6 個月 1 次，5 年以上每年 1 次。生存期從術后第 1 天開始計算，以月為單位。
1.2.2 分組及觀察指標 依照第八版 TNM 分期，跨葉侵犯患者分為跨葉 T2N0M0 和跨葉 T3N0M0 兩個亞組。我們將這兩組患者分別與局限單葉的 T2、T3 組和局限單葉的 T3、T4 組病例相對應比較。各單葉組患者均根據性別、年齡、吸煙史、手術方法（開胸或胸腔鏡）、病理類型及分化程度以 2∶1 比例與對應的跨葉組患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching）后入組。研究中與跨葉 T2 組和跨葉 T3 組匹配的單葉 T3 期的病例是分別配對入組的，不存在重復的病例。最終，通過對比各組間總體生存率（OS）、無進展生存率（PFS）等的差異來探討跨葉侵犯肺癌的合理 T 分期。
此外，我們選取了跨葉侵犯組中鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的患者，依照不同的切除范圍分為單葉+楔形切除組及雙葉/全肺切除組，對組間的預后、并發癥發生率、術后住院時間及體能狀態（ECOG）評分等方面的差異做了比較，以此來探討鄰葉受侵深度較小的周圍型跨葉腫瘤適宜的切除范圍。
1.3 統計學分析
統計學分析及傾向性評分匹配基于 SPSS 軟件（Version 22.0）及 R 程序（Version 2.8.1）。病例入組匹配容差設為 0.2。計量數據用均數±標準差（ ）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數資料比較采用 χ 2 檢驗或 Fisher 精確性檢驗。生存分析使用 Kaplan-Meier 法，各組間生存率的比較采用 log-rank 檢驗。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床及病理特征
51 例符合納入標準的跨葉侵犯患者被納入研究，其中 T2N0M0 期 34 例，T3N0M0 期 17 例。與跨葉侵犯 T2 組相對應的病灶局限于單葉 T2N0M0 組及單葉 T3N0M0 組分別納入了 65 例和 55 例患者。跨葉侵犯 T3 組的兩對照組則分別納入了 34 例局限單葉的 T3N0M0 期和 34 例局限單葉的 T4N0M0 期患者，共計 239 例。各組病例的臨床及病理特征見 表 1、 表 2。
表1
跨葉侵犯 T2 組及其對照組臨床病理特點 [例/
]
表2
跨葉侵犯 T3 組及其對照組臨床病理特點 [例/
]
跨葉 T2 期患者平均年齡（56.79±9.03）歲，性別比接近 1∶1，35.29% 有吸煙史，術前一秒率預計值（FEVl%Pred）>80% 的患者占 55.88%。這與其對應的兩單葉組在年齡、性別、吸煙史及術前肺功能方面的情況基本一致。跨葉 T2 組腫瘤平均直徑為（3.95±0.93）cm，與單葉 T2 組腫瘤直徑相當，但顯著小于單葉 T3 組的平均直徑（6.25±0.48）cm（ P<0.001）。跨葉侵犯 T2 組中有鱗癌 10 例，腺癌 21 例及其他類型 3 例，這也與其他兩組的病理類型分布相似（ P 1=0.983， P 2=0.355）。在手術方法上，19 例（55.88%）跨葉侵犯的 T2 期患者接受了后外側開胸手術，與其對照組的差異無統計學意義（ P 1=0.290， P 2=0.659）。
跨葉侵犯 T3 期患者腫瘤的平均直徑較大，達（6.38±0.55）cm；而在年齡、術前肺功能、手術方法及術后輔助治療方面的情況與其對應的兩單葉組匹配良好。在跨葉侵犯 T3 組中，男性患者（88.24%）及吸煙者（88.24%）所占比例明顯升高并且鱗癌成為最多見的病理類型（76.47%）。雖然上述三點與跨葉 T2 組的情況存在一些不同，但在跨葉侵犯 T3 組與其對應的兩單葉組的比較中并沒有發現差異有統計學意義。
2.2 生存分析
研究共納入患者 239 例，失訪 14 例，失訪率為 5.86%，無圍術期死亡病例。隨訪截止日期為 2016 年 7 月，隨訪 4～73（30.30±17.20）個月。
跨葉侵犯 T2 組和與其對應的兩單葉組的 3 年及 5 年生存率分別是：跨葉 T2 組 73.90% 和 61.60%、單葉 T2 組 89.60% 和 89.60% 及單葉 T3 組 68.90% 和 61.20%。跨葉侵犯 T2 組的 OS 明顯差于局限單葉 T2 組（ P=0.042），而與單葉 T3 組相似（ P=0.955）；見 圖 1。與此類似的結果還表現在無進展生存率的比較中：跨葉 T2 組的 3 年、5 年無進展生存率均為 68.00%，這與單葉 T3 組的 64.50% 和 61.50% 的水平較為接近（ P=0.828）而顯著低于單葉 T2 組的 87.70% 和 84.70%（ P=0.029），見 圖 1b。在跨葉 T3 期的生存分析中，單葉 T3 組的 3 年和 5 年生存率分別達 70.80% 和 65.70%；而跨葉 T3 組 3 年和 5 年生存率僅為 31.60% 及 21.00%（ P=0.009）；見 圖 1c；單葉 T4 組的生存曲線介于上述兩組之間，但與跨葉 T3 組之間并沒有明顯差別（ P=0.343）。在跨葉 T3 期患者的無進展生存率分析中，見 圖 1d，跨葉 T3 組和與其對應的兩單葉組的 3 年無進展生存率分別是：跨葉 T3 組 37.10%、單葉 T3 組 65.80% 及單葉 T4 組 35.70%。雖然跨葉 T3 組的 PFS 更接近單葉 T4 組水平而明顯短于單葉 T3 組，但這一趨勢并未得到統計學的證實（ P 1=0.071， P 2=0.648）。
圖1
跨葉侵犯與局限單葉患者總生存率和無進展生存率的比較 a：跨葉侵犯 T2 組患者的總體生存率； b：跨葉侵犯 T2 組患者的無進展生存率； c：跨葉侵犯 T3 組患者的總體生存率； d：跨葉侵犯 T3 組患者的無進展生存率
2.3 不同切除范圍的患者術后并發癥及遠期生存比較
共有 44 例跨葉侵犯患者的鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且侵犯深度不超過 2 cm，其中 19 例行雙葉或全肺切除術，另外 25 例患者則行單葉+楔形切除術。臨床及病理特征見 表 3。生存分析顯示，雙葉/全肺切除組的 5 年生存率和無進展生存率相比單葉+楔形切除組均無明顯優勢（ P OS=0.587， P PFS=0.534），見 圖 2b。在術后康復情況方面，單葉+楔形切除組患者術后引流時間較雙葉/全肺切除組明顯縮短 [（4.41±2.98）d vs. （6.50±4.11）d， P=0.041]。此外，單葉+楔形切除組的平均術后住院時間也較雙葉/全肺切除組縮短 2 d 以上 [（6.90±3.11）d vs. （9.23±4.43）d， P=0.030]。6 例（31.58%）行雙葉或全肺切除的患者在術后出現并發癥，其中包括 2 例超過 5 d 的持續肺漏氣，2 例乳糜胸，1 例嚴重肺部感染及 1 例聲嘶。在單葉+楔形切除組中僅有 1 例（4.00%）出現術后超過 5 d 的持續肺漏氣，術后并發癥發生率顯著低于切除范圍更大的雙葉/全肺切除組（ P=0.032）。此外，術后滿 24 個月的患者 ECOG 評分的對比表明，盡管差異尚未被統計學分析證實，但切除范圍較小的單葉+楔形組的確有更低的 ECOG 評分（1.79±2.23 vs. 2.73±1.64， P=0.091）。
表3
不同切除范圍的跨葉侵犯患者的臨床病理特點 [例/
]
圖2
不同切除范圍的跨葉侵犯患者遠期無進展生存率的比較 a：雙葉/全肺切除與單葉+楔形切除的總體生存率； b：雙葉/全肺切除與單葉+楔形切除的無進展生存率
3 討論
1998 年，Miura 及同事就首次提出了肺癌直接跨葉侵犯的分期問題并認為跨葉侵犯與臟層胸膜受侵一樣應被分入 T2 期 [ 8] 。然而，同時期 Okada 則得到了截然相反的結論，即跨葉侵犯應被視為 T3 期腫瘤 [ 9] 。此后，跨葉侵犯分期問題就一直存在爭議。一些學者認為跨葉侵犯的預后與局限單葉的 T2 期患者相似 [ 10] ；而更多的研究則認為跨葉侵犯應升級至 T3 期 [ 11- 12] 。近來，一項包含了 324 例跨葉侵犯患者的研究結果表明，無淋巴結累及的跨葉侵犯患者生存期明顯短于分期相同的局限單葉患者，但在有淋巴結受累的，特別是縱隔淋巴結受累的（N2）跨葉侵犯患者中這一差異則并不顯著 [ 13] 。雖然目前有一些相關研究，但由于各研究入組標準不統一，研究方法也有相當差異，跨葉侵犯的分期問題目前仍未達成共識并且成為了亟需解決的臨床問題。
在研究中，我們發現盡管局限單葉 T3 組的平均腫瘤直徑超過跨葉 T2 組直徑 2 cm 以上，但這兩組的 OS 及 PFS 曲線幾乎是重疊的。與此相反，局限單葉 T2 組的 OS 和 PFS 則明顯優于平均直徑與其幾乎相同的跨葉侵犯 T2 組患者。在跨葉 T3 組患者生存率的分析中也出現了相似的結果。雖然跨葉和單葉 T3 期患者 PFS 之間差異無統計學意義（ P=0.071），但跨葉 T3 組有更高的腫瘤進展率和更短的無進展生存期，跨葉 T3 組病例數較少可能是組間差異無統計學意義的主要原因。這些結果表明跨葉侵犯 T2 及 T3 期患者的預后均明顯差于相同 T 分期的局限單葉組，而與 T 分期高一期別的單葉腫瘤相似。因此，一旦確認存在直接跨葉侵犯，應對 T 分期進行升期，即最大直徑不超過 5 cm 的跨葉侵犯腫瘤應升級為 T3 期；而直徑介于 5～7 cm 的跨葉腫瘤則應被視為 T4 期肺癌。為了盡可能單純地研究跨葉侵犯這一因素對于 T 分期的影響，我們對淋巴結受累等可能會影響研究結論的其他因素做了排除。因此，肺內或縱隔淋巴結存在轉移的跨葉侵犯患者的最終 TNM 分期是否需要進行調整尚需進一步研究。
對跨葉侵犯腫瘤預后較差的原因，Riquet 等 [ 10] 認為與其更高的淋巴結累及率和更常見的胸腔內播散有關。然而，在排除了淋巴結受累和胸內轉移患者的本研究中，跨葉患者的預后仍顯著差于相同 T 分期的 NSCLC 患者，表明還有其他因素影響了預后。腫瘤細胞更強的局部侵襲能力，使腫瘤得以穿透兩層致密的葉間胸膜侵犯到相鄰肺葉可能也是導致此類患者預后較差的重要原因。另外，我們推測腫瘤同時侵及兩葉臟層胸膜下豐富的微血管網從而導致更高的血行轉移幾率也是造成預后不良的重要原因。
對于跨葉侵犯患者鄰葉病灶切除范圍的選擇目前仍有不同意見。楊浩賢等認為跨葉侵犯應等同于異葉雙原發癌，至少應行雙葉切除 [ 12] 。另外的研究表明，經不同術式治療的跨葉患者在 OS 和 PFS 方面差異統計學意義，但由于全肺切除有較高的圍術期死亡率，應盡量避免施行 [ 11, 14- 15] 。
本研究中，為了保證楔形切除中切緣距腫瘤的距離并減小腫瘤位置及大小等因素對結果的影響，我們參照了亞肺葉切除的手術指征后，最終選取了鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的患者進行生存期及術后情況的比較。在臨床特征基本相同的情況下，不同切除范圍的兩組患者 OS 和 PFS 并沒有明顯差異。這說明為鄰葉侵犯深度較小的周圍型跨葉侵犯患者施行單葉+楔形切除術是安全可行的，而切除范圍更大的雙葉或全肺切除并未使患者受益。在術后情況方面，單葉+楔形切除組在術后住院時間、術后引流時間及并發癥發生率方面相比雙葉/全肺切除患者都有顯著地減少。即便是差異無統計學意義的術后引流量和 ECOG 評分方面，單葉+楔形切除組也表現出了一定的優勢。也就是說，雙葉/全肺切除并沒有使患者在總生存率及無進展生存率方面獲益；相反，更大的切除范圍導致了患者術后康復的緩慢和生活質量的下降。因此，我們認為對于鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的跨葉侵犯患者，在能保證切緣陰性的條件下應優先施行單葉+楔形切除術。這種切除范圍較小的術式不僅在療效方面能達到與雙肺或全肺切除相同的效果，而且可為患者保留更多的肺組織，改善患者術后生活質量，是一種更加合理的術式。
綜上所述，我們認為腫瘤直接跨葉侵犯相鄰肺葉是非小細胞肺癌不良的預后因素，在分期時應予以升期：直徑不超過 5 cm 的跨葉侵犯腫瘤應升級為 T3 期；而直徑介于 5～7 cm 的跨葉腫瘤則應被視為 T4 期肺癌。單葉+楔形切除術是鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的跨葉侵犯患者一種合理的手術方式。
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 [ 1] 。對肺癌患者進行合理、準確的分期有助于治療方案的選擇。由國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）發布并定期更新的 TNM 分期是目前普遍應用于臨床的非小細胞肺癌（NSCLC）分期標準，也是選擇治療方案和評估患者預后的重要依據之一 [ 2] 。然而在第七版 TNM 分期中，對于直接跨葉間裂侵及相鄰肺葉的腫瘤并未進行明確分期或闡述。2017 年開始實施的第八版 TNM 分期雖然做了進一步的修改和細化，仍未將直接跨葉侵犯納入到該分期標準之中 [ 3] 。由于分期尚不明確，這類患者治療方案的選擇和預后評估存在諸多爭議，為臨床工作帶來了巨大挑戰。此外，受侵犯的鄰葉病灶合理的切除范圍也尚無定論。現通過分析跨葉侵犯肺癌患者的臨床資料并與局限單葉的患者進行比較，探討其合理 T 分期及適宜的鄰葉切除范圍。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者均選自 2007 年 11 月至 2015 年 7 月間在四川大學華西醫院行根治性肺癌切除術的患者。根據此前研究 [ 4- 6] ，直接跨葉侵犯定義為：與原發腫瘤處于同側胸腔的相鄰肺葉受到腫瘤跨葉間裂的直接侵犯（包括病理確認的鄰葉葉間胸膜受侵）且原發病灶與鄰葉病灶是連續的腫瘤實體。
入組患者均需符合以下標準：① 原發性非小細胞肺癌；② 行根治性手術且病理證實切緣陰性；③ 經系統性淋巴結清掃，未累及肺內（N1）、同側縱隔（N2）及頸部（N3）淋巴結；④ 術前未經新輔助放化療或靶向治療的患者。另外，跨葉侵犯組病例需滿足直接跨葉侵犯的定義，而單葉組病例應確認病灶局限于單葉。為了盡可能單一地研究跨葉侵犯對預后的影響，研究排除了直徑大于 7 cm 或累及胸壁、膈神經、心包等重要結構的跨葉侵犯腫瘤以及有淋巴結轉移的病例。其他排除標準如下：① 肺良性或低度惡性腫瘤；② 小細胞肺癌；③ 肺多原發癌（以 Martini 標準為依據 [ 7] ）；④ 病理證實的惡性胸腔積液、對側肺轉移或遠隔器官轉移；⑤ 合并其他器官、組織第二原發癌；⑥ 臨床資料缺失的患者。
1.2 方法
1.2.1 隨訪方法 隨訪資料均來自四川大學華西醫院的中國西部肺癌數據庫，通過定期的門診復查或電話隨訪獲得。隨訪間隔為術后 2 年內每 3 個月 1 次，3～5 年內 6 個月 1 次，5 年以上每年 1 次。生存期從術后第 1 天開始計算，以月為單位。
1.2.2 分組及觀察指標 依照第八版 TNM 分期，跨葉侵犯患者分為跨葉 T2N0M0 和跨葉 T3N0M0 兩個亞組。我們將這兩組患者分別與局限單葉的 T2、T3 組和局限單葉的 T3、T4 組病例相對應比較。各單葉組患者均根據性別、年齡、吸煙史、手術方法（開胸或胸腔鏡）、病理類型及分化程度以 2∶1 比例與對應的跨葉組患者進行傾向性評分匹配（propensity score matching）后入組。研究中與跨葉 T2 組和跨葉 T3 組匹配的單葉 T3 期的病例是分別配對入組的，不存在重復的病例。最終，通過對比各組間總體生存率（OS）、無進展生存率（PFS）等的差異來探討跨葉侵犯肺癌的合理 T 分期。
此外，我們選取了跨葉侵犯組中鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的患者，依照不同的切除范圍分為單葉+楔形切除組及雙葉/全肺切除組，對組間的預后、并發癥發生率、術后住院時間及體能狀態（ECOG）評分等方面的差異做了比較，以此來探討鄰葉受侵深度較小的周圍型跨葉腫瘤適宜的切除范圍。
1.3 統計學分析
統計學分析及傾向性評分匹配基于 SPSS 軟件（Version 22.0）及 R 程序（Version 2.8.1）。病例入組匹配容差設為 0.2。計量數據用均數±標準差（ ）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數資料比較采用 χ 2 檢驗或 Fisher 精確性檢驗。生存分析使用 Kaplan-Meier 法，各組間生存率的比較采用 log-rank 檢驗。 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床及病理特征
51 例符合納入標準的跨葉侵犯患者被納入研究，其中 T2N0M0 期 34 例，T3N0M0 期 17 例。與跨葉侵犯 T2 組相對應的病灶局限于單葉 T2N0M0 組及單葉 T3N0M0 組分別納入了 65 例和 55 例患者。跨葉侵犯 T3 組的兩對照組則分別納入了 34 例局限單葉的 T3N0M0 期和 34 例局限單葉的 T4N0M0 期患者，共計 239 例。各組病例的臨床及病理特征見 表 1、 表 2。
表1
跨葉侵犯 T2 組及其對照組臨床病理特點 [例/
]
表2
跨葉侵犯 T3 組及其對照組臨床病理特點 [例/
]
跨葉 T2 期患者平均年齡（56.79±9.03）歲，性別比接近 1∶1，35.29% 有吸煙史，術前一秒率預計值（FEVl%Pred）>80% 的患者占 55.88%。這與其對應的兩單葉組在年齡、性別、吸煙史及術前肺功能方面的情況基本一致。跨葉 T2 組腫瘤平均直徑為（3.95±0.93）cm，與單葉 T2 組腫瘤直徑相當，但顯著小于單葉 T3 組的平均直徑（6.25±0.48）cm（ P<0.001）。跨葉侵犯 T2 組中有鱗癌 10 例，腺癌 21 例及其他類型 3 例，這也與其他兩組的病理類型分布相似（ P 1=0.983， P 2=0.355）。在手術方法上，19 例（55.88%）跨葉侵犯的 T2 期患者接受了后外側開胸手術，與其對照組的差異無統計學意義（ P 1=0.290， P 2=0.659）。
跨葉侵犯 T3 期患者腫瘤的平均直徑較大，達（6.38±0.55）cm；而在年齡、術前肺功能、手術方法及術后輔助治療方面的情況與其對應的兩單葉組匹配良好。在跨葉侵犯 T3 組中，男性患者（88.24%）及吸煙者（88.24%）所占比例明顯升高并且鱗癌成為最多見的病理類型（76.47%）。雖然上述三點與跨葉 T2 組的情況存在一些不同，但在跨葉侵犯 T3 組與其對應的兩單葉組的比較中并沒有發現差異有統計學意義。
2.2 生存分析
研究共納入患者 239 例，失訪 14 例，失訪率為 5.86%，無圍術期死亡病例。隨訪截止日期為 2016 年 7 月，隨訪 4～73（30.30±17.20）個月。
跨葉侵犯 T2 組和與其對應的兩單葉組的 3 年及 5 年生存率分別是：跨葉 T2 組 73.90% 和 61.60%、單葉 T2 組 89.60% 和 89.60% 及單葉 T3 組 68.90% 和 61.20%。跨葉侵犯 T2 組的 OS 明顯差于局限單葉 T2 組（ P=0.042），而與單葉 T3 組相似（ P=0.955）；見 圖 1。與此類似的結果還表現在無進展生存率的比較中：跨葉 T2 組的 3 年、5 年無進展生存率均為 68.00%，這與單葉 T3 組的 64.50% 和 61.50% 的水平較為接近（ P=0.828）而顯著低于單葉 T2 組的 87.70% 和 84.70%（ P=0.029），見 圖 1b。在跨葉 T3 期的生存分析中，單葉 T3 組的 3 年和 5 年生存率分別達 70.80% 和 65.70%；而跨葉 T3 組 3 年和 5 年生存率僅為 31.60% 及 21.00%（ P=0.009）；見 圖 1c；單葉 T4 組的生存曲線介于上述兩組之間，但與跨葉 T3 組之間并沒有明顯差別（ P=0.343）。在跨葉 T3 期患者的無進展生存率分析中，見 圖 1d，跨葉 T3 組和與其對應的兩單葉組的 3 年無進展生存率分別是：跨葉 T3 組 37.10%、單葉 T3 組 65.80% 及單葉 T4 組 35.70%。雖然跨葉 T3 組的 PFS 更接近單葉 T4 組水平而明顯短于單葉 T3 組，但這一趨勢并未得到統計學的證實（ P 1=0.071， P 2=0.648）。
圖1
跨葉侵犯與局限單葉患者總生存率和無進展生存率的比較 a：跨葉侵犯 T2 組患者的總體生存率； b：跨葉侵犯 T2 組患者的無進展生存率； c：跨葉侵犯 T3 組患者的總體生存率； d：跨葉侵犯 T3 組患者的無進展生存率
2.3 不同切除范圍的患者術后并發癥及遠期生存比較
共有 44 例跨葉侵犯患者的鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且侵犯深度不超過 2 cm，其中 19 例行雙葉或全肺切除術，另外 25 例患者則行單葉+楔形切除術。臨床及病理特征見 表 3。生存分析顯示，雙葉/全肺切除組的 5 年生存率和無進展生存率相比單葉+楔形切除組均無明顯優勢（ P OS=0.587， P PFS=0.534），見 圖 2b。在術后康復情況方面，單葉+楔形切除組患者術后引流時間較雙葉/全肺切除組明顯縮短 [（4.41±2.98）d vs. （6.50±4.11）d， P=0.041]。此外，單葉+楔形切除組的平均術后住院時間也較雙葉/全肺切除組縮短 2 d 以上 [（6.90±3.11）d vs. （9.23±4.43）d， P=0.030]。6 例（31.58%）行雙葉或全肺切除的患者在術后出現并發癥，其中包括 2 例超過 5 d 的持續肺漏氣，2 例乳糜胸，1 例嚴重肺部感染及 1 例聲嘶。在單葉+楔形切除組中僅有 1 例（4.00%）出現術后超過 5 d 的持續肺漏氣，術后并發癥發生率顯著低于切除范圍更大的雙葉/全肺切除組（ P=0.032）。此外，術后滿 24 個月的患者 ECOG 評分的對比表明，盡管差異尚未被統計學分析證實，但切除范圍較小的單葉+楔形組的確有更低的 ECOG 評分（1.79±2.23 vs. 2.73±1.64， P=0.091）。
表3
不同切除范圍的跨葉侵犯患者的臨床病理特點 [例/
]
圖2
不同切除范圍的跨葉侵犯患者遠期無進展生存率的比較 a：雙葉/全肺切除與單葉+楔形切除的總體生存率； b：雙葉/全肺切除與單葉+楔形切除的無進展生存率
3 討論
1998 年，Miura 及同事就首次提出了肺癌直接跨葉侵犯的分期問題并認為跨葉侵犯與臟層胸膜受侵一樣應被分入 T2 期 [ 8] 。然而，同時期 Okada 則得到了截然相反的結論，即跨葉侵犯應被視為 T3 期腫瘤 [ 9] 。此后，跨葉侵犯分期問題就一直存在爭議。一些學者認為跨葉侵犯的預后與局限單葉的 T2 期患者相似 [ 10] ；而更多的研究則認為跨葉侵犯應升級至 T3 期 [ 11- 12] 。近來，一項包含了 324 例跨葉侵犯患者的研究結果表明，無淋巴結累及的跨葉侵犯患者生存期明顯短于分期相同的局限單葉患者，但在有淋巴結受累的，特別是縱隔淋巴結受累的（N2）跨葉侵犯患者中這一差異則并不顯著 [ 13] 。雖然目前有一些相關研究，但由于各研究入組標準不統一，研究方法也有相當差異，跨葉侵犯的分期問題目前仍未達成共識并且成為了亟需解決的臨床問題。
在研究中，我們發現盡管局限單葉 T3 組的平均腫瘤直徑超過跨葉 T2 組直徑 2 cm 以上，但這兩組的 OS 及 PFS 曲線幾乎是重疊的。與此相反，局限單葉 T2 組的 OS 和 PFS 則明顯優于平均直徑與其幾乎相同的跨葉侵犯 T2 組患者。在跨葉 T3 組患者生存率的分析中也出現了相似的結果。雖然跨葉和單葉 T3 期患者 PFS 之間差異無統計學意義（ P=0.071），但跨葉 T3 組有更高的腫瘤進展率和更短的無進展生存期，跨葉 T3 組病例數較少可能是組間差異無統計學意義的主要原因。這些結果表明跨葉侵犯 T2 及 T3 期患者的預后均明顯差于相同 T 分期的局限單葉組，而與 T 分期高一期別的單葉腫瘤相似。因此，一旦確認存在直接跨葉侵犯，應對 T 分期進行升期，即最大直徑不超過 5 cm 的跨葉侵犯腫瘤應升級為 T3 期；而直徑介于 5～7 cm 的跨葉腫瘤則應被視為 T4 期肺癌。為了盡可能單純地研究跨葉侵犯這一因素對于 T 分期的影響，我們對淋巴結受累等可能會影響研究結論的其他因素做了排除。因此，肺內或縱隔淋巴結存在轉移的跨葉侵犯患者的最終 TNM 分期是否需要進行調整尚需進一步研究。
對跨葉侵犯腫瘤預后較差的原因，Riquet 等 [ 10] 認為與其更高的淋巴結累及率和更常見的胸腔內播散有關。然而，在排除了淋巴結受累和胸內轉移患者的本研究中，跨葉患者的預后仍顯著差于相同 T 分期的 NSCLC 患者，表明還有其他因素影響了預后。腫瘤細胞更強的局部侵襲能力，使腫瘤得以穿透兩層致密的葉間胸膜侵犯到相鄰肺葉可能也是導致此類患者預后較差的重要原因。另外，我們推測腫瘤同時侵及兩葉臟層胸膜下豐富的微血管網從而導致更高的血行轉移幾率也是造成預后不良的重要原因。
對于跨葉侵犯患者鄰葉病灶切除范圍的選擇目前仍有不同意見。楊浩賢等認為跨葉侵犯應等同于異葉雙原發癌，至少應行雙葉切除 [ 12] 。另外的研究表明，經不同術式治療的跨葉患者在 OS 和 PFS 方面差異統計學意義，但由于全肺切除有較高的圍術期死亡率，應盡量避免施行 [ 11, 14- 15] 。
本研究中，為了保證楔形切除中切緣距腫瘤的距離并減小腫瘤位置及大小等因素對結果的影響，我們參照了亞肺葉切除的手術指征后，最終選取了鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的患者進行生存期及術后情況的比較。在臨床特征基本相同的情況下，不同切除范圍的兩組患者 OS 和 PFS 并沒有明顯差異。這說明為鄰葉侵犯深度較小的周圍型跨葉侵犯患者施行單葉+楔形切除術是安全可行的，而切除范圍更大的雙葉或全肺切除并未使患者受益。在術后情況方面，單葉+楔形切除組在術后住院時間、術后引流時間及并發癥發生率方面相比雙葉/全肺切除患者都有顯著地減少。即便是差異無統計學意義的術后引流量和 ECOG 評分方面，單葉+楔形切除組也表現出了一定的優勢。也就是說，雙葉/全肺切除并沒有使患者在總生存率及無進展生存率方面獲益；相反，更大的切除范圍導致了患者術后康復的緩慢和生活質量的下降。因此，我們認為對于鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的跨葉侵犯患者，在能保證切緣陰性的條件下應優先施行單葉+楔形切除術。這種切除范圍較小的術式不僅在療效方面能達到與雙肺或全肺切除相同的效果，而且可為患者保留更多的肺組織，改善患者術后生活質量，是一種更加合理的術式。
綜上所述，我們認為腫瘤直接跨葉侵犯相鄰肺葉是非小細胞肺癌不良的預后因素，在分期時應予以升期：直徑不超過 5 cm 的跨葉侵犯腫瘤應升級為 T3 期；而直徑介于 5～7 cm 的跨葉腫瘤則應被視為 T4 期肺癌。單葉+楔形切除術是鄰葉受侵位置在肺實質外側 1/3 且最大侵犯深度不超過 2 cm 的跨葉侵犯患者一種合理的手術方式。
