引用本文: 林鋼, 劉冰, 劉海波, 李簡. 合并肺切除史肺癌患者再次手術的安全性和最佳手術方式分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(8): 611-616. doi: 10.7507/1007-4848.201612011 復制
手術根治性切除是早、中期肺癌的首選治療手段[1-2]。近來肺癌低劑量 CT 篩查的開展[3]使得更多的早期肺癌被發現,越來越多的肺癌患者術后可獲得長期生存[4]。隨著肺癌患者生存期的延長,出現第二甚至第三肺癌的幾率有所增加,據報道,肺癌患者根治術后每年 2%~3% 機率再出現第二和第三原發肺癌[5-7]。肺部第二原發癌的最佳治療仍然是手術切除[8-10]。此外,肺癌患者有時會因其他肺部良性疾病進行過肺切除手術。目前,合并肺切除史肺癌患者的最佳手術方式及其安全性并不明確。
本研究是一個單中心的回顧性研究,通過收集合并肺部手術史肺癌患者的圍術期臨床資料分析二次手術的術后并發癥及其影響因素,比較二次手術時肺切除范圍對術后并發癥的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
查詢北京大學第一醫院患者數據庫,收集 2007 年 1 月至 2016 年 6 月在我科行手術治療的肺癌患者的臨床資料。通過復習病歷資料,挑選出術前有肺切除史、術后病理證實為肺癌且資料完整的患者 69 例,其中男 53 例、女 16 例,第一次手術時年齡 64(44~80)歲,第二次手術時年齡 68(45~80)歲。20 例患者第一次手術在外院完成,49 例在我院完成,第二次肺切除手術均在我院進行。
1.2 術前檢查和指標收集
患者術前檢查項目包括胸部 CT、骨掃描、腦核磁或腦 CT、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)、心電圖、超聲心動圖、血氣分析和肺功能。收集的指標包括患者年齡、性別、術前合并癥、吸煙史(一般認為戒煙>10 年肺癌的死亡率降至正常人水平,因此本研究將其亦視為不吸煙者)、放化療史、兩次手術間隔時間、第一次手術方式和病理結果,第二次手術時的肺功能、手術方式、手術時間、術中出血量、術后住院時間、病理結果和術后并發癥。術后并發癥的嚴重程度按照 Dindo[11]提出的方法進行分級;見表 1。

1.3 手術方式
肺切除手術由我科 5 位有資質的醫生在患者全身麻醉、雙腔氣管插管下通過開胸或胸腔鏡完成。手術方式一般根據以下因素確定:腫瘤位置、腫瘤大小、患者心肺功能以及醫生的手術偏好。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 19.0 統計軟件。連續變量以均數±標準差( )或中位數表示;分類變量以率和百分比表示。連續變量比較采用 Student’s t 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗;分類變量比較用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。單因素方差分析時,連續變量如年齡、一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%pre)、術中出血量、腫瘤大小等指標以中位數或平均值為界值分為兩組,統計分析兩組術后并發癥發生率的差別;但第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pre,中位數 80.1%)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC,中位數 68.2%)和手術時間(中位數 3.87 h)的最佳分界值經過計算分別為 77.0%、66.0% 和 3.75 h,此時兩組的統計學差異最顯著,P 值最小。分類變量如性別、吸煙史、術前放化療史和手術方式等指標則分為兩組進行統計分析。進行多因素分析時,因本組病例數較少,為避免遺漏有意義的指標,將單因素分析中 P<0.05 的變量納入 logistic 多因素分析。為確定最佳的手術方式,按切除范圍分為肺葉切除組和亞肺葉切除組,比較兩組圍術期指標特別是術后并發癥有無差別。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料和第一次手術情況
手術方式為肺葉切除 57 例,全肺切除 3 例,亞肺葉切除 9 例。術后病理為惡性 65 例,良性 4 例;見表 2。

2.2 二次手術的圍術期情況
兩次手術中位間隔時間為 2(0~30)年。兩次手術在同側有 12 例(17.4%)。第二次手術時肺葉切除有 33 例,亞肺葉切除(肺段或楔形切除)36 例,無全肺切除。術后病理顯示腺癌最多(40 例),其次是鱗癌 21 例,小細胞癌 2 例,大細胞癌 3 例,鱗癌及小細胞混合癌 1 例,組織學類型不詳 1 例;見表 3。

2.3 二次手術死亡率和并發癥
3 例(4.3%)患者住院期間或術后 90 d 內死亡,其中肺部感染 2 例,肺栓塞 1 例。17 例(24.6%)患者出現并發癥。其中嚴重并發癥(Clavien-Dindo 分級 Ⅲ~Ⅴ)有 8 例;見表 4。

2.4 術后嚴重并發癥發生的危險因素
單因素方差分析顯示術中出血量(P=0.020)、腫瘤大小(P=0.007)、吸煙史(P=0.028)和 FEV1%pre(P=0.018)是二次手術后嚴重并發癥發生的危險因素。將 P<0.05 的指標納入 logistic 回歸模型進行多因素相關分析,結果顯示 FEV1%pre<77.0%(OR=0.935,95%CI 0.888~0.984,P=0.010)和腫瘤直徑≥2 cm(OR=4.288,95%CI 1.375~13.373,P=0.012)是嚴重并發癥發生的獨立危險因素。其他圍術期指標包括年齡、性別、放化療史、腫瘤位置、兩次手術切除范圍、FEV1/FVC、DLCO%pre、手術時間、淋巴清掃與否、兩次手術是否同側和兩次手術間隔時間不影響術后嚴重并發癥的發生;見表 5、表 6。


2.5 二次手術時肺切除范圍對術后并發癥和死亡率的影響
二次手術時行肺葉切除患者 33 例,亞肺葉切除患者 36 例。兩組患者術前基線指標差異無統計學意義。肺葉切除組患者手術時間較亞肺葉切除組長(P=0.018)、腫瘤較大(P=0.001),清掃淋巴更徹底(P=0.000),兩組術后并發癥和死亡率差異無統計學意義(P=0.063);見表 7。

3 討論
對合并肺癌病史的患者,新出現的腫瘤可能是復發或者是第二原發腫瘤。兩者處理方法和預后明顯不同。復發腫瘤二次手術后的效果會明顯低于第二腫瘤。但有時區分是比較困難的,特別是兩次腫瘤的病理相同時。然而,目前醫療水平仍無法完全將復發腫瘤與第二原發腫瘤完全區分開,而手術切除又是最佳的局部治療手段。因此,許多醫生對于沒有胸腔外轉移,患者生理狀況允許的情況下,仍然會給患者實施二次手術[8]。
術后并發癥一直是胸外科醫生要面臨的挑戰,對于有過肺切除史的患者更是如此。文獻報道,合并肺切除史的患者行二次手術時死亡率和并發癥發生率會明顯增加。Deschamps 等[12]報道 80 例多原發肺癌(MPLC)二次手術后的死亡率為 5%,并發癥發生率為 38%。van Rens 等[13]研究 127 例患者二次手術的風險,報道術后 30 d 死亡率為 4.7%。Battafarano 等[14]研究發現 69 例患者二次手術后的死亡率為 5.8%,并發癥發生率為 33.4%。 Linden 等[9]對 186 例 MPLC 患者進行回顧性研究,發現二次手術后 30 d 死亡率為 11.0%,并發癥發生率為 19.0%。本組患者 90 d 死亡率為 4.3%,并發癥發生率為 29.0%,與上述文獻結果一致。但也有文獻報道了相對較好的結果。Hamaji 等[8]報道 161 例患者二次手術后的死亡率為 0,并發癥發生率為 29%。
二次手術后的并發癥和死亡率受諸多因素影響。Linden 等[9]發現術前存在感染,需要術中輸血,手術時間長,活動耐力下降,全肺切除均明顯增加二次手術的死亡率和并發癥發生率。本研究的統計分析結果與 Linden 報道的類似,單因素分析顯示術中出血量≥100 ml、腫瘤直徑≥2 cm、有吸煙史和 FEV1%pre<77.0% 均會增加術后嚴重并發癥的風險,多因素分析進一步提示 FEV1%pre<77.0% 和腫瘤直徑≥2 cm 是獨立危險因素。本組資料中全肺切除患者只有 3 例,因而沒有進行統計學分析。病歷資料顯示這 3 例患者沒有術后死亡,但 2 例(67%)術后出現 Clavien-Dindo Ⅱ 級并發癥,明顯高于非全肺組并發癥發生率(15/66,22.7%),許多其他文獻也顯示全肺切除可明顯增加術后的死亡率和并發癥[15]。
二次手術的方式包括楔形切除,肺葉切除和全肺切除,但最佳手術方式仍存在爭論。因為既往的肺切除史可能增加二次手術時的風險,許多學者主張手術方式應首選局部切除。郭海法和申屠陽[16]提出 MPLC 患者二次手術時應盡可能局部切除,可降低手術風險,肺功能損傷小。Yu 等[17]也支持這一觀點,其報道的 97 例 MPLC 患者中,多數患者(86.2%)二次手術時是亞肺葉切除。但許多回顧性研究發現,肺葉切除不增加二次手術后的并發癥發生率和死亡率。 Zuin 等[18]對 121 例二次手術患者研究發現,肺葉切除組的并發癥發生率為 12.8%,亞肺葉切除組為 27.7%。Linden 等[9]研究顯示肺葉切除和亞肺葉切除死亡率和并發癥發生率差異無統計學意義(P=0.752)。Yang 等[19]研究 101 例二次手術患者,得出類似的結論(P=0.058)。本組患者結果與此一致,我們發現盡管肺葉切除組患者的手術時間有所增加,但肺葉和亞肺葉切除組術后并發癥發生率和死亡率差異無統計學意義(P=0.063)。
根據指南,肺葉切除或全肺切除聯合淋巴結清掃應該是肺癌的標準手術方式[20],經典文獻已經證實肺葉切除的遠期效果明顯優于局部切除[2]。本組亞肺葉切除組中 13 例(36.1%)患者腫瘤直徑≥2 cm,這些患者行亞肺葉切除不符合腫瘤根治原則[21]。此外,標準肺癌根治手術應進行系統淋巴清掃或采樣,這有助于準確分期,評估預后并可能延長患者的生存期,二次手術時應遵循這一原則。我們發現亞肺葉切除組淋巴清掃的徹底程度明顯不足,21 例患者(58.3%)根本就沒有進行淋巴清掃,而肺葉切除組只有 2 例(6.1%)沒有進行淋巴清掃,這可能會影響患者二次手術的效果和生存時間。許多文獻報道二次手術時行肺葉切除患者生存期較長。Zuin 等[18]發現二次手術行肺葉切除患者的 5 年生存率為 57.5%,遠高于亞肺葉切除患者的 36.0%。Yang 等[19]隨訪時發現肺葉切除組的中位生存期長于亞肺葉切除組(56.7 個月 vs. 36.8 個月),盡管差異無統計學意義。
當然,二次肺切除方式的選擇不能只從腫瘤根治的角度出發,還要綜合考慮到患者的肺功能、年齡、腫瘤位置和大小等諸多因素的影響。Rosengart 等[22]提出年齡超過 70 歲的患者二次手術應首選楔形切除。Aziz 等[23]提出外周型的腫瘤可以考慮亞肺葉切除,但他也提出二次手術時亞肺葉切除可能影響患者的遠期生存。Linden 等[9]提出二次手術時應避免全肺切除,因其死亡率顯著高于非全肺切除術(34% vs. 6%)。
該研究為單中心回顧性研究,必然存在選擇偏倚;其次,本組資料研究人群數目較少;最后,由于時間有限,我們未能收集患者遠期生存的資料進行分析,無法確定二次手術不同肺切除方式對患者長期生存的影響。將來需要前瞻性大樣本量研究并收集隨訪信息來進一步闡述上述問題。
合并肺切除史的肺癌患者嚴格篩選后行肺切除術的術后并發癥和死亡率較低,是安全的。在患者心肺功能允許的情況下,二次手術首選肺葉切除+淋巴清掃術,應避免全肺切除。
手術根治性切除是早、中期肺癌的首選治療手段[1-2]。近來肺癌低劑量 CT 篩查的開展[3]使得更多的早期肺癌被發現,越來越多的肺癌患者術后可獲得長期生存[4]。隨著肺癌患者生存期的延長,出現第二甚至第三肺癌的幾率有所增加,據報道,肺癌患者根治術后每年 2%~3% 機率再出現第二和第三原發肺癌[5-7]。肺部第二原發癌的最佳治療仍然是手術切除[8-10]。此外,肺癌患者有時會因其他肺部良性疾病進行過肺切除手術。目前,合并肺切除史肺癌患者的最佳手術方式及其安全性并不明確。
本研究是一個單中心的回顧性研究,通過收集合并肺部手術史肺癌患者的圍術期臨床資料分析二次手術的術后并發癥及其影響因素,比較二次手術時肺切除范圍對術后并發癥的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
查詢北京大學第一醫院患者數據庫,收集 2007 年 1 月至 2016 年 6 月在我科行手術治療的肺癌患者的臨床資料。通過復習病歷資料,挑選出術前有肺切除史、術后病理證實為肺癌且資料完整的患者 69 例,其中男 53 例、女 16 例,第一次手術時年齡 64(44~80)歲,第二次手術時年齡 68(45~80)歲。20 例患者第一次手術在外院完成,49 例在我院完成,第二次肺切除手術均在我院進行。
1.2 術前檢查和指標收集
患者術前檢查項目包括胸部 CT、骨掃描、腦核磁或腦 CT、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)、心電圖、超聲心動圖、血氣分析和肺功能。收集的指標包括患者年齡、性別、術前合并癥、吸煙史(一般認為戒煙>10 年肺癌的死亡率降至正常人水平,因此本研究將其亦視為不吸煙者)、放化療史、兩次手術間隔時間、第一次手術方式和病理結果,第二次手術時的肺功能、手術方式、手術時間、術中出血量、術后住院時間、病理結果和術后并發癥。術后并發癥的嚴重程度按照 Dindo[11]提出的方法進行分級;見表 1。

1.3 手術方式
肺切除手術由我科 5 位有資質的醫生在患者全身麻醉、雙腔氣管插管下通過開胸或胸腔鏡完成。手術方式一般根據以下因素確定:腫瘤位置、腫瘤大小、患者心肺功能以及醫生的手術偏好。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 19.0 統計軟件。連續變量以均數±標準差( )或中位數表示;分類變量以率和百分比表示。連續變量比較采用 Student’s t 檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗;分類變量比較用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗。單因素方差分析時,連續變量如年齡、一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%pre)、術中出血量、腫瘤大小等指標以中位數或平均值為界值分為兩組,統計分析兩組術后并發癥發生率的差別;但第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pre,中位數 80.1%)、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC,中位數 68.2%)和手術時間(中位數 3.87 h)的最佳分界值經過計算分別為 77.0%、66.0% 和 3.75 h,此時兩組的統計學差異最顯著,P 值最小。分類變量如性別、吸煙史、術前放化療史和手術方式等指標則分為兩組進行統計分析。進行多因素分析時,因本組病例數較少,為避免遺漏有意義的指標,將單因素分析中 P<0.05 的變量納入 logistic 多因素分析。為確定最佳的手術方式,按切除范圍分為肺葉切除組和亞肺葉切除組,比較兩組圍術期指標特別是術后并發癥有無差別。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料和第一次手術情況
手術方式為肺葉切除 57 例,全肺切除 3 例,亞肺葉切除 9 例。術后病理為惡性 65 例,良性 4 例;見表 2。

2.2 二次手術的圍術期情況
兩次手術中位間隔時間為 2(0~30)年。兩次手術在同側有 12 例(17.4%)。第二次手術時肺葉切除有 33 例,亞肺葉切除(肺段或楔形切除)36 例,無全肺切除。術后病理顯示腺癌最多(40 例),其次是鱗癌 21 例,小細胞癌 2 例,大細胞癌 3 例,鱗癌及小細胞混合癌 1 例,組織學類型不詳 1 例;見表 3。

2.3 二次手術死亡率和并發癥
3 例(4.3%)患者住院期間或術后 90 d 內死亡,其中肺部感染 2 例,肺栓塞 1 例。17 例(24.6%)患者出現并發癥。其中嚴重并發癥(Clavien-Dindo 分級 Ⅲ~Ⅴ)有 8 例;見表 4。

2.4 術后嚴重并發癥發生的危險因素
單因素方差分析顯示術中出血量(P=0.020)、腫瘤大小(P=0.007)、吸煙史(P=0.028)和 FEV1%pre(P=0.018)是二次手術后嚴重并發癥發生的危險因素。將 P<0.05 的指標納入 logistic 回歸模型進行多因素相關分析,結果顯示 FEV1%pre<77.0%(OR=0.935,95%CI 0.888~0.984,P=0.010)和腫瘤直徑≥2 cm(OR=4.288,95%CI 1.375~13.373,P=0.012)是嚴重并發癥發生的獨立危險因素。其他圍術期指標包括年齡、性別、放化療史、腫瘤位置、兩次手術切除范圍、FEV1/FVC、DLCO%pre、手術時間、淋巴清掃與否、兩次手術是否同側和兩次手術間隔時間不影響術后嚴重并發癥的發生;見表 5、表 6。


2.5 二次手術時肺切除范圍對術后并發癥和死亡率的影響
二次手術時行肺葉切除患者 33 例,亞肺葉切除患者 36 例。兩組患者術前基線指標差異無統計學意義。肺葉切除組患者手術時間較亞肺葉切除組長(P=0.018)、腫瘤較大(P=0.001),清掃淋巴更徹底(P=0.000),兩組術后并發癥和死亡率差異無統計學意義(P=0.063);見表 7。

3 討論
對合并肺癌病史的患者,新出現的腫瘤可能是復發或者是第二原發腫瘤。兩者處理方法和預后明顯不同。復發腫瘤二次手術后的效果會明顯低于第二腫瘤。但有時區分是比較困難的,特別是兩次腫瘤的病理相同時。然而,目前醫療水平仍無法完全將復發腫瘤與第二原發腫瘤完全區分開,而手術切除又是最佳的局部治療手段。因此,許多醫生對于沒有胸腔外轉移,患者生理狀況允許的情況下,仍然會給患者實施二次手術[8]。
術后并發癥一直是胸外科醫生要面臨的挑戰,對于有過肺切除史的患者更是如此。文獻報道,合并肺切除史的患者行二次手術時死亡率和并發癥發生率會明顯增加。Deschamps 等[12]報道 80 例多原發肺癌(MPLC)二次手術后的死亡率為 5%,并發癥發生率為 38%。van Rens 等[13]研究 127 例患者二次手術的風險,報道術后 30 d 死亡率為 4.7%。Battafarano 等[14]研究發現 69 例患者二次手術后的死亡率為 5.8%,并發癥發生率為 33.4%。 Linden 等[9]對 186 例 MPLC 患者進行回顧性研究,發現二次手術后 30 d 死亡率為 11.0%,并發癥發生率為 19.0%。本組患者 90 d 死亡率為 4.3%,并發癥發生率為 29.0%,與上述文獻結果一致。但也有文獻報道了相對較好的結果。Hamaji 等[8]報道 161 例患者二次手術后的死亡率為 0,并發癥發生率為 29%。
二次手術后的并發癥和死亡率受諸多因素影響。Linden 等[9]發現術前存在感染,需要術中輸血,手術時間長,活動耐力下降,全肺切除均明顯增加二次手術的死亡率和并發癥發生率。本研究的統計分析結果與 Linden 報道的類似,單因素分析顯示術中出血量≥100 ml、腫瘤直徑≥2 cm、有吸煙史和 FEV1%pre<77.0% 均會增加術后嚴重并發癥的風險,多因素分析進一步提示 FEV1%pre<77.0% 和腫瘤直徑≥2 cm 是獨立危險因素。本組資料中全肺切除患者只有 3 例,因而沒有進行統計學分析。病歷資料顯示這 3 例患者沒有術后死亡,但 2 例(67%)術后出現 Clavien-Dindo Ⅱ 級并發癥,明顯高于非全肺組并發癥發生率(15/66,22.7%),許多其他文獻也顯示全肺切除可明顯增加術后的死亡率和并發癥[15]。
二次手術的方式包括楔形切除,肺葉切除和全肺切除,但最佳手術方式仍存在爭論。因為既往的肺切除史可能增加二次手術時的風險,許多學者主張手術方式應首選局部切除。郭海法和申屠陽[16]提出 MPLC 患者二次手術時應盡可能局部切除,可降低手術風險,肺功能損傷小。Yu 等[17]也支持這一觀點,其報道的 97 例 MPLC 患者中,多數患者(86.2%)二次手術時是亞肺葉切除。但許多回顧性研究發現,肺葉切除不增加二次手術后的并發癥發生率和死亡率。 Zuin 等[18]對 121 例二次手術患者研究發現,肺葉切除組的并發癥發生率為 12.8%,亞肺葉切除組為 27.7%。Linden 等[9]研究顯示肺葉切除和亞肺葉切除死亡率和并發癥發生率差異無統計學意義(P=0.752)。Yang 等[19]研究 101 例二次手術患者,得出類似的結論(P=0.058)。本組患者結果與此一致,我們發現盡管肺葉切除組患者的手術時間有所增加,但肺葉和亞肺葉切除組術后并發癥發生率和死亡率差異無統計學意義(P=0.063)。
根據指南,肺葉切除或全肺切除聯合淋巴結清掃應該是肺癌的標準手術方式[20],經典文獻已經證實肺葉切除的遠期效果明顯優于局部切除[2]。本組亞肺葉切除組中 13 例(36.1%)患者腫瘤直徑≥2 cm,這些患者行亞肺葉切除不符合腫瘤根治原則[21]。此外,標準肺癌根治手術應進行系統淋巴清掃或采樣,這有助于準確分期,評估預后并可能延長患者的生存期,二次手術時應遵循這一原則。我們發現亞肺葉切除組淋巴清掃的徹底程度明顯不足,21 例患者(58.3%)根本就沒有進行淋巴清掃,而肺葉切除組只有 2 例(6.1%)沒有進行淋巴清掃,這可能會影響患者二次手術的效果和生存時間。許多文獻報道二次手術時行肺葉切除患者生存期較長。Zuin 等[18]發現二次手術行肺葉切除患者的 5 年生存率為 57.5%,遠高于亞肺葉切除患者的 36.0%。Yang 等[19]隨訪時發現肺葉切除組的中位生存期長于亞肺葉切除組(56.7 個月 vs. 36.8 個月),盡管差異無統計學意義。
當然,二次肺切除方式的選擇不能只從腫瘤根治的角度出發,還要綜合考慮到患者的肺功能、年齡、腫瘤位置和大小等諸多因素的影響。Rosengart 等[22]提出年齡超過 70 歲的患者二次手術應首選楔形切除。Aziz 等[23]提出外周型的腫瘤可以考慮亞肺葉切除,但他也提出二次手術時亞肺葉切除可能影響患者的遠期生存。Linden 等[9]提出二次手術時應避免全肺切除,因其死亡率顯著高于非全肺切除術(34% vs. 6%)。
該研究為單中心回顧性研究,必然存在選擇偏倚;其次,本組資料研究人群數目較少;最后,由于時間有限,我們未能收集患者遠期生存的資料進行分析,無法確定二次手術不同肺切除方式對患者長期生存的影響。將來需要前瞻性大樣本量研究并收集隨訪信息來進一步闡述上述問題。
合并肺切除史的肺癌患者嚴格篩選后行肺切除術的術后并發癥和死亡率較低,是安全的。在患者心肺功能允許的情況下,二次手術首選肺葉切除+淋巴清掃術,應避免全肺切除。