引用本文： 錢程, 谷天祥, 修宗誼, 王春, 金娜, 蓋鳳芹, 金言. 局部枸櫞酸抗凝的持續靜脈-靜脈血液透析在心血管外科術后急性肝腎損傷患者中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(8): 607-610. doi: 10.7507/1007-4848.201512007 復制
急性腎損傷是心血管外科術后比較常見且嚴重的并發癥，持續靜脈-靜脈血液透析（continuous venous-venous hemodialysis，CVVHD）是圍術期腎損傷患者重要的腎臟替代治療手段[1]。傳統上應用 CVVHD 時較為常用的抗凝方法為普通肝素抗凝或低分子肝素抗凝。近年來研究表明全身抗凝的方法會導致出血風險明顯增加，引起肝素相關的并發癥，如肝素誘導性血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等，甚至會伴隨死亡率增加[2-4]。局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是一種體外管道內的抗凝模式，通過枸櫞酸螯合血液中的鈣離子使凝血級聯反應受到抑制而達到抗凝目的。與傳統肝素抗凝比較，枸櫞酸抗凝可以延長濾器和管道使用壽命，降低出血風險及輸血率[2-5]。
肝臟是枸櫞酸根進入人體后主要的代謝器官。在肝功能受損的時候，枸櫞酸在體內蓄積，進而導致低鈣血癥。低鈣血癥可以引起心肌收縮力減弱，凝血功能障礙，血管張力降低進而造成低血壓等一系列不良后果[6]。
本文旨在研究心臟外科術后合并急性肝腎損傷的患者應用 RCA-CVVHD 后的電解質、酸堿水平，評價枸櫞酸抗凝的安全性，可行性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2014 年 1～12 月在我院心臟外科行手術治療后因急性腎損傷需行腎臟替代治療同時合并急性肝損傷的患者共 12 例，排除既往肝炎病史或肝炎抗體陽性的患者2例，本研究最終納入 10 例，其中男 5 例、女 5 例，年齡 35～69（58.2±12.7）歲。行非體外循環冠狀動脈旁路移植術 1 例，升主動脈、主動脈弓置換+降主動脈支架象鼻術 7 例（其中合并冠狀動脈旁路移植術 1 例，二次開胸止血術 2 例），心包大部剝脫術 1 例，二尖瓣置換+心房顫動射頻消融術 1 例。
肝功能不全的診斷標準為：以血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT，正常值 13～69 U/L）或（和）血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST，正常值 15～40 IU/L）超過正常值；伴有血清總膽紅素（TBIL，正常值 3～22 μmol/L）或（和）血清直接膽紅素（DBIL，正常值 0～7.0 μmol/L）升高[7]。
本研究中患者在透析治療開始時肝ALT為（1 386.11±1 234.02）U/L，γ-谷酰基轉移酶（GGT，正常值12～58 U/L）為（61.89±32.20）U/L，TBIL 為（81.12±57.08）μmol/L。
1.2 CVVHD 治療設置
所有患者均采用RCA-CVVHD。應用帶枸櫞酸模塊（CiCa）的 multiFiltrate（Fresenius Medical Care，費森尤斯）血液凈化機器，AV1000S（費森尤斯）濾器，膜面積 1.8 cm2，為了保證療效，最長允許 72 h 必須更換 1 次濾器。采用不含鈣的透析液（鈉 134 mmol/L，氯 114 mmol/L，鎂 1.0 mmol/L，碳酸氫根 20 mmoL/L）。枸櫞酸鈉溶液（蘇州萊士輸血器材有限公司，8 g/200 ml，136 mmol/L），由管道動脈端起始部進入管道，氯化鈣溶液（上海信宜金朱藥業有限公司，113 mmol/L）由靜脈端近透析管處進入血液。治療中血流速度（BFR）為 100～150 ml/min，透析液速度為 2 000～3 000 ml/h。
1.3 抗凝方案
枸櫞酸的起始速度為 176 ml/h（枸櫞酸/血液濃度 4.1 mmol/L），氯化鈣的起始速度為 39 ml/h（氯化鈣/透析液濃度 1.7 mmol/L）。于治療開始后 5 min 測量第一次濾器后管路中的血清游離鈣離子（iCa）濃度，后每 4～6 h 測量一次，根據濾器后 iCa 濃度調整枸櫞酸抗凝液泵速，以維持濾器后 iCa 濃度在 0.25～0.35 mmol/L。監測動脈血氣分析中 iCa 濃度來調整氯化鈣溶液的速度，維持全身 iCa 濃度為 1.10～1.20 mmol/L（表 1）。
表1
枸櫞酸和鈣劑量的調整方案（mmol/L）
1.4 觀察指標
監測患者治療前、治療后 12 h、24 h、48 h、72 h 的 pH 值、游離鈣（iCa）、鈉離子（Na+）、堿剩余（BE） 、總鈣 tCa 與 iCa 比值（tCa/iCa）。
1.5 統計學分析
統計軟件采用 SPSS 19.0，計量資料以均數±標準差（ ）或中位數表示，組間比較采用重復測量方差分析或秩和檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
10 例患者行 RCA-CVVHD 治療，每例平均治療時間（140.1±84.9）h，濾器平均使用時間（57.3±33.8）h。治療過程中，血流速度（115.0±24.1）ml/min，透析液（33.8±7.1）ml/（kg·h），枸櫞酸/血液濃度（3.8±0.3）mmol/L，氯化鈣濃度（2.0±0.6）mmol/L。
患者 pH 值及 BE 值在治療前后差異無統計學意義，iCa、Na+、tCa/iCa 差異有統計學意義（表 2）。
表2
透析前及透析后四個時段血氣離子的比較（
，n=10）
3 討論
體外循環心血管手術可以引起一部分患者的消化系統功能障礙，其發生率較低，約為 0.41%～3.70%，但卻與術后全身炎癥反應及多器官功能不全密切相關[8]。肝功能損傷即為其中較為嚴重的并發癥之一[9]，可以單獨出現，也可以是多器官功能不全的伴發表現，死亡率極高（70%～100%）[10-11]。心臟術后丙氨酸轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）的增高（大于正常上限的 3 倍）與術后早期死亡率密切相關[12]。術前存在肝功能損害，手術中體外循環時間超過 2 h，手術出血多導致血制品輸入量大（超過 1 000 ml），術后低心排血量以及低氧血癥這幾種因素是體外循環心臟手術后肝功能損害發生的獨立危險因素[9]。
血清離子鈣是機體重要的凝血因子，枸櫞酸鈉通過螯合作用，降低血清離子鈣濃度，從而阻止凝血酶原轉化為凝血酶，阻斷血液凝固過程，達到抗凝目的。大部分的枸櫞酸鈣螯合物可以通過濾器清除，剩下的一部分進入人體。枸櫞酸根進入體內后，主要在肝臟、肌肉組織及腎皮質參加三羧酸循環，很快被代謝為碳酸氫根（每 1 g 枸櫞酸根可代謝為 3 g 碳酸氫根），并釋放出已螯合的離子[2, 13-14]。
理論上來說，肝功能不全應視為應用枸櫞酸抗凝的禁忌證，在肝功能受損的時候，枸櫞酸鈣螯合物在肝臟的代謝減慢[15]，枸櫞酸在體內蓄積，釋放入血的鈣和碳酸氫根減少，使得靜脈端補充的氯化鈣劑量增加，進而導致低鈣血癥，tCa/iCa 增高，酸堿平衡紊亂等一系列后果。tCa/iCa≥2.5 是預測枸櫞酸蓄積的一項重要指標[1-3]。臨床上通過嚴密監測 tCa/iCa 比值，預防發生枸櫞酸蓄積。Link 等[4]指出 tCa/iCa 是患者 28 d 死亡率的獨立預測因子，該比值>2.4 的患者的死亡率是<2.4 的 33.5 倍。Tolwani等[5]的研究報道枸櫞酸蓄積的發生率為 2.99%，并指出枸櫞酸蓄積是由細胞呼吸功能嚴重衰竭引起的。Schulthei? 等[2]指出在預測枸櫞酸蓄積方面，乳酸和凝血指標（乳酸≥3.4 mmol/L 和凝血酶原時間（prothrombin time，PT≤26%）的敏感度和特異性要優于肝功能指標。本研究中未出現 tCa/iCa>2.5 的情況，原因可能為：（1）本研究樣本量較小；（2）因 tCa 不同于 iCa 可在床旁隨時監測，測量出的結果可能具有滯后性，導致 tCa/iCa≥2.5 的情況沒有暴露。本文雖未出現 tCa/iCa≥2.5，但由表 1 可以看出 tCa/iCa 較治療前增高。
在 RCA-CVVHD 治療過程中，需密切監測患者血氣分析結果。根據血氣指標，適當調整血流及透析液速度，適當增減透析液內碳酸氫鹽的比例，維持酸堿平衡。鈣離子作為參與心臟興奮-收縮耦聯的重要環節，維持其正常水平對于心血管術后心功能不全的患者尤為重要。密切監測 tCa、iCa 及濾器后鈣離子濃度，實現鈣離子的合理調整。
應用枸櫞酸鈉抗凝易導致高鈉血癥，是由于枸櫞酸溶液為枸櫞酸三鈉，即每 1 mmol 枸櫞酸根離子結合 3 mmol 鈉離子，代謝后可能引起高鈉血癥。濾器可以將一部分 Na+ 清除，臨床上應用 RCA-CVVHD 時，應選用 Na+ 濃度相對較低的透析液[16-17]。本中心應用的透析液中 Na+ 濃度為 134 mmol/L，表 2 顯示 Na+ 濃度逐漸降低，未出現高鈉血癥。
本文不足之處在于樣本量有限，未來需大樣本量的研究來證實本文的觀點。
綜上所述，RCA-CVVHD 在心血管外科術后急性腎損傷合并急性肝損傷患者中應用安全可行。
急性腎損傷是心血管外科術后比較常見且嚴重的并發癥，持續靜脈-靜脈血液透析（continuous venous-venous hemodialysis，CVVHD）是圍術期腎損傷患者重要的腎臟替代治療手段[1]。傳統上應用 CVVHD 時較為常用的抗凝方法為普通肝素抗凝或低分子肝素抗凝。近年來研究表明全身抗凝的方法會導致出血風險明顯增加，引起肝素相關的并發癥，如肝素誘導性血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等，甚至會伴隨死亡率增加[2-4]。局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是一種體外管道內的抗凝模式，通過枸櫞酸螯合血液中的鈣離子使凝血級聯反應受到抑制而達到抗凝目的。與傳統肝素抗凝比較，枸櫞酸抗凝可以延長濾器和管道使用壽命，降低出血風險及輸血率[2-5]。
肝臟是枸櫞酸根進入人體后主要的代謝器官。在肝功能受損的時候，枸櫞酸在體內蓄積，進而導致低鈣血癥。低鈣血癥可以引起心肌收縮力減弱，凝血功能障礙，血管張力降低進而造成低血壓等一系列不良后果[6]。
本文旨在研究心臟外科術后合并急性肝腎損傷的患者應用 RCA-CVVHD 后的電解質、酸堿水平，評價枸櫞酸抗凝的安全性，可行性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2014 年 1～12 月在我院心臟外科行手術治療后因急性腎損傷需行腎臟替代治療同時合并急性肝損傷的患者共 12 例，排除既往肝炎病史或肝炎抗體陽性的患者2例，本研究最終納入 10 例，其中男 5 例、女 5 例，年齡 35～69（58.2±12.7）歲。行非體外循環冠狀動脈旁路移植術 1 例，升主動脈、主動脈弓置換+降主動脈支架象鼻術 7 例（其中合并冠狀動脈旁路移植術 1 例，二次開胸止血術 2 例），心包大部剝脫術 1 例，二尖瓣置換+心房顫動射頻消融術 1 例。
肝功能不全的診斷標準為：以血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT，正常值 13～69 U/L）或（和）血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST，正常值 15～40 IU/L）超過正常值；伴有血清總膽紅素（TBIL，正常值 3～22 μmol/L）或（和）血清直接膽紅素（DBIL，正常值 0～7.0 μmol/L）升高[7]。
本研究中患者在透析治療開始時肝ALT為（1 386.11±1 234.02）U/L，γ-谷酰基轉移酶（GGT，正常值12～58 U/L）為（61.89±32.20）U/L，TBIL 為（81.12±57.08）μmol/L。
1.2 CVVHD 治療設置
所有患者均采用RCA-CVVHD。應用帶枸櫞酸模塊（CiCa）的 multiFiltrate（Fresenius Medical Care，費森尤斯）血液凈化機器，AV1000S（費森尤斯）濾器，膜面積 1.8 cm2，為了保證療效，最長允許 72 h 必須更換 1 次濾器。采用不含鈣的透析液（鈉 134 mmol/L，氯 114 mmol/L，鎂 1.0 mmol/L，碳酸氫根 20 mmoL/L）。枸櫞酸鈉溶液（蘇州萊士輸血器材有限公司，8 g/200 ml，136 mmol/L），由管道動脈端起始部進入管道，氯化鈣溶液（上海信宜金朱藥業有限公司，113 mmol/L）由靜脈端近透析管處進入血液。治療中血流速度（BFR）為 100～150 ml/min，透析液速度為 2 000～3 000 ml/h。
1.3 抗凝方案
枸櫞酸的起始速度為 176 ml/h（枸櫞酸/血液濃度 4.1 mmol/L），氯化鈣的起始速度為 39 ml/h（氯化鈣/透析液濃度 1.7 mmol/L）。于治療開始后 5 min 測量第一次濾器后管路中的血清游離鈣離子（iCa）濃度，后每 4～6 h 測量一次，根據濾器后 iCa 濃度調整枸櫞酸抗凝液泵速，以維持濾器后 iCa 濃度在 0.25～0.35 mmol/L。監測動脈血氣分析中 iCa 濃度來調整氯化鈣溶液的速度，維持全身 iCa 濃度為 1.10～1.20 mmol/L（表 1）。
表1
枸櫞酸和鈣劑量的調整方案（mmol/L）
1.4 觀察指標
監測患者治療前、治療后 12 h、24 h、48 h、72 h 的 pH 值、游離鈣（iCa）、鈉離子（Na+）、堿剩余（BE） 、總鈣 tCa 與 iCa 比值（tCa/iCa）。
1.5 統計學分析
統計軟件采用 SPSS 19.0，計量資料以均數±標準差（ ）或中位數表示，組間比較采用重復測量方差分析或秩和檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
10 例患者行 RCA-CVVHD 治療，每例平均治療時間（140.1±84.9）h，濾器平均使用時間（57.3±33.8）h。治療過程中，血流速度（115.0±24.1）ml/min，透析液（33.8±7.1）ml/（kg·h），枸櫞酸/血液濃度（3.8±0.3）mmol/L，氯化鈣濃度（2.0±0.6）mmol/L。
患者 pH 值及 BE 值在治療前后差異無統計學意義，iCa、Na+、tCa/iCa 差異有統計學意義（表 2）。
表2
透析前及透析后四個時段血氣離子的比較（
，n=10）
3 討論
體外循環心血管手術可以引起一部分患者的消化系統功能障礙，其發生率較低，約為 0.41%～3.70%，但卻與術后全身炎癥反應及多器官功能不全密切相關[8]。肝功能損傷即為其中較為嚴重的并發癥之一[9]，可以單獨出現，也可以是多器官功能不全的伴發表現，死亡率極高（70%～100%）[10-11]。心臟術后丙氨酸轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）的增高（大于正常上限的 3 倍）與術后早期死亡率密切相關[12]。術前存在肝功能損害，手術中體外循環時間超過 2 h，手術出血多導致血制品輸入量大（超過 1 000 ml），術后低心排血量以及低氧血癥這幾種因素是體外循環心臟手術后肝功能損害發生的獨立危險因素[9]。
血清離子鈣是機體重要的凝血因子，枸櫞酸鈉通過螯合作用，降低血清離子鈣濃度，從而阻止凝血酶原轉化為凝血酶，阻斷血液凝固過程，達到抗凝目的。大部分的枸櫞酸鈣螯合物可以通過濾器清除，剩下的一部分進入人體。枸櫞酸根進入體內后，主要在肝臟、肌肉組織及腎皮質參加三羧酸循環，很快被代謝為碳酸氫根（每 1 g 枸櫞酸根可代謝為 3 g 碳酸氫根），并釋放出已螯合的離子[2, 13-14]。
理論上來說，肝功能不全應視為應用枸櫞酸抗凝的禁忌證，在肝功能受損的時候，枸櫞酸鈣螯合物在肝臟的代謝減慢[15]，枸櫞酸在體內蓄積，釋放入血的鈣和碳酸氫根減少，使得靜脈端補充的氯化鈣劑量增加，進而導致低鈣血癥，tCa/iCa 增高，酸堿平衡紊亂等一系列后果。tCa/iCa≥2.5 是預測枸櫞酸蓄積的一項重要指標[1-3]。臨床上通過嚴密監測 tCa/iCa 比值，預防發生枸櫞酸蓄積。Link 等[4]指出 tCa/iCa 是患者 28 d 死亡率的獨立預測因子，該比值>2.4 的患者的死亡率是<2.4 的 33.5 倍。Tolwani等[5]的研究報道枸櫞酸蓄積的發生率為 2.99%，并指出枸櫞酸蓄積是由細胞呼吸功能嚴重衰竭引起的。Schulthei? 等[2]指出在預測枸櫞酸蓄積方面，乳酸和凝血指標（乳酸≥3.4 mmol/L 和凝血酶原時間（prothrombin time，PT≤26%）的敏感度和特異性要優于肝功能指標。本研究中未出現 tCa/iCa>2.5 的情況，原因可能為：（1）本研究樣本量較小；（2）因 tCa 不同于 iCa 可在床旁隨時監測，測量出的結果可能具有滯后性，導致 tCa/iCa≥2.5 的情況沒有暴露。本文雖未出現 tCa/iCa≥2.5，但由表 1 可以看出 tCa/iCa 較治療前增高。
在 RCA-CVVHD 治療過程中，需密切監測患者血氣分析結果。根據血氣指標，適當調整血流及透析液速度，適當增減透析液內碳酸氫鹽的比例，維持酸堿平衡。鈣離子作為參與心臟興奮-收縮耦聯的重要環節，維持其正常水平對于心血管術后心功能不全的患者尤為重要。密切監測 tCa、iCa 及濾器后鈣離子濃度，實現鈣離子的合理調整。
應用枸櫞酸鈉抗凝易導致高鈉血癥，是由于枸櫞酸溶液為枸櫞酸三鈉，即每 1 mmol 枸櫞酸根離子結合 3 mmol 鈉離子，代謝后可能引起高鈉血癥。濾器可以將一部分 Na+ 清除，臨床上應用 RCA-CVVHD 時，應選用 Na+ 濃度相對較低的透析液[16-17]。本中心應用的透析液中 Na+ 濃度為 134 mmol/L，表 2 顯示 Na+ 濃度逐漸降低，未出現高鈉血癥。
本文不足之處在于樣本量有限，未來需大樣本量的研究來證實本文的觀點。
綜上所述，RCA-CVVHD 在心血管外科術后急性腎損傷合并急性肝損傷患者中應用安全可行。
