引用本文： 戚曉通, 劉錦源, 魏磊, 王曉偉. 氨甲環酸在高齡非體外循環冠狀動脈旁路移植術中應用的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(8): 602-606. doi: 10.7507/1007-4848.201611050 復制
在心臟手術中，體外循環對凝血功能的影響常常伴隨術后出血，出血較多的患者需要輸血[1]，而對于威脅生命的大出血則需要二次開胸止血[2]。研究發現，輸血和二次開胸止血均與心臟術后并發癥的增加有明確關系[3]。非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）與體外循環冠狀動脈旁路移植術相比，雖然出血量較少，但由于手術創傷對患者凝血-纖溶機制的影響，其出血量仍不容忽視[4-5]。在 OPCABG 中，術者常常擔心抗纖溶藥物的促凝作用，導致該類藥物不常規應用，間接引起術后出血量相對增加。然而，有報道稱，抗纖溶藥物在減少 OPCABG 術后出血和輸血的同時，并不增加患者圍術期心肌缺血、心肌梗死、腦栓塞等血栓事件的發生[6]。但是，高齡人群作為血栓事件容易發生的高危因素，因其出血和凝血的平衡更加難以調控，抗纖溶藥物能否安全使用，研究尚少。本文即研究臨床上經常使用的抗纖溶藥物氨甲環酸在 70 歲以上高齡患者 OPCABG 術中的應用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇 2014 年 6 月至 2016 年 8 月南京醫科大學第一附屬醫院胸心外科擇期行 OPCABG 的 340 例患者納入該研究，所有患者年齡均>70 歲，其中男 282 例、女 58 例。該研究為隨機雙盲對照研究，根據電腦隨機數字法患者被隨機分為氨甲環酸組 [（170例，男 139 例、女 31 例，年齡（76.2±5.2）歲] 和安慰劑組 [（170例，男 143 例、女 27 例，年齡（76.5±5.3）歲] ，由專門藥師根據隨機號碼的分組信息配制氨甲環酸和生理鹽水溶液，交由麻醉師使用，麻醉師、手術者和術后監護病房醫生均不知分配結果。根據文獻報道[7]，選取氨甲環酸給藥劑量為 30 mg/kg，麻醉誘導后靜脈滴注，給藥時間>30 min，以維持體內氨甲環酸有效血漿濃度 6～8 h[8-9]，安慰劑組以相同的方式靜脈滴注相同劑量的生理鹽水。
排除標準：對氨甲環酸過敏者；既往有明顯出血傾向者；術前貧血（血紅蛋白<10 g/dl 者；肝腎功能不全，影響藥物代謝者；既往曾行心臟手術者；30 d 內發生過急性心肌梗死或腦血管意外者；手術前停用氯吡格雷或阿司匹林等抗血小板藥物<5 d 者。本研究得到南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。具體患者招募流程見圖 1。
圖1
研究對象試驗流程圖
1.2 冠心病診斷標準
冠心病定義為冠狀動脈粥樣硬化病變導致血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病。分型為：穩定型心絞痛；非 ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征；ST 段抬高急性心肌梗死；無癥狀性心肌缺血；心臟性猝死。診斷方法為：（1）明確的胸痛病史；（2）心電圖提示 ST 段改變；（3）心肌標志物升高；（4）冠狀動脈造影提示血管狹窄。
1.3 麻醉和手術方案
麻醉前常規皮下注射嗎啡 10 mg，術中麻醉方案為：芬太尼 20～30 μg/kg，咪達唑侖 0.1 mg/kg，異氟烷 0.5%～2.5%，術中根據患者血壓和心率變化情況調整用藥劑量。手術常規采用非體外循環，經胸骨正中切口，常規使用左乳內動脈和大隱靜脈作為橋材料，若患者術中心率、血壓不穩定或發生術中心肌梗死、心力衰竭等情況時，則緊急轉為體外循環下冠狀動脈旁路移植術。切開心包后，常規給予肝素 150 IU/kg，使活化凝血時間（ACT）>300 s，手術結束后使用魚精蛋白（1:1）中和肝素。術后患者常規轉入監護病房進一步治療。
1.4 輸血標準
若患者血紅蛋白<9 g/dl 或紅細胞壓積（HCT）<27%，則補充紅細胞；若凝血功能檢查活化部分凝血活酶時間（APTT）>1.5 倍正常值且出血明顯增多時，則輸注新鮮冰凍血漿；若血小板計數小于 50×109/L 時，則輸注血小板。若術后發現心包縱隔引流管引出鮮紅色血液，每小時 200 ml，連續 3 h，且凝血功能檢查接近正常時，則行二次開胸探查止血。
1.5 研究終點
主要研究終點為患者術后 6 h 和 24 h 引流量；次要研究終點為紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注量，急性心肌梗死、腦栓塞、下肢深靜脈血栓形成、急性肺栓塞等發生率，機械通氣時間，住 ICU 時間，總住院時間。急性心肌梗死表現為發生臨床癥狀同時伴心電圖病理性 Q 波形成或肌鈣蛋白 T 較之前有 10 倍升高[10]，腦栓塞需 CT 平掃明確診斷，下肢深靜脈血栓形成由下肢靜脈超聲明確診斷，急性肺栓塞根據患者癥狀和血氣分析判斷。機械通氣時間指手術結束至患者停止使用呼吸機。住 ICU 時間和總住院時間指患者手術結束至轉出 ICU 和手術結束至出院。
1.6 統計學分析
據文獻報道[11]，假設 OPCABG 患者輸紅細胞比例為 50%，使用氨甲環酸可降低 30% 的輸注率，若設定把握度 β=0.80，Ⅰ類錯誤 α=0.05，我們估算樣本量每組為 170 例，共 340 例納入研究。計量資料以均數±標準差（ ）表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗。統計軟件使用 SPSS 16.0，采用雙側檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組患者臨床基本特征、合并癥、術前凝血指標和血液學指標差異無統計學意義（表 1）。兩組患者術中資料差異也無統計學意義（表 2）。氨甲環酸組較安慰劑組術后 6 h [（275.6±105.1）ml vs.（459.6±110.2）ml，P<0.001]和 24 h [（685.3±202.5）ml vs.（915.9±223.6）ml，P<0.001]引流量明顯減少，紅細胞輸注量[（0.80±0.66）U vs.（1.60±1.30）U，P<0.001]和新鮮冰凍血漿輸注量[（166±25）ml vs.（257±30）ml，P<0.001]也明顯減少（表 3）。兩組患者血栓事件包括心肌梗死、腦栓塞、下肢深靜脈血栓、肺栓塞，二次開胸止血，機械通氣時間，住 ICU 時間，總住院時間差異無統計學意義（表 4）。
表1
兩組患者術前臨床特征比較 [
/例（%）]
表2
兩組患者術中資料對比（
）
表3
兩組患者術后引流量和輸血量比較 [
/例（%）]
表4
兩組患者術后并發癥的比較 [例（%）/
]
3 討論
心臟手術中經常使用的抗纖溶藥物包括抑肽酶[12]和賴氨酸類似物氨甲環酸、氨基己酸，文獻報道該類藥物可能有促凝傾向，并且可能增加患者心肌梗死、腦栓塞或其他血栓事件的發生[13]。抑肽酶因其腎損傷作用，臨床上已停止使用，目前氨甲環酸是心臟手術中最常使用的抗纖溶藥物。然而，部分文獻報道，氨甲環酸可增加心臟術后神經功能障礙的發生率[14-17]，發生機制可能與氨甲環酸減少腦部血流和增加腦部栓塞事件有關[18]，這提示氨甲環酸可能存在的促凝作用；相反，近期也有大型隨機對照試驗并未發現氨甲環酸增加腦部栓塞事件[19]，因此氨甲環酸在心臟手術中使用的安全性尚不十分明確。而高齡、非體外循環都是血栓事件發生的高危因素，氨甲環酸在該群體中能否安全使用尚不清楚，隨著人口老齡化的進程和對生活質量要求的提高，越來越多的高齡冠心病患者選擇行冠狀動脈旁路移植術，因此，探討氨甲環酸在該類人群中使用的有效性和安全性對節約臨床用血和減少輸血相關并發癥有一定的臨床指導意義。
我們的研究發現使用氨甲環酸可減少術后 6 h、24 h 引流量，可減少紅細胞、新鮮冰凍血漿輸注量，但并不增加患者術后血栓事件的發生，這與既往文獻報道一致[8, 19-20]。然而，與 Myles 等[19]的報道相比較，本組患者平均紅細胞輸注量（1.2 U）較少，分析其原因可能為：（1）前者 97% 的患者為體外循環下冠狀動脈旁路移植術，非體外循環手術較少，同時合并換瓣等心臟手術者占 20.9%，該手術方式對凝血功能影響較大。（2）前者 71.9% 的患者 3 d 之內使用過阿司匹林，而本組患者術前停用抗血小板藥物至少一周。（3）前者研究的患者群體為高風險人群，非擇期手術大約占 71%，其病情重，手術時間長，對凝血功能的影響較大。本研究中雖然氨甲環酸組輸血量明顯減少，但兩組二次開胸止血率無明顯差異，原因可能為兩組二次開胸止血率均較低，且不是本試驗的主要研究終點，因此樣本量相對較少，而不足以發現其差異。
我們還發現氨甲環酸組較安慰劑組血栓事件并無明顯增加，說明氨甲環酸在高齡、OPCABG 中應用比較安全。但是，因為血栓事件絕對發生率低，且不是主要研究終點，也有可能因為樣本量少而未發現明顯差異，未來還需要更大樣本量的研究來驗證該結果。
兩組機械通氣時間、住 ICU 時間、總住院時間差異也無統計學意義，這與既往文獻報道結果類似[6, 19]。可以推斷，這三個結局指標應該與多種復合因素有關，而不是僅僅與一種抗纖溶藥物的使用有明顯關系。
本研究存在一些局限性需要指出：（1）本研究納入人群為 70 歲以上、肝腎功能正常、既往無心臟手術史、非體外循環下手術的患者，不一定能代表其他年齡階段、肝腎功能異常、或體外循環下手術的患者。（2）本研究為單中心，患者大多來自江蘇地區，尚不能代表其他中心的患者群體。（3）新鮮冰凍血漿或血小板的輸注標準僅僅根據凝血五項和血小板的數值，而沒有依據血栓彈力圖，因此輸血指征的把握方面可能有偏差。（4）本研究血栓事件的絕對發生率低，尚不能作為結果解讀，后續需要更大規模的以血栓事件發生率作為研究終點的隨機對照盲法試驗去驗證該結果。
綜上所述，氨甲環酸可降低高齡非體外循環冠狀動脈旁路移植術后患者出血和輸血量，而且并不增加血栓事件的發生，但仍需進一步研究。
在心臟手術中，體外循環對凝血功能的影響常常伴隨術后出血，出血較多的患者需要輸血[1]，而對于威脅生命的大出血則需要二次開胸止血[2]。研究發現，輸血和二次開胸止血均與心臟術后并發癥的增加有明確關系[3]。非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）與體外循環冠狀動脈旁路移植術相比，雖然出血量較少，但由于手術創傷對患者凝血-纖溶機制的影響，其出血量仍不容忽視[4-5]。在 OPCABG 中，術者常常擔心抗纖溶藥物的促凝作用，導致該類藥物不常規應用，間接引起術后出血量相對增加。然而，有報道稱，抗纖溶藥物在減少 OPCABG 術后出血和輸血的同時，并不增加患者圍術期心肌缺血、心肌梗死、腦栓塞等血栓事件的發生[6]。但是，高齡人群作為血栓事件容易發生的高危因素，因其出血和凝血的平衡更加難以調控，抗纖溶藥物能否安全使用，研究尚少。本文即研究臨床上經常使用的抗纖溶藥物氨甲環酸在 70 歲以上高齡患者 OPCABG 術中的應用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇 2014 年 6 月至 2016 年 8 月南京醫科大學第一附屬醫院胸心外科擇期行 OPCABG 的 340 例患者納入該研究，所有患者年齡均>70 歲，其中男 282 例、女 58 例。該研究為隨機雙盲對照研究，根據電腦隨機數字法患者被隨機分為氨甲環酸組 [（170例，男 139 例、女 31 例，年齡（76.2±5.2）歲] 和安慰劑組 [（170例，男 143 例、女 27 例，年齡（76.5±5.3）歲] ，由專門藥師根據隨機號碼的分組信息配制氨甲環酸和生理鹽水溶液，交由麻醉師使用，麻醉師、手術者和術后監護病房醫生均不知分配結果。根據文獻報道[7]，選取氨甲環酸給藥劑量為 30 mg/kg，麻醉誘導后靜脈滴注，給藥時間>30 min，以維持體內氨甲環酸有效血漿濃度 6～8 h[8-9]，安慰劑組以相同的方式靜脈滴注相同劑量的生理鹽水。
排除標準：對氨甲環酸過敏者；既往有明顯出血傾向者；術前貧血（血紅蛋白<10 g/dl 者；肝腎功能不全，影響藥物代謝者；既往曾行心臟手術者；30 d 內發生過急性心肌梗死或腦血管意外者；手術前停用氯吡格雷或阿司匹林等抗血小板藥物<5 d 者。本研究得到南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。具體患者招募流程見圖 1。
圖1
研究對象試驗流程圖
1.2 冠心病診斷標準
冠心病定義為冠狀動脈粥樣硬化病變導致血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病。分型為：穩定型心絞痛；非 ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征；ST 段抬高急性心肌梗死；無癥狀性心肌缺血；心臟性猝死。診斷方法為：（1）明確的胸痛病史；（2）心電圖提示 ST 段改變；（3）心肌標志物升高；（4）冠狀動脈造影提示血管狹窄。
1.3 麻醉和手術方案
麻醉前常規皮下注射嗎啡 10 mg，術中麻醉方案為：芬太尼 20～30 μg/kg，咪達唑侖 0.1 mg/kg，異氟烷 0.5%～2.5%，術中根據患者血壓和心率變化情況調整用藥劑量。手術常規采用非體外循環，經胸骨正中切口，常規使用左乳內動脈和大隱靜脈作為橋材料，若患者術中心率、血壓不穩定或發生術中心肌梗死、心力衰竭等情況時，則緊急轉為體外循環下冠狀動脈旁路移植術。切開心包后，常規給予肝素 150 IU/kg，使活化凝血時間（ACT）>300 s，手術結束后使用魚精蛋白（1:1）中和肝素。術后患者常規轉入監護病房進一步治療。
1.4 輸血標準
若患者血紅蛋白<9 g/dl 或紅細胞壓積（HCT）<27%，則補充紅細胞；若凝血功能檢查活化部分凝血活酶時間（APTT）>1.5 倍正常值且出血明顯增多時，則輸注新鮮冰凍血漿；若血小板計數小于 50×109/L 時，則輸注血小板。若術后發現心包縱隔引流管引出鮮紅色血液，每小時 200 ml，連續 3 h，且凝血功能檢查接近正常時，則行二次開胸探查止血。
1.5 研究終點
主要研究終點為患者術后 6 h 和 24 h 引流量；次要研究終點為紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注量，急性心肌梗死、腦栓塞、下肢深靜脈血栓形成、急性肺栓塞等發生率，機械通氣時間，住 ICU 時間，總住院時間。急性心肌梗死表現為發生臨床癥狀同時伴心電圖病理性 Q 波形成或肌鈣蛋白 T 較之前有 10 倍升高[10]，腦栓塞需 CT 平掃明確診斷，下肢深靜脈血栓形成由下肢靜脈超聲明確診斷，急性肺栓塞根據患者癥狀和血氣分析判斷。機械通氣時間指手術結束至患者停止使用呼吸機。住 ICU 時間和總住院時間指患者手術結束至轉出 ICU 和手術結束至出院。
1.6 統計學分析
據文獻報道[11]，假設 OPCABG 患者輸紅細胞比例為 50%，使用氨甲環酸可降低 30% 的輸注率，若設定把握度 β=0.80，Ⅰ類錯誤 α=0.05，我們估算樣本量每組為 170 例，共 340 例納入研究。計量資料以均數±標準差（ ）表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗。統計軟件使用 SPSS 16.0，采用雙側檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組患者臨床基本特征、合并癥、術前凝血指標和血液學指標差異無統計學意義（表 1）。兩組患者術中資料差異也無統計學意義（表 2）。氨甲環酸組較安慰劑組術后 6 h [（275.6±105.1）ml vs.（459.6±110.2）ml，P<0.001]和 24 h [（685.3±202.5）ml vs.（915.9±223.6）ml，P<0.001]引流量明顯減少，紅細胞輸注量[（0.80±0.66）U vs.（1.60±1.30）U，P<0.001]和新鮮冰凍血漿輸注量[（166±25）ml vs.（257±30）ml，P<0.001]也明顯減少（表 3）。兩組患者血栓事件包括心肌梗死、腦栓塞、下肢深靜脈血栓、肺栓塞，二次開胸止血，機械通氣時間，住 ICU 時間，總住院時間差異無統計學意義（表 4）。
表1
兩組患者術前臨床特征比較 [
/例（%）]
表2
兩組患者術中資料對比（
）
表3
兩組患者術后引流量和輸血量比較 [
/例（%）]
表4
兩組患者術后并發癥的比較 [例（%）/
]
3 討論
心臟手術中經常使用的抗纖溶藥物包括抑肽酶[12]和賴氨酸類似物氨甲環酸、氨基己酸，文獻報道該類藥物可能有促凝傾向，并且可能增加患者心肌梗死、腦栓塞或其他血栓事件的發生[13]。抑肽酶因其腎損傷作用，臨床上已停止使用，目前氨甲環酸是心臟手術中最常使用的抗纖溶藥物。然而，部分文獻報道，氨甲環酸可增加心臟術后神經功能障礙的發生率[14-17]，發生機制可能與氨甲環酸減少腦部血流和增加腦部栓塞事件有關[18]，這提示氨甲環酸可能存在的促凝作用；相反，近期也有大型隨機對照試驗并未發現氨甲環酸增加腦部栓塞事件[19]，因此氨甲環酸在心臟手術中使用的安全性尚不十分明確。而高齡、非體外循環都是血栓事件發生的高危因素，氨甲環酸在該群體中能否安全使用尚不清楚，隨著人口老齡化的進程和對生活質量要求的提高，越來越多的高齡冠心病患者選擇行冠狀動脈旁路移植術，因此，探討氨甲環酸在該類人群中使用的有效性和安全性對節約臨床用血和減少輸血相關并發癥有一定的臨床指導意義。
我們的研究發現使用氨甲環酸可減少術后 6 h、24 h 引流量，可減少紅細胞、新鮮冰凍血漿輸注量，但并不增加患者術后血栓事件的發生，這與既往文獻報道一致[8, 19-20]。然而，與 Myles 等[19]的報道相比較，本組患者平均紅細胞輸注量（1.2 U）較少，分析其原因可能為：（1）前者 97% 的患者為體外循環下冠狀動脈旁路移植術，非體外循環手術較少，同時合并換瓣等心臟手術者占 20.9%，該手術方式對凝血功能影響較大。（2）前者 71.9% 的患者 3 d 之內使用過阿司匹林，而本組患者術前停用抗血小板藥物至少一周。（3）前者研究的患者群體為高風險人群，非擇期手術大約占 71%，其病情重，手術時間長，對凝血功能的影響較大。本研究中雖然氨甲環酸組輸血量明顯減少，但兩組二次開胸止血率無明顯差異，原因可能為兩組二次開胸止血率均較低，且不是本試驗的主要研究終點，因此樣本量相對較少，而不足以發現其差異。
我們還發現氨甲環酸組較安慰劑組血栓事件并無明顯增加，說明氨甲環酸在高齡、OPCABG 中應用比較安全。但是，因為血栓事件絕對發生率低，且不是主要研究終點，也有可能因為樣本量少而未發現明顯差異，未來還需要更大樣本量的研究來驗證該結果。
兩組機械通氣時間、住 ICU 時間、總住院時間差異也無統計學意義，這與既往文獻報道結果類似[6, 19]。可以推斷，這三個結局指標應該與多種復合因素有關，而不是僅僅與一種抗纖溶藥物的使用有明顯關系。
本研究存在一些局限性需要指出：（1）本研究納入人群為 70 歲以上、肝腎功能正常、既往無心臟手術史、非體外循環下手術的患者，不一定能代表其他年齡階段、肝腎功能異常、或體外循環下手術的患者。（2）本研究為單中心，患者大多來自江蘇地區，尚不能代表其他中心的患者群體。（3）新鮮冰凍血漿或血小板的輸注標準僅僅根據凝血五項和血小板的數值，而沒有依據血栓彈力圖，因此輸血指征的把握方面可能有偏差。（4）本研究血栓事件的絕對發生率低，尚不能作為結果解讀，后續需要更大規模的以血栓事件發生率作為研究終點的隨機對照盲法試驗去驗證該結果。
綜上所述，氨甲環酸可降低高齡非體外循環冠狀動脈旁路移植術后患者出血和輸血量，而且并不增加血栓事件的發生，但仍需進一步研究。
