引用本文： 黃云, 趙夏, 羅南, 劉奎, 肖錫俊. 機械瓣置換術后穩定期患者目標 INR1.60～2.20 及以周為單位華法林劑量調整的長期臨床觀察. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(4): 275-280. doi: 10.7507/1007-4848.201611027 復制
機械瓣膜是我國患者置入的主要瓣膜類型，機械瓣置換術后需終身抗凝，良好抗凝治療可以減少患者術后抗凝所致的并發癥從而提高遠期生存率[1]。在術后超過半年的穩定期患者抗凝并發癥較術后早期減少[2]。對此階段患者應采取何種抗凝強度、監測頻率及調整劑量方法并不清楚。在長期門診隨訪的基礎上，我們以 1.60～2.20 作為目標國際標準化比值（INR）并采用以周為單位進行華法林劑量監測。為評價這種抗凝治療策略的合理性以及安全性，我們連續記錄及分析了 5 年門診隨訪患者的相應資料。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2011 年 7 月至 2016 年 7 月四川大學華西醫院以及自貢市第四人民醫院胸心外科門診連續收集的 2 393 例行機械瓣膜置換術≥6 個月的患者，其中女 1 690 例（70.62%）、男 703 例（29.38%），中位年齡 47（14～80）歲。術后隨訪時間為 6～61 個月，獲得 INR 值 26 521 份。二尖瓣置換術 1 382 例（57.75%），二尖瓣+主動脈瓣置換術 710 例（29.67%），主動脈瓣置換術 252 例（10.53%），三尖瓣置換術 25 例（1.04%），二尖瓣+三尖瓣置換術 13 例（0.54%），二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術 9 例（0.38%），主動脈瓣+三尖瓣置換術 2 例（0.08%）。
患者的資料包括：姓名、性別、年齡、身高、體重、手術日期、手術方式、出院日期、INR 監測值、INR 檢測時間，門診復查時每周華法林服用劑量、門診復查后要求的每周華法林服用劑量、是否存在與抗凝治療有關的血栓形成及栓塞、是否有與抗凝治療有關的出血情況。需提供華法林的劑型、廠家等信息。所有患者是否均為同一種類型的華法林。
排除標準：（1）復查間隔時間≥6 個月；（2）不遵從本研究所采用的抗凝治療策略指導的患者。
1.2 抗凝治療策略[3 ]
1.2.1 目標 INR 及可接受的 INR 范圍 （1）目標 INR 范圍：INR1.60～2.20；（2）可接受的 INR 范圍：1.50≤INR 低限<1.60；2.20<INR 高限≤2.30。
1.2.2 以每周為單位進行華法林劑量調整 （1）當 INR 在目標或可接受范圍內時，維持當前每周華法林劑量；若患者為二尖瓣、三尖瓣置換手術及合并有明顯危險因素（左房血栓、左房直徑≥65 mm、心房顫動等），當其 INR 在低限范圍內時，每天加用復方丹參片 3 片；（2）當 1.20<INR<1.50 時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 1.25 mg；當 INR≤1.20 時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 2.5 mg；（3）當 INR>2.30 時，根據其檢測值增高的程度停用華法林 1～5 d，并在目前每周華法林劑量基礎上減少 1.25 mg。
1.3 INR 復查間隔時間[3 ]
（1）當患者 INR 檢測值在目標 INR 范圍時，每 3 個月復查 1 次；（2）當患者 INR 檢測值在可接受的 INR 范圍時，每 2 個月復查 1 次；（3）當患者 INR 檢測值不在可接受的 INR 范圍時，每個月復查 1 次。
1.4 觀察指標
1.4.1 治療范圍時間（TTR） TTR 是指在選擇的時間段內，患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算 TTR[4]。計算 TTR 時，需排除復查間隔時間超過 4 個月，觀察期間有 2 次劑量服用錯誤或僅有 1 次檢驗結果的 INR 檢測值的患者。
1.4.2 治療范圍時間分數（FTTR） FTTR 是指在選擇的時間段內，所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數占這些患者全部 INR 檢測值數的比例[4]。
1.4.3 血栓形成及栓塞 左房血栓形成或腦梗死。
1.4.4 出血 嚴重出血：腦溢血、消化道出血及其他需住院治療的出血；非嚴重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（ ）表示，計數資料采用例數及百分比表示，因患者年齡呈偏態分布，故以中位數描述其集中趨勢。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者 INR 檢測值
患者 INR 檢測值范圍為 0.90～8.39（1.82±0.45），見圖 1。
圖1
患者 INR 測值范圍
2.2 患者每周所需華法林劑量
為保持在可接受的 INR 范圍（1.50～2.30），患者每周所服用華法林劑量為 1.75～61.25（21.72±7.39）mg，見圖 2。
圖2
患者每周所需服用的華法林劑量
2.3 TTR 及 FTTR
患者 INR 檢測值處于目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍的 TTR 分別為 59.38%（1 449 514.0 d/2 441 060.0 d）和 73.57%（1 795 971.0 d/2 441 060.0 d）。INR 檢測值處于目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍的 FTTR 分別為 50.71%（13 450 次/26 521 次）和 62.25%（17 305 次/26 521 次）。
2.4 抗凝有關并發癥
在隨訪期間，本組患者中發生的抗凝有關并發癥包括左房血栓形成 2 例，腦梗死 21 例（18 例完全恢復，3 例肢體活動障礙）；嚴重出血 9 例，其中腦出血 4 例（1 例死亡，3 例完全恢復），消化道出血 3 例（完全恢復），肺癌咳血 1 例，子宮出血 1 例（手術切除子宮）。
3 討論
華法林是目前臨床應用于瓣膜置換術后抗凝治療的常用藥物。由于華法林治療窗口窄，加之其抗凝效果受遺傳、環境、飲食、藥物相互作用等多方面的影響，因此患者同時面臨著抗凝過度所致的出血及抗凝不足而產生的栓塞兩方面的風險。這使得抗凝治療過程中華法林的監測和劑量調整顯得十分重要。瓣膜置換術半年以上的患者，其生活習慣、飲食習慣、心功能基本穩定，抗凝并發癥相對術后早期減少。在此類患者中如何更為客觀地評價抗凝治療質量、確定合理的目標 INR 范圍、準確的華法林劑量調整以及適當的 INR 復查間隔并不清楚。
3.1 抗凝治療質量的評價
抗凝治療質量的評價目前主要有兩種方法：一種是直接觀察抗凝相關事件的發生率，其優點在于直觀反應抗凝治療的效果，國內多采用此方法[5-7]。文獻報道中抗凝治療相關并發癥的發生率為 0.87%～0.94% /患者-年[8-9]。本研究觀察抗凝治療相關并發癥發生率為 0.46% /患者-年，這提示本研究所采用的抗凝治療策略對我們的患者合理及安全。直接觀察抗凝并發癥的缺點在于：抗凝相關事件一般為小概率事件，需要較大的樣本量，容易產生系統誤差[10]；另外一種評價方法是 TTR 和 FTTR。近年國外文獻報道傾向于采用 TTR 和 FTTR 作為評價及比較華法林抗凝治療質量的定量指標，它們在一定程度上能夠反映患者抗凝治療的控制水平[11-12]。Samsa 等[13]認為 TTR 是出血和栓塞事件最顯著的預測因子。一般認為：當患者越多的時間處于目標值范圍內，其發生抗凝相關并發癥就會越少[14]。通過比較 TTR 在 70% 和 30% 的兩組抗凝治療患者，Gallagher 等[15]發現前組患者卒中風險明顯下降。有學者證實抗凝相關并發癥和 TTR 與 FTTR 之間有著顯著的相關性[4,16]。目前尚無文獻報道臨床所能接受的機械瓣膜置換患者最低的 TTR 值，而在一項針對心房顫動患者抗凝治療的 ACTIVE-W 研究及其后續研究中，作者提出口服華法林患者的 TTR 需要大于 58% 才能夠從抗凝治療中獲益[17]。本組患者目標 INR 范圍的 TTR 為 59.38%，可接受的 INR 范圍 TTR 達到 73.57%，結合對本組患者抗凝并發癥的直接統計，結果支持這些患者確能從本研究采用的抗凝治療策略中獲益。
3.2 抗凝目標值
心臟瓣膜術后抗凝治療的核心問題是維持患者抗凝水平在目標 INR 范圍之內。而目標 INR 范圍的界定目前各家說法不一，歐美相關指南提出的目標值為 2.5～3.5，而這一抗凝強度是包含了球籠瓣等老式瓣膜置入后的抗凝強度[18]。國內 2013 年發表的專家共識將機械瓣置換術后患者所需的 INR 目標值也定為 2.5～3.5[19]，與我國患者實際情況不完全吻合。隨著瓣膜工藝的改善以及表面材料技術的革新，歐美瓣膜的置換術后也傾向于低強度抗凝[20]。由于我國患者抗凝治療主要風險是出血而非栓塞，故我國患者應采用相對較低的目標值水平是合理的。國內多數學者認為機械瓣置換術后抗凝治療的 INR 應控制在 1.5～3.0 之間[5,21]。在中國香港地區進行抗凝治療研究發現：按照目標 INR2.0～3.0 的標準將會出現較多的出血病例，因此提出 1.8～2.4 的抗凝治療目標值[22]。研究已表明：華人較歐美人種對于華法林更為敏感，需要較小的劑量即可以達到維持劑量[23]。由于其人種特性、生活習慣等，西南地區患者抗凝目標值可能有其固有特征[24-25]。在我們長期門診隨訪的基礎上，本研究采用研究選擇 INR1.60～2.20 為目標 INR 值。為減少患者不必要的華法林劑量調整及抗凝水平的波動，增加患者的依從性，本研究進一步設定了目標 INR±0.1 的可接受范圍。因此當患者 INR 值超過目標范圍、但在可接受范圍內時，我們并不對患者華法林的劑量進行調整，而僅僅縮短抗凝監測的間隔時間。設定這一可接受范圍的原因是因為 INR 水平受多種隨機因素影響，華法林劑量僅僅是其中之一，在一定相對安全范圍內，不調整華法林劑量，僅縮短其復查間距時間，以方便患者對藥物劑量的掌控，避免患者 INR 水平的明顯波動。國外亦有學者采用可接受 INR 范圍的做法[26]。與抗凝強度相比、相對穩定的 INR 水平對于減少患者抗凝并發癥更為重要[27]。不同部位機械瓣血栓形成的可能性是不同的。在二尖瓣、三尖瓣置換以及存在危險因素的患者，應注意使其 INR 值保持在目標 INR 范圍的高限；而當 INR 值處予目標范圍的低限時，我們常規加用復方丹參片，但不改動患者復查間隔；一般經過 1～2 個復查周期后，這些患者 INR 值多能夠升高，此時應停用復方丹參片。采用 1.60～2.20 的目標值范圍，本組患者嚴重的抗凝治療并發癥發生率僅為 0.46%/患者-年，這充分說明采用該目標值范圍以及可接受 INR 值范圍對我們的患者是合理及安全的。
3.3 華法林劑量計算以及調節策略
對于 INR 值超出或者低于可接受范圍的患者，我們采用以周為單位的劑量調節策略。考慮的因素包括：（1）華法林效用的發揮是通過對多種凝血因子的抑制所致，不同的凝血因子在人體內代謝半衰期不同，從數小時的Ⅶ因子到 36～72 h 的Ⅱ因子不等。而華法林本身是有 R-華法林和 S-華法林構成的消旋混合物，不同構象的華法林的代謝時間不同，S 構象的華法林代謝較 R 構象快，作用強，其代謝產物沒有生物活性，R 構象的代謝慢，作用弱，其代謝產物仍具有抗凝活性。消旋體華法林的半衰期為 36～42 h[19]。目前臨床采用每日一次的華法林給藥間隙是根據人類的生活習慣設定，其并沒有考慮華法林藥物本身的代謝和體內作用過程。有學者在研究華法林血藥濃度以及活性代謝物的濃度后發現，這兩者的濃度合并后與華法林的周劑量相關，而這一濃度之和與人體的 INR 水平相關[28]。這為以周為單位調節華法林劑量提供了藥理學依據。（2）目前常用的國產華法林為 2.5 mg 膜衣片（齊魯制藥）和 2.5 mg 劃痕片（誼信制藥），在小于 1.25 mg 的劑量劃分時，前者根本無法做到精準劑量，而后者也比較困難。如強調每日攝入相同藥物劑量，則需要對藥物進行小于半片的劃分，此情況下患者不可能準確服用要求的劑量。采用周為單位進行劑量調整時并不強調患者每日攝入相同劑量的華法林，安排一周內每天應該服用的劑量較為方便，患者容易記住，從而保證了用藥的準確性。（3）從本研究中患者每周所需的華法林劑量看，每周所需華法林劑量最少的患者僅為 1.75 mg，此外不少患者的每周華法林劑量小于 17.5 mg（2.5 mg×7 d），以 2 d、3 d 等為單位進行華法林劑量調整，既不方便患者記憶，也不能保證適當劑量的攝入。國外也多以周為單位進行華法林劑量調整[29-30]。
對于在可接受范圍之外需要調整華法林劑量的患者，除非患者的 INR 水平≤1.20，本研究中對藥物劑量的增減是每周劑量的基礎上按照能夠準確劃分的最小劑量（1.25 mg）進行調整，其目的在于盡量減少藥物劑量變化所帶來 INR 水平的較大波動。研究表明：在服用華法林的過程中，當抗凝相關并發癥發生時患者 INR 值往往不在目標值范圍內；而且當因 INR 值過高而停用、重啟華法林治療，甚至需要使用維生素 K 拮抗的患者，預示著抗凝相關并發癥的增加[31]。
3.4 抗凝監測頻率
一般認為：當增加監測頻率時 INR 維持在目標范圍內的時間較長，相應的 TTR 值也較高，因此患者抗凝相關并發癥的發生率也會降低[32]。也有研究發現：患者的年齡、知識水平和家庭收入等情況影響患者抗凝治療的依從性[33]，而我國患者抗凝治療教育程度越高其查血間隔時間越短[34]。在我國由于瓣膜病特有的疾病譜決定了風濕性心臟病占極大比例[35]，風濕性心瓣膜病本身的特性又決定了患者多來自經濟欠發達地區。當 INR 值趨于較穩定后，在這些患者中如何從安全性和經濟性中尋求平衡、以及提高依從性是值得探索的重要問題。國外有學者認為最佳的 INR 監測頻率是每月一次[36]，而 1998 年英國有關指南提出對于 INR 穩定的患者，其 INR 復查間隙可以延長到 12 周[37]。通過對 INR 較為穩定患者的觀察，有學者注意到：與每 12 周檢測 1 次 INR 的患者相比，每 4 周監測 1 次 INR 的患者，其藥物劑量調整更為頻繁，但兩組患者之間的抗凝并發癥和 TTR 值之間經過校準后，差異沒有統計學意義[38]。術后半年以上的患者，其生活習慣、飲食習慣、心功能基本穩定，較多的患者 INR 水平也基本穩定，偶爾出現的 INR 波動可能是由于飲食或者是臨時使用藥物所致。因此我們認為：機械瓣置換術后穩定期（≥6 個月）患者的 INR 監測頻率應根據不同的 INR 值決定。不應過分強調短周期內復查，因為這會增加患者經濟負擔，從而降低其依從性。從目前看，采用本研究所設定的 INR 監測頻率下抗凝相關并發癥較少，TTR 和 FTTR 較高。
我們認為機械瓣置換術后穩定期患者以 INR1.60～2.20 為目標范圍并采用以周為單位的華法林劑量調整是合理及安全的。
機械瓣膜是我國患者置入的主要瓣膜類型，機械瓣置換術后需終身抗凝，良好抗凝治療可以減少患者術后抗凝所致的并發癥從而提高遠期生存率[1]。在術后超過半年的穩定期患者抗凝并發癥較術后早期減少[2]。對此階段患者應采取何種抗凝強度、監測頻率及調整劑量方法并不清楚。在長期門診隨訪的基礎上，我們以 1.60～2.20 作為目標國際標準化比值（INR）并采用以周為單位進行華法林劑量監測。為評價這種抗凝治療策略的合理性以及安全性，我們連續記錄及分析了 5 年門診隨訪患者的相應資料。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入 2011 年 7 月至 2016 年 7 月四川大學華西醫院以及自貢市第四人民醫院胸心外科門診連續收集的 2 393 例行機械瓣膜置換術≥6 個月的患者，其中女 1 690 例（70.62%）、男 703 例（29.38%），中位年齡 47（14～80）歲。術后隨訪時間為 6～61 個月，獲得 INR 值 26 521 份。二尖瓣置換術 1 382 例（57.75%），二尖瓣+主動脈瓣置換術 710 例（29.67%），主動脈瓣置換術 252 例（10.53%），三尖瓣置換術 25 例（1.04%），二尖瓣+三尖瓣置換術 13 例（0.54%），二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術 9 例（0.38%），主動脈瓣+三尖瓣置換術 2 例（0.08%）。
患者的資料包括：姓名、性別、年齡、身高、體重、手術日期、手術方式、出院日期、INR 監測值、INR 檢測時間，門診復查時每周華法林服用劑量、門診復查后要求的每周華法林服用劑量、是否存在與抗凝治療有關的血栓形成及栓塞、是否有與抗凝治療有關的出血情況。需提供華法林的劑型、廠家等信息。所有患者是否均為同一種類型的華法林。
排除標準：（1）復查間隔時間≥6 個月；（2）不遵從本研究所采用的抗凝治療策略指導的患者。
1.2 抗凝治療策略[3 ]
1.2.1 目標 INR 及可接受的 INR 范圍 （1）目標 INR 范圍：INR1.60～2.20；（2）可接受的 INR 范圍：1.50≤INR 低限<1.60；2.20<INR 高限≤2.30。
1.2.2 以每周為單位進行華法林劑量調整 （1）當 INR 在目標或可接受范圍內時，維持當前每周華法林劑量；若患者為二尖瓣、三尖瓣置換手術及合并有明顯危險因素（左房血栓、左房直徑≥65 mm、心房顫動等），當其 INR 在低限范圍內時，每天加用復方丹參片 3 片；（2）當 1.20<INR<1.50 時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 1.25 mg；當 INR≤1.20 時，在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 2.5 mg；（3）當 INR>2.30 時，根據其檢測值增高的程度停用華法林 1～5 d，并在目前每周華法林劑量基礎上減少 1.25 mg。
1.3 INR 復查間隔時間[3 ]
（1）當患者 INR 檢測值在目標 INR 范圍時，每 3 個月復查 1 次；（2）當患者 INR 檢測值在可接受的 INR 范圍時，每 2 個月復查 1 次；（3）當患者 INR 檢測值不在可接受的 INR 范圍時，每個月復查 1 次。
1.4 觀察指標
1.4.1 治療范圍時間（TTR） TTR 是指在選擇的時間段內，患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算 TTR[4]。計算 TTR 時，需排除復查間隔時間超過 4 個月，觀察期間有 2 次劑量服用錯誤或僅有 1 次檢驗結果的 INR 檢測值的患者。
1.4.2 治療范圍時間分數（FTTR） FTTR 是指在選擇的時間段內，所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數占這些患者全部 INR 檢測值數的比例[4]。
1.4.3 血栓形成及栓塞 左房血栓形成或腦梗死。
1.4.4 出血 嚴重出血：腦溢血、消化道出血及其他需住院治療的出血；非嚴重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（ ）表示，計數資料采用例數及百分比表示，因患者年齡呈偏態分布，故以中位數描述其集中趨勢。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者 INR 檢測值
患者 INR 檢測值范圍為 0.90～8.39（1.82±0.45），見圖 1。
圖1
患者 INR 測值范圍
2.2 患者每周所需華法林劑量
為保持在可接受的 INR 范圍（1.50～2.30），患者每周所服用華法林劑量為 1.75～61.25（21.72±7.39）mg，見圖 2。
圖2
患者每周所需服用的華法林劑量
2.3 TTR 及 FTTR
患者 INR 檢測值處于目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍的 TTR 分別為 59.38%（1 449 514.0 d/2 441 060.0 d）和 73.57%（1 795 971.0 d/2 441 060.0 d）。INR 檢測值處于目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍的 FTTR 分別為 50.71%（13 450 次/26 521 次）和 62.25%（17 305 次/26 521 次）。
2.4 抗凝有關并發癥
在隨訪期間，本組患者中發生的抗凝有關并發癥包括左房血栓形成 2 例，腦梗死 21 例（18 例完全恢復，3 例肢體活動障礙）；嚴重出血 9 例，其中腦出血 4 例（1 例死亡，3 例完全恢復），消化道出血 3 例（完全恢復），肺癌咳血 1 例，子宮出血 1 例（手術切除子宮）。
3 討論
華法林是目前臨床應用于瓣膜置換術后抗凝治療的常用藥物。由于華法林治療窗口窄，加之其抗凝效果受遺傳、環境、飲食、藥物相互作用等多方面的影響，因此患者同時面臨著抗凝過度所致的出血及抗凝不足而產生的栓塞兩方面的風險。這使得抗凝治療過程中華法林的監測和劑量調整顯得十分重要。瓣膜置換術半年以上的患者，其生活習慣、飲食習慣、心功能基本穩定，抗凝并發癥相對術后早期減少。在此類患者中如何更為客觀地評價抗凝治療質量、確定合理的目標 INR 范圍、準確的華法林劑量調整以及適當的 INR 復查間隔并不清楚。
3.1 抗凝治療質量的評價
抗凝治療質量的評價目前主要有兩種方法：一種是直接觀察抗凝相關事件的發生率，其優點在于直觀反應抗凝治療的效果，國內多采用此方法[5-7]。文獻報道中抗凝治療相關并發癥的發生率為 0.87%～0.94% /患者-年[8-9]。本研究觀察抗凝治療相關并發癥發生率為 0.46% /患者-年，這提示本研究所采用的抗凝治療策略對我們的患者合理及安全。直接觀察抗凝并發癥的缺點在于：抗凝相關事件一般為小概率事件，需要較大的樣本量，容易產生系統誤差[10]；另外一種評價方法是 TTR 和 FTTR。近年國外文獻報道傾向于采用 TTR 和 FTTR 作為評價及比較華法林抗凝治療質量的定量指標，它們在一定程度上能夠反映患者抗凝治療的控制水平[11-12]。Samsa 等[13]認為 TTR 是出血和栓塞事件最顯著的預測因子。一般認為：當患者越多的時間處于目標值范圍內，其發生抗凝相關并發癥就會越少[14]。通過比較 TTR 在 70% 和 30% 的兩組抗凝治療患者，Gallagher 等[15]發現前組患者卒中風險明顯下降。有學者證實抗凝相關并發癥和 TTR 與 FTTR 之間有著顯著的相關性[4,16]。目前尚無文獻報道臨床所能接受的機械瓣膜置換患者最低的 TTR 值，而在一項針對心房顫動患者抗凝治療的 ACTIVE-W 研究及其后續研究中，作者提出口服華法林患者的 TTR 需要大于 58% 才能夠從抗凝治療中獲益[17]。本組患者目標 INR 范圍的 TTR 為 59.38%，可接受的 INR 范圍 TTR 達到 73.57%，結合對本組患者抗凝并發癥的直接統計，結果支持這些患者確能從本研究采用的抗凝治療策略中獲益。
3.2 抗凝目標值
心臟瓣膜術后抗凝治療的核心問題是維持患者抗凝水平在目標 INR 范圍之內。而目標 INR 范圍的界定目前各家說法不一，歐美相關指南提出的目標值為 2.5～3.5，而這一抗凝強度是包含了球籠瓣等老式瓣膜置入后的抗凝強度[18]。國內 2013 年發表的專家共識將機械瓣置換術后患者所需的 INR 目標值也定為 2.5～3.5[19]，與我國患者實際情況不完全吻合。隨著瓣膜工藝的改善以及表面材料技術的革新，歐美瓣膜的置換術后也傾向于低強度抗凝[20]。由于我國患者抗凝治療主要風險是出血而非栓塞，故我國患者應采用相對較低的目標值水平是合理的。國內多數學者認為機械瓣置換術后抗凝治療的 INR 應控制在 1.5～3.0 之間[5,21]。在中國香港地區進行抗凝治療研究發現：按照目標 INR2.0～3.0 的標準將會出現較多的出血病例，因此提出 1.8～2.4 的抗凝治療目標值[22]。研究已表明：華人較歐美人種對于華法林更為敏感，需要較小的劑量即可以達到維持劑量[23]。由于其人種特性、生活習慣等，西南地區患者抗凝目標值可能有其固有特征[24-25]。在我們長期門診隨訪的基礎上，本研究采用研究選擇 INR1.60～2.20 為目標 INR 值。為減少患者不必要的華法林劑量調整及抗凝水平的波動，增加患者的依從性，本研究進一步設定了目標 INR±0.1 的可接受范圍。因此當患者 INR 值超過目標范圍、但在可接受范圍內時，我們并不對患者華法林的劑量進行調整，而僅僅縮短抗凝監測的間隔時間。設定這一可接受范圍的原因是因為 INR 水平受多種隨機因素影響，華法林劑量僅僅是其中之一，在一定相對安全范圍內，不調整華法林劑量，僅縮短其復查間距時間，以方便患者對藥物劑量的掌控，避免患者 INR 水平的明顯波動。國外亦有學者采用可接受 INR 范圍的做法[26]。與抗凝強度相比、相對穩定的 INR 水平對于減少患者抗凝并發癥更為重要[27]。不同部位機械瓣血栓形成的可能性是不同的。在二尖瓣、三尖瓣置換以及存在危險因素的患者，應注意使其 INR 值保持在目標 INR 范圍的高限；而當 INR 值處予目標范圍的低限時，我們常規加用復方丹參片，但不改動患者復查間隔；一般經過 1～2 個復查周期后，這些患者 INR 值多能夠升高，此時應停用復方丹參片。采用 1.60～2.20 的目標值范圍，本組患者嚴重的抗凝治療并發癥發生率僅為 0.46%/患者-年，這充分說明采用該目標值范圍以及可接受 INR 值范圍對我們的患者是合理及安全的。
3.3 華法林劑量計算以及調節策略
對于 INR 值超出或者低于可接受范圍的患者，我們采用以周為單位的劑量調節策略。考慮的因素包括：（1）華法林效用的發揮是通過對多種凝血因子的抑制所致，不同的凝血因子在人體內代謝半衰期不同，從數小時的Ⅶ因子到 36～72 h 的Ⅱ因子不等。而華法林本身是有 R-華法林和 S-華法林構成的消旋混合物，不同構象的華法林的代謝時間不同，S 構象的華法林代謝較 R 構象快，作用強，其代謝產物沒有生物活性，R 構象的代謝慢，作用弱，其代謝產物仍具有抗凝活性。消旋體華法林的半衰期為 36～42 h[19]。目前臨床采用每日一次的華法林給藥間隙是根據人類的生活習慣設定，其并沒有考慮華法林藥物本身的代謝和體內作用過程。有學者在研究華法林血藥濃度以及活性代謝物的濃度后發現，這兩者的濃度合并后與華法林的周劑量相關，而這一濃度之和與人體的 INR 水平相關[28]。這為以周為單位調節華法林劑量提供了藥理學依據。（2）目前常用的國產華法林為 2.5 mg 膜衣片（齊魯制藥）和 2.5 mg 劃痕片（誼信制藥），在小于 1.25 mg 的劑量劃分時，前者根本無法做到精準劑量，而后者也比較困難。如強調每日攝入相同藥物劑量，則需要對藥物進行小于半片的劃分，此情況下患者不可能準確服用要求的劑量。采用周為單位進行劑量調整時并不強調患者每日攝入相同劑量的華法林，安排一周內每天應該服用的劑量較為方便，患者容易記住，從而保證了用藥的準確性。（3）從本研究中患者每周所需的華法林劑量看，每周所需華法林劑量最少的患者僅為 1.75 mg，此外不少患者的每周華法林劑量小于 17.5 mg（2.5 mg×7 d），以 2 d、3 d 等為單位進行華法林劑量調整，既不方便患者記憶，也不能保證適當劑量的攝入。國外也多以周為單位進行華法林劑量調整[29-30]。
對于在可接受范圍之外需要調整華法林劑量的患者，除非患者的 INR 水平≤1.20，本研究中對藥物劑量的增減是每周劑量的基礎上按照能夠準確劃分的最小劑量（1.25 mg）進行調整，其目的在于盡量減少藥物劑量變化所帶來 INR 水平的較大波動。研究表明：在服用華法林的過程中，當抗凝相關并發癥發生時患者 INR 值往往不在目標值范圍內；而且當因 INR 值過高而停用、重啟華法林治療，甚至需要使用維生素 K 拮抗的患者，預示著抗凝相關并發癥的增加[31]。
3.4 抗凝監測頻率
一般認為：當增加監測頻率時 INR 維持在目標范圍內的時間較長，相應的 TTR 值也較高，因此患者抗凝相關并發癥的發生率也會降低[32]。也有研究發現：患者的年齡、知識水平和家庭收入等情況影響患者抗凝治療的依從性[33]，而我國患者抗凝治療教育程度越高其查血間隔時間越短[34]。在我國由于瓣膜病特有的疾病譜決定了風濕性心臟病占極大比例[35]，風濕性心瓣膜病本身的特性又決定了患者多來自經濟欠發達地區。當 INR 值趨于較穩定后，在這些患者中如何從安全性和經濟性中尋求平衡、以及提高依從性是值得探索的重要問題。國外有學者認為最佳的 INR 監測頻率是每月一次[36]，而 1998 年英國有關指南提出對于 INR 穩定的患者，其 INR 復查間隙可以延長到 12 周[37]。通過對 INR 較為穩定患者的觀察，有學者注意到：與每 12 周檢測 1 次 INR 的患者相比，每 4 周監測 1 次 INR 的患者，其藥物劑量調整更為頻繁，但兩組患者之間的抗凝并發癥和 TTR 值之間經過校準后，差異沒有統計學意義[38]。術后半年以上的患者，其生活習慣、飲食習慣、心功能基本穩定，較多的患者 INR 水平也基本穩定，偶爾出現的 INR 波動可能是由于飲食或者是臨時使用藥物所致。因此我們認為：機械瓣置換術后穩定期（≥6 個月）患者的 INR 監測頻率應根據不同的 INR 值決定。不應過分強調短周期內復查，因為這會增加患者經濟負擔，從而降低其依從性。從目前看，采用本研究所設定的 INR 監測頻率下抗凝相關并發癥較少，TTR 和 FTTR 較高。
我們認為機械瓣置換術后穩定期患者以 INR1.60～2.20 為目標范圍并采用以周為單位的華法林劑量調整是合理及安全的。
