引用本文： 宋海龍, 溫林林, 楊仕海, 陶曙光, 韓劍剛, 金立臣, 王建明, 曹利靜. 圍術期吸入一氧化氮對室間隔缺損合并重度肺高壓嬰幼兒術后心肺功能影響的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(7): 501-505. doi: 10.7507/1007-4848.201608045 復制
一氧化氮（NO）是由細胞質中的一氧化氮合酶催化 L-精氨酸經過一系列反應而生成。其依靠激活鳥苷酸環化酶產生環鳥苷酸，在其介導下松弛血管平滑肌，引起血管舒張[1-2]。圍術期吸入 NO 治療先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓已被小兒心臟外科所采納，但對于 NO 吸入時機仍存在很大爭議。本研究通過對先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒在圍術期不同時段吸入 NO，比較術后其對心肺功能的影響，為圍術期正確選擇吸入 NO 時機提供臨床資料和依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2014 年 5 月至 2016 年 5 月河北省兒童醫院先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的患兒 45 例，其中男 19 例、女 26 例，年齡 1～22（7.2±14.4）個月、體質量 2.7～10.5（6.8±3.6）kg。納入標準：心臟超聲診斷室間隔缺損合并重度肺動脈高壓（在無肺動脈梗阻的前提下肺動脈收縮壓≥70 mm Hg）。排除標準：術前合并肺炎；超聲提示右向左分流。采用隨機數字表法將所有患兒分為 3 組：空白組、先吸組、后吸組，每組均 15 例（圖 1）。所有患兒均經心臟外科術前心臟超聲和/或心導管檢查、臨床表現確診。本研究符合河北省兒童醫院醫學倫理委員會制定的倫理學標準并獲得批準，受試對象取得了監護人的同意并簽訂了知情同意書。
圖1
患者篩選流程圖
1.2 正性肌力藥物評分
正性肌力藥物評分=多巴胺[μg/（kg·min）]×1+多巴酚丁胺[μg/（kg·min）]×1+米力農[μg/（kg·min）]×10+腎上腺素[μg/（kg·min）]×100+血管升壓素[U/（kg·min）]×1 000+去甲腎上腺素[μg/（kg·min）]×100[3]。
1.3 治療方法
所有患兒在麻醉并氣管插管后于右頸內靜脈置入雙腔靜脈導管，在全身麻醉低溫體外循環下行室間隔缺損修補術，術中均采用 STOKER Ⅱ 體外循環機、MAQUET 進口膜肺及德國 HTK 心肌保護液，手術完畢后于右室流出道留置肺動脈測壓管。分別記錄 3 組患兒主動脈阻斷時間及體外循環總時間。空白組患兒圍術期均不吸入 NO。先吸組，即患兒于麻醉氣管插管后吸入 NO 10 min，吸入濃度均為 20×10–6。后吸組，即患兒于主動脈開放后吸入 NO 10 min，吸入濃度為 20×10–6。返回監護室（ICU）分別根據 3 組患兒的情況應用血管活性藥，術后 24 h 內藥物種類和應用劑量維持不變。分別于返回 ICU 后 10 min、術后 1 h、術后 3 h、術后 24 h抽血測定動脈血氣分析、肌鈣蛋白，同時記錄 3 組患兒平均肺動脈壓、主動脈收縮壓，計算肺循環/體循環阻力、氧合指數，利用無創心排血量監測系統來監測三組患兒心指數改變，同時密切監測先吸組、后吸組患兒 NO2 和高鐵血紅蛋白水平。以上指標的檢測均在術后 24 h 內完成。
1.4 統計學分析
采用 SPSS17.0 進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（ ）表示，其組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。治療前后不同時段之間的比較采用方差分析，均為雙側檢驗。P<0.05 為有差異有統計學意義。
2 結果
3 組患兒性別、年齡、體質量及術前正性肌力藥物評分差異無統計學意義，術中主動脈阻斷時間、體外循環時間及術后正性肌力藥物評分差異也無統計學意義（P>0.05），術后 24 h 內 3 組均無死亡病例（表 1）。
表1
一般資料及手術時間、術后正性肌力藥物評分（例/
）
術后返回 ICU 后 10 min，先吸組心指數明顯大于后吸組，差異有統計學意義（P=0.008）；先吸組氧合指數大于后吸組，差異具有統計學意義（P=0.033）。術后 1 h，先吸組肺循環/體循環壓力比值低于后吸組，心指數大于后吸組，氧合指數大于后吸組及空白組，差異均具有統計學意義（P<0.05）；先吸組肌鈣蛋白數值明顯小于后吸組和空白組，差異具有統計學意義（P<0.05）。術后 3 h，先吸組肺循環/體循環壓力比值明顯低于空白組及后吸組，心指數明顯大于后吸組，肌鈣蛋白數值明顯小于空白組及后吸組，差異均具有統計學意義（P<0.01）；先吸組氧合指數大于空白組及后吸組，空白組肺循環/體循環壓力比值低于后吸組，且其心指數小于先吸組但大于后吸組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后 24 h，先吸組心指數明顯大于后吸組，肌鈣蛋白數值明顯小于后吸組，差異有統計學意義（P<0.01）；先吸組氧合指數大于后吸組，后吸組肌鈣蛋白數值大于空白組，組間相應指標差異均具有統計學意義（P<0.05）。每組患兒的肌鈣蛋白數值在術后 3 h 內均呈上升趨勢，三組比較，后吸組升高幅度最大，空白組次之，先吸組升高幅度最小。術后 24 h 的數值均低于術后 3 h。空白組和后吸組在術后 3 h 內的心指數呈降低趨勢，術后 24 h 心指數高于術后 3 h 內的相應數值。先吸組心指數在術后 1 h 內呈降低趨勢，術后 3 h 至 24 h呈升高趨勢，術后 24 h 心指數高于術后返回 ICU后 10 min 水平。3 組患兒術后 3 h 內肺循環/體循環壓力比值均呈逐漸升高趨勢，后吸組升高幅度最大，空白組次之，術后 3 h 兩組與返回 ICU 后 10 min 肺循環/體循環壓力比值差異均有統計學意義（P<0.01）；先吸組升高幅度最小，術后 3 h 與返回 ICU 后 10 min 肺循環/體循環壓力比值差異無統計學意義（P>0.05）。3 組術后 24 h 肺循環/體循環壓力比值均低于返回 ICU 后 10 min 水平，其中先吸組最低，每組術后 24 h 與返回 ICU 后 10 min差異均無統計學意義（P>0.05）。空白組及后吸組氧合指數在術后 3 h 內逐漸降低，術后 24 h 氧合指數值最大。但先吸組術后 1 h 內逐漸升高，術后 1 h 至 3 h 呈降低趨勢，術后 24 h 氧合指數數值最大。先吸組氧合指數高于同時段空白組和后吸組，與后吸組相比各時段差異均具有統計學意義（P<0.05）；見表 2、表 3。
表2
3 組患兒術后肺循環/體循環壓力比值、心指數比較（
）
表3
3 組患兒術后氧合指數、肌鈣蛋白比較（
）
3 討論
嬰幼兒肺動脈高壓多與先天性心臟病相關[4]。左向右分流的先天性心臟病患兒，受高肺血流量的沖擊，易導致肺血管病變[5]。先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒由于在心內直視手術后體外循環影響造成局部內環境紊亂，舒血管因子分泌降低，肺血管收縮，肺血管阻力升高，進一步加劇肺動脈高壓，導致右心衰竭[6]。強心利尿治療可以改善心功能，但是對肺血管病變無作用[7]。吸入 NO 已被證實可以降低肺動脈高壓和改善右心衰竭患兒的預后[8-12]。NO 是一種活性很強的自由基，具有廣泛的生物活性，可使肺血管平滑肌、支氣管平滑肌舒張，進而降低肺動脈壓力和氣道壓力[13]。另外 NO 經肺部通氣區域吸收至肺循環即被水解失活，半衰期短，在體循環中不能形成有效濃度，顯示了對肺循環的高度選擇性，在治療中具有優越性[14]。大量研究結果表明，NO 在不同時段吸入，對心肺功能亦有不同的影響。本研究中結果顯示術后 24 h 內先吸組心指數、氧合指數高于同時段后吸組及空白組，肌鈣蛋白、肺循環/體循環壓力比值均低于同時段后吸組及空白組，這表明預先吸入 NO 會減輕手術對于心肌的損害和心功能的影響，同時可有效降低肺血管阻力，改善肺功能。預先吸入 NO 可以預先減少肺組織內巨噬細胞的數量，抑制促炎性細胞因子的釋放，減少體外循環打擊對患兒心肺功能的損害[15]。術后 3 h 內 3 組患兒肺循環/體循環壓力比值升高，心指數降低、肌鈣蛋白升高均來源于手術及體外循環對心肺功能的影響，但先吸組的各組數值變化幅度最小，這也證明預先吸入 NO 對患兒心肺功能有保護作用。術后 3 h，后吸組和空白組氧合指數均逐步降低，但先吸組術后 1 h 的氧合指數呈增高趨勢，之后至 3 h 才出現降低，這與 NO 對肺血管的舒張作用有關，它通過舒張肺部毛細血管改善了肺的通氣/血流比值，改善了氧合。NO 通過選擇性地舒張肺部毛細血管降低肺循環阻力，從而減輕右心后負荷，保護心功能。而后吸組與先吸組相比，后吸組患兒術后出現肺循環阻力明顯增大、心功能明顯減低、肌鈣蛋白大幅升高，說明主動脈開放后吸入 NO 10 min 對于術后心肺功能有害無益，其原因可能為主動脈開放后吸入 NO 10 min，導致大量氧自由基（OFR）爆發產生，此時吸入 NO 則與 OFR 迅速反應生成過氧亞硝酸陰離子，進一步損傷心肺組織。
低濃度吸入 NO 具有肺保護作用，高濃度的 NO 可以加重肺損傷。其機制為：高濃度 NO 加重促炎與抗炎反應的失衡。另外極短時長的 NO 吸入會造成血清及靶器官中 NO 處于低濃度狀態，血清及肺組織中 NO 代謝產物的濃度則于 5 min 后開始升高，于 10 min 左右達峰值，并且形成平臺期，故本次試驗選擇吸入 NO 10 min，延長吸入 NO 時長其心肺保護效果并不呈正相關，相反可能增加 NO 毒性作用，產生過多的 NO2，隨后生成硝酸鹽和亞硝酸鹽，使得肺微血管和上皮細胞的滲透性增強，導致急性肺損傷[15]。另外 NO 擴散到血管腔內，與血紅蛋白結合轉化成高鐵血紅蛋白，使得氧離曲線左移，減低血紅蛋白攜氧能力[16]。綜上所述，麻醉氣管插管后短時低流量吸入 NO 可有效減輕心肺損傷，而于主動脈開放后吸入 NO 對心肺功能具有損傷作用。
一氧化氮（NO）是由細胞質中的一氧化氮合酶催化 L-精氨酸經過一系列反應而生成。其依靠激活鳥苷酸環化酶產生環鳥苷酸，在其介導下松弛血管平滑肌，引起血管舒張[1-2]。圍術期吸入 NO 治療先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓已被小兒心臟外科所采納，但對于 NO 吸入時機仍存在很大爭議。本研究通過對先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒在圍術期不同時段吸入 NO，比較術后其對心肺功能的影響，為圍術期正確選擇吸入 NO 時機提供臨床資料和依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2014 年 5 月至 2016 年 5 月河北省兒童醫院先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的患兒 45 例，其中男 19 例、女 26 例，年齡 1～22（7.2±14.4）個月、體質量 2.7～10.5（6.8±3.6）kg。納入標準：心臟超聲診斷室間隔缺損合并重度肺動脈高壓（在無肺動脈梗阻的前提下肺動脈收縮壓≥70 mm Hg）。排除標準：術前合并肺炎；超聲提示右向左分流。采用隨機數字表法將所有患兒分為 3 組：空白組、先吸組、后吸組，每組均 15 例（圖 1）。所有患兒均經心臟外科術前心臟超聲和/或心導管檢查、臨床表現確診。本研究符合河北省兒童醫院醫學倫理委員會制定的倫理學標準并獲得批準，受試對象取得了監護人的同意并簽訂了知情同意書。
圖1
患者篩選流程圖
1.2 正性肌力藥物評分
正性肌力藥物評分=多巴胺[μg/（kg·min）]×1+多巴酚丁胺[μg/（kg·min）]×1+米力農[μg/（kg·min）]×10+腎上腺素[μg/（kg·min）]×100+血管升壓素[U/（kg·min）]×1 000+去甲腎上腺素[μg/（kg·min）]×100[3]。
1.3 治療方法
所有患兒在麻醉并氣管插管后于右頸內靜脈置入雙腔靜脈導管，在全身麻醉低溫體外循環下行室間隔缺損修補術，術中均采用 STOKER Ⅱ 體外循環機、MAQUET 進口膜肺及德國 HTK 心肌保護液，手術完畢后于右室流出道留置肺動脈測壓管。分別記錄 3 組患兒主動脈阻斷時間及體外循環總時間。空白組患兒圍術期均不吸入 NO。先吸組，即患兒于麻醉氣管插管后吸入 NO 10 min，吸入濃度均為 20×10–6。后吸組，即患兒于主動脈開放后吸入 NO 10 min，吸入濃度為 20×10–6。返回監護室（ICU）分別根據 3 組患兒的情況應用血管活性藥，術后 24 h 內藥物種類和應用劑量維持不變。分別于返回 ICU 后 10 min、術后 1 h、術后 3 h、術后 24 h抽血測定動脈血氣分析、肌鈣蛋白，同時記錄 3 組患兒平均肺動脈壓、主動脈收縮壓，計算肺循環/體循環阻力、氧合指數，利用無創心排血量監測系統來監測三組患兒心指數改變，同時密切監測先吸組、后吸組患兒 NO2 和高鐵血紅蛋白水平。以上指標的檢測均在術后 24 h 內完成。
1.4 統計學分析
采用 SPSS17.0 進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（ ）表示，其組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。治療前后不同時段之間的比較采用方差分析，均為雙側檢驗。P<0.05 為有差異有統計學意義。
2 結果
3 組患兒性別、年齡、體質量及術前正性肌力藥物評分差異無統計學意義，術中主動脈阻斷時間、體外循環時間及術后正性肌力藥物評分差異也無統計學意義（P>0.05），術后 24 h 內 3 組均無死亡病例（表 1）。
表1
一般資料及手術時間、術后正性肌力藥物評分（例/
）
術后返回 ICU 后 10 min，先吸組心指數明顯大于后吸組，差異有統計學意義（P=0.008）；先吸組氧合指數大于后吸組，差異具有統計學意義（P=0.033）。術后 1 h，先吸組肺循環/體循環壓力比值低于后吸組，心指數大于后吸組，氧合指數大于后吸組及空白組，差異均具有統計學意義（P<0.05）；先吸組肌鈣蛋白數值明顯小于后吸組和空白組，差異具有統計學意義（P<0.05）。術后 3 h，先吸組肺循環/體循環壓力比值明顯低于空白組及后吸組，心指數明顯大于后吸組，肌鈣蛋白數值明顯小于空白組及后吸組，差異均具有統計學意義（P<0.01）；先吸組氧合指數大于空白組及后吸組，空白組肺循環/體循環壓力比值低于后吸組，且其心指數小于先吸組但大于后吸組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后 24 h，先吸組心指數明顯大于后吸組，肌鈣蛋白數值明顯小于后吸組，差異有統計學意義（P<0.01）；先吸組氧合指數大于后吸組，后吸組肌鈣蛋白數值大于空白組，組間相應指標差異均具有統計學意義（P<0.05）。每組患兒的肌鈣蛋白數值在術后 3 h 內均呈上升趨勢，三組比較，后吸組升高幅度最大，空白組次之，先吸組升高幅度最小。術后 24 h 的數值均低于術后 3 h。空白組和后吸組在術后 3 h 內的心指數呈降低趨勢，術后 24 h 心指數高于術后 3 h 內的相應數值。先吸組心指數在術后 1 h 內呈降低趨勢，術后 3 h 至 24 h呈升高趨勢，術后 24 h 心指數高于術后返回 ICU后 10 min 水平。3 組患兒術后 3 h 內肺循環/體循環壓力比值均呈逐漸升高趨勢，后吸組升高幅度最大，空白組次之，術后 3 h 兩組與返回 ICU 后 10 min 肺循環/體循環壓力比值差異均有統計學意義（P<0.01）；先吸組升高幅度最小，術后 3 h 與返回 ICU 后 10 min 肺循環/體循環壓力比值差異無統計學意義（P>0.05）。3 組術后 24 h 肺循環/體循環壓力比值均低于返回 ICU 后 10 min 水平，其中先吸組最低，每組術后 24 h 與返回 ICU 后 10 min差異均無統計學意義（P>0.05）。空白組及后吸組氧合指數在術后 3 h 內逐漸降低，術后 24 h 氧合指數值最大。但先吸組術后 1 h 內逐漸升高，術后 1 h 至 3 h 呈降低趨勢，術后 24 h 氧合指數數值最大。先吸組氧合指數高于同時段空白組和后吸組，與后吸組相比各時段差異均具有統計學意義（P<0.05）；見表 2、表 3。
表2
3 組患兒術后肺循環/體循環壓力比值、心指數比較（
）
表3
3 組患兒術后氧合指數、肌鈣蛋白比較（
）
3 討論
嬰幼兒肺動脈高壓多與先天性心臟病相關[4]。左向右分流的先天性心臟病患兒，受高肺血流量的沖擊，易導致肺血管病變[5]。先天性室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒由于在心內直視手術后體外循環影響造成局部內環境紊亂，舒血管因子分泌降低，肺血管收縮，肺血管阻力升高，進一步加劇肺動脈高壓，導致右心衰竭[6]。強心利尿治療可以改善心功能，但是對肺血管病變無作用[7]。吸入 NO 已被證實可以降低肺動脈高壓和改善右心衰竭患兒的預后[8-12]。NO 是一種活性很強的自由基，具有廣泛的生物活性，可使肺血管平滑肌、支氣管平滑肌舒張，進而降低肺動脈壓力和氣道壓力[13]。另外 NO 經肺部通氣區域吸收至肺循環即被水解失活，半衰期短，在體循環中不能形成有效濃度，顯示了對肺循環的高度選擇性，在治療中具有優越性[14]。大量研究結果表明，NO 在不同時段吸入，對心肺功能亦有不同的影響。本研究中結果顯示術后 24 h 內先吸組心指數、氧合指數高于同時段后吸組及空白組，肌鈣蛋白、肺循環/體循環壓力比值均低于同時段后吸組及空白組，這表明預先吸入 NO 會減輕手術對于心肌的損害和心功能的影響，同時可有效降低肺血管阻力，改善肺功能。預先吸入 NO 可以預先減少肺組織內巨噬細胞的數量，抑制促炎性細胞因子的釋放，減少體外循環打擊對患兒心肺功能的損害[15]。術后 3 h 內 3 組患兒肺循環/體循環壓力比值升高，心指數降低、肌鈣蛋白升高均來源于手術及體外循環對心肺功能的影響，但先吸組的各組數值變化幅度最小，這也證明預先吸入 NO 對患兒心肺功能有保護作用。術后 3 h，后吸組和空白組氧合指數均逐步降低，但先吸組術后 1 h 的氧合指數呈增高趨勢，之后至 3 h 才出現降低，這與 NO 對肺血管的舒張作用有關，它通過舒張肺部毛細血管改善了肺的通氣/血流比值，改善了氧合。NO 通過選擇性地舒張肺部毛細血管降低肺循環阻力，從而減輕右心后負荷，保護心功能。而后吸組與先吸組相比，后吸組患兒術后出現肺循環阻力明顯增大、心功能明顯減低、肌鈣蛋白大幅升高，說明主動脈開放后吸入 NO 10 min 對于術后心肺功能有害無益，其原因可能為主動脈開放后吸入 NO 10 min，導致大量氧自由基（OFR）爆發產生，此時吸入 NO 則與 OFR 迅速反應生成過氧亞硝酸陰離子，進一步損傷心肺組織。
低濃度吸入 NO 具有肺保護作用，高濃度的 NO 可以加重肺損傷。其機制為：高濃度 NO 加重促炎與抗炎反應的失衡。另外極短時長的 NO 吸入會造成血清及靶器官中 NO 處于低濃度狀態，血清及肺組織中 NO 代謝產物的濃度則于 5 min 后開始升高，于 10 min 左右達峰值，并且形成平臺期，故本次試驗選擇吸入 NO 10 min，延長吸入 NO 時長其心肺保護效果并不呈正相關，相反可能增加 NO 毒性作用，產生過多的 NO2，隨后生成硝酸鹽和亞硝酸鹽，使得肺微血管和上皮細胞的滲透性增強，導致急性肺損傷[15]。另外 NO 擴散到血管腔內，與血紅蛋白結合轉化成高鐵血紅蛋白，使得氧離曲線左移，減低血紅蛋白攜氧能力[16]。綜上所述，麻醉氣管插管后短時低流量吸入 NO 可有效減輕心肺損傷，而于主動脈開放后吸入 NO 對心肺功能具有損傷作用。
