引用本文： 豆亞偉, 呂珊珊, 田偉, 王宏濤, 朱建飛, 戴云, 羅向暉. 多西他賽注射液及卡培他濱片與奧沙利鉑注射液聯合應用在食管癌術后化療中的療效分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(11): 853-857. doi: 10.7507/1007-4848.201607033 復制
食管癌是一種惡性腫瘤，目前認為由食管腺上皮或鱗狀上皮的惡性增生所致，早期表現為上皮不典型增生，逐步發展為原位癌、浸潤癌等階段。目前臨床采取的主要治療方式有放射治療、外科手術治療及化學治療。而晚期患者臨床多采用手術及術后化療治療，以降低復發率[1-2]。多西他賽注射液及卡培他濱片與奧沙利鉑注射液聯合應用化療方案已在臨床治療中部分開展，然而與多西他賽注射液及卡培他濱片聯合治療方案比較，其療效與不良反應發生情況尚未可知。現有報道[3]，多西他賽注射液及卡培他濱片與奧沙利鉑注射液聯合應用對食管癌術后化療具有理想效果。為了驗證多西他賽注射液及卡培他濱片和與奧沙利鉑注射液聯合治療可以降低食管癌手術后患者體內血清腫瘤標記物的水平，本研究以血清腫瘤標志物為指標，探索多西他賽注射液及卡培他濱片和與奧沙利鉑注射液聯合應用治療食管癌術后患者的療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010 年 6 月至 2012 年 12 月我院行根治性手術治療的 101 例食管癌患者的臨床資料，其中研究組 58 例（男 32 例、女 26 例）、對照組 43 例（男 26 例、女 17 例），食管癌患者的診斷主要依據食管內鏡超聲、胸部 CT 及纖維支氣管鏡取活組織檢查，并且經過術后病理學證實。兩組患者術前一般資料差異無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
兩組患者的一般資料情況（
/例）
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）所有患者均在本院心胸外科行食管癌根治手術治療，術后經病理學證實；（2）血紅蛋白>90 g/L；（3）無放化療禁忌證；（4）體能狀況：美國東部腫瘤協作組（EOCG）評分 0～2 分，患者接受了術后隨訪。
1.2.2 排除標準
（1）合并冠心病、造血系統疾病、嚴重的肝腎功能障礙；（2）術后隨訪時間<6 個月；（3）對化療藥物嚴重不耐受。
1.3 化療方法
兩組均進行食管癌根治術，術后輔助化療。研究組：給予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543）75 mg/m2，于每個療程第 1 d 靜脈滴注 l h；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每個療程 d 1～d 14 給藥，每日總劑量分早晚兩次于飯后 0.5 h 用水吞服。在兩藥組基礎上，加用奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20000337）85 mg/m2 ，于每個療程 d 1～d 14靜脈滴注。對照組采用予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543）75 mg/m2，于每個療程第 1 d 靜脈滴注 l h；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每個療程 d 1～d 14 給藥，每日總劑量分早晚兩次于飯后 0.5 h 用水吞服。對全部患者同時連續治療 4 個療程，最后對患者化療前后的血清腫瘤標記物進行對比。
1.4 觀察指標
對比兩組患者化療前后的血清腫瘤標記物[4]：癌坯抗原（CEA）、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）、血清鱗狀細胞癌抗原（SCC）的水平變化；對比兩組患者化療的不良反應發生率，參照參照 WHO 毒副反應 5 級分級標準：0 度：無毒副作用；Ⅰ 度：輕度反應；Ⅱ 度：中度毒副反應；Ⅲ 度：重度毒副反應；Ⅳ 度：有嚴重的并發癥。對比兩組患者 1、2、3 年生存率的差異。
1.5 統計學分析
數據分析采用 SAS10.0 軟件處理。計量資料采用均數±標準差（
）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 血清腫瘤標記物變化
化療前，研究組和對照組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差異無統計學意義（P>0.05）；化療后，兩組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均較治療前顯著降低（P<0.05），研究組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均顯著低于對照組（P<0.05）；見表 2。
表2
兩組患者化療前后的血清腫瘤標記物變化（
）
2.2 不良反應
研究組和對照組患者白細胞降低、中心粒細胞降低、疲勞、脫發、腎功能損害程度差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者的腹瀉、惡心嘔吐程度較對照組嚴重（P<0.05）；見表 3。
表3
兩組患者的化療不良反應比較（例）
2.3 隨訪情況
研究組 3 年失訪 4 例，對照組 6 例，兩組失訪率差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，與對照組的 86.49%、54.05% 差異無統計學意義（P>0.05）；但研究組 3 年生存率為 57.41%，顯著高于對照組的 32.43%（P<0.05）；見表 4。
表4
兩組患者的生存情況比較[n（%）]
研究組的平均生存時間為 31 個月，長于對照組的 22 個月，差異有統計學意義（Z=10.512，P=0.001）；見圖 1。
圖1
兩組患者的生存函數圖
3 討論
食管癌是一種發病率較高的消化道惡性腫瘤，由于病變發生在食管上，易造成患者飲食上的不便。有研究表明[5]食管癌的發病因素復雜，病因不一，包括遺傳易感、當地飲食習慣等因素，目前最主要的治療手段仍以外科手術為主，但這只適合食管癌早期患者，由于該病臨床癥狀不明顯，患者不易發現，大多數臨床確診時已是中晚期，嚴重影響治療效果及腫瘤治療的科研深入，越來越多的研究者把注意力轉移到腫瘤的綜合治療當中。化療和術前或術后放療是目前最受歡迎的綜合治療模式[6]。
3.1 血清腫瘤標記物變化
多西他賽作為一種紫杉類化合物抗腫瘤藥，其作用機制是通過抑制微管蛋白的解聚作用或加強聚合作用而致使形成穩固的非功能性微管束，腫瘤細胞的有絲分裂從而被破壞，導致細胞死亡。卡培他濱是一種氟胞嘧啶氨基甲酸酯類藥物，其本身不具有細胞毒性[7]，抗腫瘤作用的發揮是靠體內三種酶的轉化最后轉化為氟尿嘧啶。因三種酶中的胸苷磷酸化酶常常大量存在于腫瘤組織中，使該藥易在腫瘤組織中大量轉化為氟尿嘧啶，干擾 RNA 及蛋白質合成，抑制細胞分裂，從而發揮靶向抗腫瘤作用[8]。本研究資料顯示：化療前，研究組和對照組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差異不具有統計學意義；化療后，兩組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均較治療前顯著降低，研究組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均顯著低于對照組。這表明奧沙利鉑注射液與多西他賽注射液及卡培他濱片聯合應用的效果優于多西他賽注射液和卡培他濱片聯合應用，奧沙利鉑對食管癌有治療效果。
3.2 化療的不良反應及隨訪情況
奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，其作用機制與其它鉑類藥物相似[9-10]，均以 DNA 為靶點。奧沙利鉑通過共價鍵與 DNA 鏈上的 G 連接，中間可能有鏈間交聯作用形成，進而阻斷 DNA 的復制及轉錄。目前已知腫瘤細胞應對這種機制是通過錯誤配對修復功能移除 DNA 上有鉑類結合的復制產物，誘發細胞凋亡。Vaisman 等研究發現 hMutSa 和 hMutLn 中缺失錯誤配對修復功能[11]，其避免結合順鉑（Cisplatin，CDDP）的 DNA 片段繼續復制，致使產生對紫杉醇+順鉑化療方案的耐藥性。因 CDDP 的氨基被奧沙利鉑用二氨環己烷（DACH）取代后，能加強其阻斷 DNA 復制和轉錄的作用[12]。奧沙利鉑在臨床應用中表現出與 CDDP 不同的抗瘤活性，雖然其與 DNA 結合的位點數目比 CDDP 少，但療效優于 CDDP 且無交叉耐藥。還有研究顯示熱療在奧沙利鉑與 DNA 結合中發揮促進作用，從而奧沙利鉑的細胞毒性增強，即加強了奧沙利鉑對 DNA 復制及轉錄的阻斷作用，因而成為當前最受歡迎的鉑類抗腫瘤藥物[13]。但奧沙利鉑在臨床應用中易導致患者出現胃腸道反應和腎毒性等并發癥[14]，故臨床應用中會受到一定的局限。本研究結果顯示：研究組和對照組患者白細胞降低、中心粒細胞降低、疲勞、脫發、腎功能損害程度差異無統計學意義；研究組患者的腹瀉、惡心嘔吐程度較對照組嚴重。這表明與奧沙利鉑聯用可能會對患者機體產生更大的刺激，增大毒副作用，提高了不良反應的發生率[15]。本研究結果還顯示：研究組 3 年失訪 4 例、對照組 3 年失訪 6 例，兩組失訪率差異無統計學意義；研究組患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，與對照組的 86.49%、54.05% 差異無統計學意義；研究組 3 年生存率為 57.41%，顯著高于對照組的 32.43%。本結果說明長期采用多西他賽聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療術后食管癌能提高生存率。
綜上所述，采用多西他賽聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療術后食管癌，具有效率高的作用，且對患者的遠期生存有利。
食管癌是一種惡性腫瘤，目前認為由食管腺上皮或鱗狀上皮的惡性增生所致，早期表現為上皮不典型增生，逐步發展為原位癌、浸潤癌等階段。目前臨床采取的主要治療方式有放射治療、外科手術治療及化學治療。而晚期患者臨床多采用手術及術后化療治療，以降低復發率[1-2]。多西他賽注射液及卡培他濱片與奧沙利鉑注射液聯合應用化療方案已在臨床治療中部分開展，然而與多西他賽注射液及卡培他濱片聯合治療方案比較，其療效與不良反應發生情況尚未可知。現有報道[3]，多西他賽注射液及卡培他濱片與奧沙利鉑注射液聯合應用對食管癌術后化療具有理想效果。為了驗證多西他賽注射液及卡培他濱片和與奧沙利鉑注射液聯合治療可以降低食管癌手術后患者體內血清腫瘤標記物的水平，本研究以血清腫瘤標志物為指標，探索多西他賽注射液及卡培他濱片和與奧沙利鉑注射液聯合應用治療食管癌術后患者的療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010 年 6 月至 2012 年 12 月我院行根治性手術治療的 101 例食管癌患者的臨床資料，其中研究組 58 例（男 32 例、女 26 例）、對照組 43 例（男 26 例、女 17 例），食管癌患者的診斷主要依據食管內鏡超聲、胸部 CT 及纖維支氣管鏡取活組織檢查，并且經過術后病理學證實。兩組患者術前一般資料差異無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
兩組患者的一般資料情況（
/例）
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準
（1）所有患者均在本院心胸外科行食管癌根治手術治療，術后經病理學證實；（2）血紅蛋白>90 g/L；（3）無放化療禁忌證；（4）體能狀況：美國東部腫瘤協作組（EOCG）評分 0～2 分，患者接受了術后隨訪。
1.2.2 排除標準
（1）合并冠心病、造血系統疾病、嚴重的肝腎功能障礙；（2）術后隨訪時間<6 個月；（3）對化療藥物嚴重不耐受。
1.3 化療方法
兩組均進行食管癌根治術，術后輔助化療。研究組：給予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543）75 mg/m2，于每個療程第 1 d 靜脈滴注 l h；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每個療程 d 1～d 14 給藥，每日總劑量分早晚兩次于飯后 0.5 h 用水吞服。在兩藥組基礎上，加用奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20000337）85 mg/m2 ，于每個療程 d 1～d 14靜脈滴注。對照組采用予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543）75 mg/m2，于每個療程第 1 d 靜脈滴注 l h；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每個療程 d 1～d 14 給藥，每日總劑量分早晚兩次于飯后 0.5 h 用水吞服。對全部患者同時連續治療 4 個療程，最后對患者化療前后的血清腫瘤標記物進行對比。
1.4 觀察指標
對比兩組患者化療前后的血清腫瘤標記物[4]：癌坯抗原（CEA）、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）、血清鱗狀細胞癌抗原（SCC）的水平變化；對比兩組患者化療的不良反應發生率，參照參照 WHO 毒副反應 5 級分級標準：0 度：無毒副作用；Ⅰ 度：輕度反應；Ⅱ 度：中度毒副反應；Ⅲ 度：重度毒副反應；Ⅳ 度：有嚴重的并發癥。對比兩組患者 1、2、3 年生存率的差異。
1.5 統計學分析
數據分析采用 SAS10.0 軟件處理。計量資料采用均數±標準差（
）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 血清腫瘤標記物變化
化療前，研究組和對照組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差異無統計學意義（P>0.05）；化療后，兩組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均較治療前顯著降低（P<0.05），研究組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均顯著低于對照組（P<0.05）；見表 2。
表2
兩組患者化療前后的血清腫瘤標記物變化（
）
2.2 不良反應
研究組和對照組患者白細胞降低、中心粒細胞降低、疲勞、脫發、腎功能損害程度差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者的腹瀉、惡心嘔吐程度較對照組嚴重（P<0.05）；見表 3。
表3
兩組患者的化療不良反應比較（例）
2.3 隨訪情況
研究組 3 年失訪 4 例，對照組 6 例，兩組失訪率差異無統計學意義（P>0.05）；研究組患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，與對照組的 86.49%、54.05% 差異無統計學意義（P>0.05）；但研究組 3 年生存率為 57.41%，顯著高于對照組的 32.43%（P<0.05）；見表 4。
表4
兩組患者的生存情況比較[n（%）]
研究組的平均生存時間為 31 個月，長于對照組的 22 個月，差異有統計學意義（Z=10.512，P=0.001）；見圖 1。
圖1
兩組患者的生存函數圖
3 討論
食管癌是一種發病率較高的消化道惡性腫瘤，由于病變發生在食管上，易造成患者飲食上的不便。有研究表明[5]食管癌的發病因素復雜，病因不一，包括遺傳易感、當地飲食習慣等因素，目前最主要的治療手段仍以外科手術為主，但這只適合食管癌早期患者，由于該病臨床癥狀不明顯，患者不易發現，大多數臨床確診時已是中晚期，嚴重影響治療效果及腫瘤治療的科研深入，越來越多的研究者把注意力轉移到腫瘤的綜合治療當中。化療和術前或術后放療是目前最受歡迎的綜合治療模式[6]。
3.1 血清腫瘤標記物變化
多西他賽作為一種紫杉類化合物抗腫瘤藥，其作用機制是通過抑制微管蛋白的解聚作用或加強聚合作用而致使形成穩固的非功能性微管束，腫瘤細胞的有絲分裂從而被破壞，導致細胞死亡。卡培他濱是一種氟胞嘧啶氨基甲酸酯類藥物，其本身不具有細胞毒性[7]，抗腫瘤作用的發揮是靠體內三種酶的轉化最后轉化為氟尿嘧啶。因三種酶中的胸苷磷酸化酶常常大量存在于腫瘤組織中，使該藥易在腫瘤組織中大量轉化為氟尿嘧啶，干擾 RNA 及蛋白質合成，抑制細胞分裂，從而發揮靶向抗腫瘤作用[8]。本研究資料顯示：化療前，研究組和對照組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差異不具有統計學意義；化療后，兩組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均較治療前顯著降低，研究組患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均顯著低于對照組。這表明奧沙利鉑注射液與多西他賽注射液及卡培他濱片聯合應用的效果優于多西他賽注射液和卡培他濱片聯合應用，奧沙利鉑對食管癌有治療效果。
3.2 化療的不良反應及隨訪情況
奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，其作用機制與其它鉑類藥物相似[9-10]，均以 DNA 為靶點。奧沙利鉑通過共價鍵與 DNA 鏈上的 G 連接，中間可能有鏈間交聯作用形成，進而阻斷 DNA 的復制及轉錄。目前已知腫瘤細胞應對這種機制是通過錯誤配對修復功能移除 DNA 上有鉑類結合的復制產物，誘發細胞凋亡。Vaisman 等研究發現 hMutSa 和 hMutLn 中缺失錯誤配對修復功能[11]，其避免結合順鉑（Cisplatin，CDDP）的 DNA 片段繼續復制，致使產生對紫杉醇+順鉑化療方案的耐藥性。因 CDDP 的氨基被奧沙利鉑用二氨環己烷（DACH）取代后，能加強其阻斷 DNA 復制和轉錄的作用[12]。奧沙利鉑在臨床應用中表現出與 CDDP 不同的抗瘤活性，雖然其與 DNA 結合的位點數目比 CDDP 少，但療效優于 CDDP 且無交叉耐藥。還有研究顯示熱療在奧沙利鉑與 DNA 結合中發揮促進作用，從而奧沙利鉑的細胞毒性增強，即加強了奧沙利鉑對 DNA 復制及轉錄的阻斷作用，因而成為當前最受歡迎的鉑類抗腫瘤藥物[13]。但奧沙利鉑在臨床應用中易導致患者出現胃腸道反應和腎毒性等并發癥[14]，故臨床應用中會受到一定的局限。本研究結果顯示：研究組和對照組患者白細胞降低、中心粒細胞降低、疲勞、脫發、腎功能損害程度差異無統計學意義；研究組患者的腹瀉、惡心嘔吐程度較對照組嚴重。這表明與奧沙利鉑聯用可能會對患者機體產生更大的刺激，增大毒副作用，提高了不良反應的發生率[15]。本研究結果還顯示：研究組 3 年失訪 4 例、對照組 3 年失訪 6 例，兩組失訪率差異無統計學意義；研究組患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，與對照組的 86.49%、54.05% 差異無統計學意義；研究組 3 年生存率為 57.41%，顯著高于對照組的 32.43%。本結果說明長期采用多西他賽聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療術后食管癌能提高生存率。
綜上所述，采用多西他賽聯合卡培他濱、奧沙利鉑治療術后食管癌，具有效率高的作用，且對患者的遠期生存有利。
