心力衰竭是一個擁有 3 800 萬患者的全球化難題，而且這個數字隨著人口老齡化而增加。心力衰竭是 65 歲以上入院患者中最常見疾病，并多發于高收入國家。每年因心力衰竭而住院的患者高達 100 萬。目前藥物治療是臨床中治療心力衰竭的最主要方式，但傳統藥物治療效果有限。探求新的治療方法成為基礎和臨床研究的焦點。
引用本文： 郭睿, 劉宏宇. 非藥物治療心力衰竭新進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(5): 390-395. doi: 10.7507/1007-4848.201605010 復制
心力衰竭是 65 歲以上入院患者中的最常見疾病[1]，在過去的 20 年中，每年因心力衰竭而住院的患者超過 100 萬[2]，介于藥物治療心力衰竭效果有限，探尋其他治療方法成為熱點，本文就幾種較為有效和前沿的治療方法做一綜述。
1 機械循環裝置
機械循環裝置（mechanical circulatory support，MCS）裝置最早在 1953 年由 Gibbon 教授引入臨床，經過半個世紀的發展。目前出現了各種不同功能與用途的裝置。可以說只有從擁有了機械循環裝置，才真正打開了心臟手術的禁區[3]。隨著科學技術的發展和心力衰竭的患者數量的增加，越來越多不同種類的 MCS 設備被廣泛研制并應用于臨床中。
1.1 主動脈內球囊反搏
主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）以治療缺血性心功能不全為最初的適應證，于 1968 年進入臨床的舞臺[4]。該裝置首先從動脈將帶有氣囊的導管送達降主動脈內左側鎖骨下動脈開口遠端，根據鏈接的心電感應裝置，在舒張期對氣囊快速充氣，使血液逆行流入冠狀動脈，而達到改善心肌供血的目的。在收縮前氣囊排氣，從而降低心臟后負荷，改善全身血供，并使心室內血液充分排空，間接降低心臟前負荷。該裝置主要以輔助左心室功能為主。基于 IABP 的原理，目前研發出了以治療急性右心衰為主的 PERKAT 裝置[5]。
因其價格合理、創傷小、易于操作等優點，目前已經被國內外大部分醫院應用于臨床。其適應證也逐漸擴大為急性心肌梗死并發癥（包括心源性休克、二尖瓣反流、室間隔破裂）、難治性左心衰、各種原因引起的低心排血量以及難治性室性心律失常，冠狀動脈旁路移植術和冠狀動脈介入治療的圍手術期輔助[6]。但 IABP 只能有限地改善心肌血供、降低心臟前后負荷，從而間接提高射血分數。在終末期心臟病患者中，并不能有效替代已經嚴重受損的心肺功能，而提供能滿足生理氧供的心輸出量[7]。多項臨床研究表明[8]，IABP 提倡盡早使用，圍術期推薦術前應用，縮短心肌缺血時間，早期減輕心臟前后負荷，使心臟得到充分休息和恢復，才能達到滿意的治療效果。總之，IABP 的治療應該“寧早勿晚”，積極使用。
1.2 體外膜式氧合療法
體外膜式氧合療法（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）由人工心肺進化而來，可長期使用的 ECMO 在 1972 年第一次應用于 1 例創傷后呼吸衰竭的成年患者并獲得成功[9]。該裝置是一種以輔助心肺功能而進行生命支持的裝置，通過泵將血液引出體外，經過氧合器氧合，重新由泵泵入血管內。該泵可通過調節轉速而調節血液流量以達到最佳治療效果。在氧合器中，血紅蛋白有效與氧氣結合，排出二氧化碳，并可通過對通氣流量的調節而控制動脈血氧飽和度[10]。ECMO 根據轉路方式不同可分兩類方案。一種為靜脈-靜脈式（主要治療呼吸功能不全），將靜脈血經氧合器變為動脈血，有效改善低氧血癥。另一種是靜脈-動脈式（主要治療心肺功能不全，目前以股動靜脈插管最為普遍），因其血泵可產生部分動力用于血液循環，代替心臟做功，減少心臟負荷，降低肺動脈壓力，從而達到保護心臟的目的。如有需要，還可外接超濾裝置，濾除炎性介質等有害物質，調節水、電解質平衡。通過以上原理對心功能不全的患者進行綜合調節。目前應用于臨床對心臟支持包括：各種原因引起的心源性休克和心力衰竭，心臟移植在內的各種心臟手術圍術期，慢性心肌病作為后續治療的過渡[11]。
因其價格昂貴，技術操作要求較高，并發癥多等問題，國內現能開展該技術的單位數量有限，但因其個體化的治療理念和強大的治療能力，ECMO 近年得到了飛速的發展，且呈逐年上升趨勢。
1.3 心室輔助裝置
心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）是一種將血液由靜脈系統或心臟引出，直接泵入動脈系統，部分或全部代替心室做功的人工機械裝置。該裝置于 1966 年首次應用于臨床治療心臟外科手術后的心力衰竭，并經過 10 d 的治療成功摘除[12]。但隨著心臟移植免疫抑制問題的解決，手術患者明顯增加[13]，心室輔助裝置成為心臟移植的過度治療[14-15]。Novacor LVAD（World Heart，Salt Lake City，UT，USA）于 1984 年應用于臨床，是最早作為移植過渡治療而植入體內的心室輔助裝置[16]。在心室輔助裝備發展的過程中，最主要的問題就是對血液的破壞和摩擦生熱。而隨著科學的進步，安全性的增加，FDA 于 2001 年批準了 HeartMate XVE 作為終末期心力衰竭的替代治療方法，從此心室輔助裝備適應證得以擴大，并獲得飛速發展[17-18]。目前最先進的是由 Thoratec 公司于 2014 年生產的 HeartMate Ⅲ，目前處于臨床試驗階段，該裝置性能先進，在重量僅有 200 g 的情況下，最大流量可達到 13 L/min，并且應用軸流磁懸浮技術從而有效減少了血液破壞等長期運行帶來的副作用[15]。盡管心力衰竭患者數量逐年增加，而心臟移植的供體數量緊俏，同時該裝置具有強大的心臟替代功能，但由于其價格過于昂貴，這些先進的設備未能在國內大規模應用于臨床治療。
然而部分單位進行相關的研究并取得了可喜的成果。羅-葉泵：1990 年由羅征祥教授和葉椿秀教授共同研發，至 2010 年底共有 20 例患者使用其作為左心輔助或雙心室輔助。總之，該裝置填補了對心臟射血功能替代產品的空白，可直接改善全身血液循環，使其在機械輔助設備中扮演了不可或缺的角色。
1.4 全人工心臟
全人工心臟（total artificial heart，TAH）是一種可以完全取代人體心臟維持血液循環功能的裝置。
該裝置于 1957 年被 Kolff 和 Tetsuzo 醫生研發，成功地對犬進行了長達 90 min 的循環輔助。經歷了數十年的進化發展，在世界范圍內已經形成了許多不同體系的產品[19]。相比于 VAD、TAH 更適合于心肌大部分壞死，結構遭到破壞的患者，其創傷更大，風險更高。隨著今年來 VAD 和其他治療方法的迅猛發展，TAH 的使用量逐漸減少。但其心臟替代功能明顯強于其他同類設備。所以，該裝置屬于人類心臟疾病治療的底線守護者。
1.5 經皮心室重建術
經皮心室重建術（percutaneous ventricular restoration，PVR）俗稱“降落傘”，是一種借助左心室隔離裝置而將壞死后不能做功的部分心室肌進行隔離，減少心室容積、降低張力，從而使相對射血分數增加，并能改善心室重構和患者心功能的技術[20]。其于 2005 年首次應用于臨床，其主要適用對象為前壁心肌梗死而引起的心力衰竭患者[21]。其缺點是價格昂貴，適應證過于單一，且技術要求相對較高，我國于 2013 年才完成了首例手術[22]。但因其創傷小、治療效果滿意，具有進行臨床推廣的價值。
隨著科技的進步，各種各樣的 MSC 應運而生。上述的幾種設備中，IABP、ECMO、VAD、TAH 價格由低到高，治療對象也更加廣泛，且構成了良好的治療梯度選擇。其中 IABP 和 ECMO 國內已經多家醫院可以常規開展。但 VAD、TAH、PVR 等技術由于各種原因限制，未能廣泛推廣，但其研發空間巨大。
2 心臟同步化治療
心臟同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT），Hochleitner 教授于 1992 年用生理性雙腔起搏的方法，縮短 AV 間期，恢復心臟電-機械同步來治療擴張型心肌病，首次應用臨床即得了肯定的療效[23]。該裝置可通過植入心房、左室、右室電極，發電脈沖，同時起搏左、右心室，通過多部位起搏恢復房室、室間和室內同步收縮，改善心臟的電學失同步，進而改善心臟的機械收縮功能，減少二尖瓣反流，增加心排血量[24-25]。
CRT 作為心衰的非藥物治療方法，因能使患者心功能得到改善從而減少惡性室性心律失常的發生，能明顯改善部分中-重度心衰患者預后，提高運動耐量和生活質量，使患者在合理用藥基礎上總病死率下降 36%。2008 年的指南將其適應證定義為左心室收縮功能不全 [射血分數（EF）≤35%]，QRS 延長（≥120 ms）和紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級心臟衰竭的患者[26]。
但其在治療中的主要作用是維持心臟功能，使其保持現有狀態，延緩心力衰竭的進展，而并不能逆轉心衰、使心功能恢復正常。并且，在 CRT 治療中，仍有部分患者對 CRT 治療沒有反應，即臨床癥狀并沒有因為接受 CRT 治療而得到改善。另一方面，由于 CRT 治療中心室除極方向的改變以及血流動力學等因素，CRT 是否具有治療或致心律失常的作用尚不明確。因此，臨床上選擇 CRT 作為治療手段時，如何避免其治療后心律失常的發生及如何使更多心衰患者從 CRT 中獲益仍是未來研究的重點。
3 干細胞治療
長期以來，人們認為心肌細胞不可再生，只能通過其肥大進行代償，而當心肌受損后會變為瘢痕組織，從而引起心功能障礙。但隨著科學技術的飛速發展，這個理論逐漸被改寫，心肌再生的夢想如今終于得以實現。具有心臟修復能力的干細胞種類也不斷增多。
3.1 胚胎干細胞
胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESC）是最具代表性的多能干細胞，具有全部的分化能力，1981 年從小鼠體內發現，并成功建立體外培養。一方面 ESC 具有強大的多向分化和自我更新能力，部分實驗表明 ESC 對修復心肌梗死后的心力衰竭有效[27]，但同時也成為誘導其分化為目的細胞的阻礙。另一方面，ESC擁有強大的增殖能力，可以產生足夠數量的細胞，但無法人為控制，安全性大大降低[28]。從某種角度講，該 ESC 屬于同種異體移植。而且，倫理相關的各種規定限制決定了其無法成為臨床應用的治療手段，目前僅停留于動物實驗。其未來前景主要是用于建立基礎研究模型。
3.2 間充質干細胞
間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）最早于 1976 年發現于骨髓中，因該類細胞最終均可分化成為間質系統干細胞，故將其定義為間充質干細胞[29-30]。MSC 屬于多能干細胞，遲超等[31]的實驗表明脂肪來源的間充質干細胞在改善心臟射血功能方面有肯定的療效。MSC 屬于自體同源干細胞，不存在倫理問題，安全性高，容易獲得，且存在同種異體的使用潛力[32]。所以，從 2003 年首次應用于臨床試驗[33]，MSC 已經有超過 10 年的臨床經驗，且獲得了滿意的效果[34]。但 MSC 依然存在許多不足之處。一方面對于 MSC 的表面抗原鑒定能力存在爭議[35]，另一方面，其應用于心臟時作用時間不夠持久。因此如何提高其鑒定、提純能力和如何延長作用時間將會是未來研究的重點。總之，MSC 是目前可用于心臟損傷修復最經典的干細胞。
3.3 多能誘導干細胞
多能誘導干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSc），2006 年日本科學家山中伸彌將 Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 四個轉錄因子導入大鼠成纖維細胞，發現了類似于胚胎干細胞作用的 iPSc[36]。于 2012 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。iPSc 具有 ESC 一樣的全能性。并且在試驗中已經證明 iPSc 能夠分化成為具有功能的心肌細胞，是一種自體同源，且具有強大心肌修復能力的干細胞，在心血管病領域研究前景廣闊[37]。由于其沒有 ESC 類似的倫理限制，并且獲得了日本政府的大力支持，于 2014 年應用于臨床，用 iPSc 產生的視網膜色素上皮細胞為 1 例 70 歲的老年黃斑變性患者實施手術，術后未出現嚴重并發癥，并經過觀察部分視力得到恢復。現高橋教授團隊正準備將該手術推廣。在血管分化方面，已經可以從 iPSc 誘導分化產生內皮祖細胞和相關的內皮細胞及平滑肌細胞[38-39]。在心肌細胞分化方面，也已經有不同的方法和有效的試劑盒能夠穩定地將 iPSc 分化為可跳動的心肌細胞[40-41]。其中，化學分化法因其來源穩定、分化效率高和價格低等優勢，具有良好的臨床應用前景[42]。目前應用的最主要原理是干預 WNT 信號通路，控制 iPSc 向心肌細胞分化[43]。從分化形態可分為胚胎體[44]和單層細胞培養[45]。3D 胚胎體形式可以產生各種各樣形態、具有活性的組織結構，而 2D 單層培養系統可以更好地控制和保證分化的數量和質量[46]。大阪大學澤芳樹（Sawa Yoshiki）教授團隊已經制作出內涵血管的心肌組織，于 2016 年 4 月 5 日宣布，計劃從患者腿部肌肉細胞提取 iPSc，制作成心肌補片，展開 3 年的臨床試驗來確認安全性和有效性[47]。而 iPSc 提取過程繁瑣、價格昂貴等缺點抑制了其大范圍在臨床推廣。目前，山中伸彌教授團隊正在籌備 iPS 細胞庫，以降低成本，并且在今后會嘗試以簡便的方式建立 iPS 的細胞系。綜上，無論是疾病模型的建立、毒理學實驗[48]，或是再生治療，iPSc 都是當今前景最為廣闊的干細胞。完善機制、使其更加安全可控是 iPS 未來能否成功的關鍵。
3.4 心臟原位干細胞
心臟原位干細胞（cardiac stem cells，CSCs）是 2003 年發現的一種 Lin 陰性、C-kit 陽性表達，具有自我更新和分化成為心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞能力的干細胞。CSCs 的發現說明了也許心肌細胞是終末分化的細胞，但心臟并不是終末分化的器官，這些細胞的存在會給心肌修復帶來更多機會[49]。由于 CSCs 心臟本身即存在，只是數量不足，但其安全性大大強于其他干細胞。所以從發現到第一次登上臨床舞臺只用了 8 年時間。2011 年路易斯維爾大學用 C-Kit 陽性的心臟原位干細胞進行了 SCIPIO（stem cell infusion in patients with ischemic cardiOmyopathy）一期臨床試驗，既移植 CSCs 治療缺血性心功能不全患者的試驗。該試驗將冠狀動脈旁路移植術術中取下的右心耳進行提取、體外培養、擴增，4 個月后將 CSCs 經冠狀動脈回輸。治療后 4 個月，射血分數較對照組平均提高 8%，心肌梗死面積縮小，且試驗中未見負面影響[50]。但目前 C-kit 陽性細胞治療機制尚未明確，其對壞死心肌重建的能力未能得到肯定[51]。最新的研究——威斯康辛州的 Kamp 教授等將 5 種基因導入成纖維細胞中，制備出了同時具有分裂/分化能力的心臟祖細胞（induced progenitor cells，iCPCs）[52]。該方式打破了心臟原位干細胞的來源局限性，目前證明可分化為心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞，且動物實驗證明治療有效。
隨著研究進展，目前除 C-kit 陽性的心臟原位干細胞及心臟祖細胞，還發現了更多不同的亞型。這些不同標志物的心臟干細胞側重分化為心肌、平滑肌和血管內皮細胞，為將來更精準的治療提供了更多選擇。
小結：成人每克心肌中大約含有 2 000 萬個心肌細胞[53]，左心室含有 40 億個心肌細胞，如果發生心肌梗死可以損失 25% 的心室肌，所以如果想利用干細胞來修復，至少需要 10 億個心肌細胞才能足夠，并通過電信號將他們有效連接起來[34,54]。而且一切必須在確保安全的前提下。
各種干細胞各有優劣，只有聯合應用、互相取長補短，才能達到最理想的治療效果。干細胞代表的再生醫學是革命性的進步，它能給患者帶來的將會是徹底的治愈，而不是暫時的緩解。
總結：隨著科學技術的飛速發展，在傳統的難治性心力衰竭方面有了更多的選擇。從可以控制發展的 CRT 治療，到可以替代其功能的 MCS，再到可以逆轉疾病的再生療法，人類正朝著徹底戰勝心力衰竭的目標邁進。但每種方法擁有各自過人之處的同時，又有著不同的缺點。如何將這些治療手段有機融合，相互取長補短是我們臨床醫生和科研工作者共同努力的方向。
心力衰竭是 65 歲以上入院患者中的最常見疾病[1]，在過去的 20 年中，每年因心力衰竭而住院的患者超過 100 萬[2]，介于藥物治療心力衰竭效果有限，探尋其他治療方法成為熱點，本文就幾種較為有效和前沿的治療方法做一綜述。
1 機械循環裝置
機械循環裝置（mechanical circulatory support，MCS）裝置最早在 1953 年由 Gibbon 教授引入臨床，經過半個世紀的發展。目前出現了各種不同功能與用途的裝置。可以說只有從擁有了機械循環裝置，才真正打開了心臟手術的禁區[3]。隨著科學技術的發展和心力衰竭的患者數量的增加，越來越多不同種類的 MCS 設備被廣泛研制并應用于臨床中。
1.1 主動脈內球囊反搏
主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）以治療缺血性心功能不全為最初的適應證，于 1968 年進入臨床的舞臺[4]。該裝置首先從動脈將帶有氣囊的導管送達降主動脈內左側鎖骨下動脈開口遠端，根據鏈接的心電感應裝置，在舒張期對氣囊快速充氣，使血液逆行流入冠狀動脈，而達到改善心肌供血的目的。在收縮前氣囊排氣，從而降低心臟后負荷，改善全身血供，并使心室內血液充分排空，間接降低心臟前負荷。該裝置主要以輔助左心室功能為主。基于 IABP 的原理，目前研發出了以治療急性右心衰為主的 PERKAT 裝置[5]。
因其價格合理、創傷小、易于操作等優點，目前已經被國內外大部分醫院應用于臨床。其適應證也逐漸擴大為急性心肌梗死并發癥（包括心源性休克、二尖瓣反流、室間隔破裂）、難治性左心衰、各種原因引起的低心排血量以及難治性室性心律失常，冠狀動脈旁路移植術和冠狀動脈介入治療的圍手術期輔助[6]。但 IABP 只能有限地改善心肌血供、降低心臟前后負荷，從而間接提高射血分數。在終末期心臟病患者中，并不能有效替代已經嚴重受損的心肺功能，而提供能滿足生理氧供的心輸出量[7]。多項臨床研究表明[8]，IABP 提倡盡早使用，圍術期推薦術前應用，縮短心肌缺血時間，早期減輕心臟前后負荷，使心臟得到充分休息和恢復，才能達到滿意的治療效果。總之，IABP 的治療應該“寧早勿晚”，積極使用。
1.2 體外膜式氧合療法
體外膜式氧合療法（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）由人工心肺進化而來，可長期使用的 ECMO 在 1972 年第一次應用于 1 例創傷后呼吸衰竭的成年患者并獲得成功[9]。該裝置是一種以輔助心肺功能而進行生命支持的裝置，通過泵將血液引出體外，經過氧合器氧合，重新由泵泵入血管內。該泵可通過調節轉速而調節血液流量以達到最佳治療效果。在氧合器中，血紅蛋白有效與氧氣結合，排出二氧化碳，并可通過對通氣流量的調節而控制動脈血氧飽和度[10]。ECMO 根據轉路方式不同可分兩類方案。一種為靜脈-靜脈式（主要治療呼吸功能不全），將靜脈血經氧合器變為動脈血，有效改善低氧血癥。另一種是靜脈-動脈式（主要治療心肺功能不全，目前以股動靜脈插管最為普遍），因其血泵可產生部分動力用于血液循環，代替心臟做功，減少心臟負荷，降低肺動脈壓力，從而達到保護心臟的目的。如有需要，還可外接超濾裝置，濾除炎性介質等有害物質，調節水、電解質平衡。通過以上原理對心功能不全的患者進行綜合調節。目前應用于臨床對心臟支持包括：各種原因引起的心源性休克和心力衰竭，心臟移植在內的各種心臟手術圍術期，慢性心肌病作為后續治療的過渡[11]。
因其價格昂貴，技術操作要求較高，并發癥多等問題，國內現能開展該技術的單位數量有限，但因其個體化的治療理念和強大的治療能力，ECMO 近年得到了飛速的發展，且呈逐年上升趨勢。
1.3 心室輔助裝置
心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）是一種將血液由靜脈系統或心臟引出，直接泵入動脈系統，部分或全部代替心室做功的人工機械裝置。該裝置于 1966 年首次應用于臨床治療心臟外科手術后的心力衰竭，并經過 10 d 的治療成功摘除[12]。但隨著心臟移植免疫抑制問題的解決，手術患者明顯增加[13]，心室輔助裝置成為心臟移植的過度治療[14-15]。Novacor LVAD（World Heart，Salt Lake City，UT，USA）于 1984 年應用于臨床，是最早作為移植過渡治療而植入體內的心室輔助裝置[16]。在心室輔助裝備發展的過程中，最主要的問題就是對血液的破壞和摩擦生熱。而隨著科學的進步，安全性的增加，FDA 于 2001 年批準了 HeartMate XVE 作為終末期心力衰竭的替代治療方法，從此心室輔助裝備適應證得以擴大，并獲得飛速發展[17-18]。目前最先進的是由 Thoratec 公司于 2014 年生產的 HeartMate Ⅲ，目前處于臨床試驗階段，該裝置性能先進，在重量僅有 200 g 的情況下，最大流量可達到 13 L/min，并且應用軸流磁懸浮技術從而有效減少了血液破壞等長期運行帶來的副作用[15]。盡管心力衰竭患者數量逐年增加，而心臟移植的供體數量緊俏，同時該裝置具有強大的心臟替代功能，但由于其價格過于昂貴，這些先進的設備未能在國內大規模應用于臨床治療。
然而部分單位進行相關的研究并取得了可喜的成果。羅-葉泵：1990 年由羅征祥教授和葉椿秀教授共同研發，至 2010 年底共有 20 例患者使用其作為左心輔助或雙心室輔助。總之，該裝置填補了對心臟射血功能替代產品的空白，可直接改善全身血液循環，使其在機械輔助設備中扮演了不可或缺的角色。
1.4 全人工心臟
全人工心臟（total artificial heart，TAH）是一種可以完全取代人體心臟維持血液循環功能的裝置。
該裝置于 1957 年被 Kolff 和 Tetsuzo 醫生研發，成功地對犬進行了長達 90 min 的循環輔助。經歷了數十年的進化發展，在世界范圍內已經形成了許多不同體系的產品[19]。相比于 VAD、TAH 更適合于心肌大部分壞死，結構遭到破壞的患者，其創傷更大，風險更高。隨著今年來 VAD 和其他治療方法的迅猛發展，TAH 的使用量逐漸減少。但其心臟替代功能明顯強于其他同類設備。所以，該裝置屬于人類心臟疾病治療的底線守護者。
1.5 經皮心室重建術
經皮心室重建術（percutaneous ventricular restoration，PVR）俗稱“降落傘”，是一種借助左心室隔離裝置而將壞死后不能做功的部分心室肌進行隔離，減少心室容積、降低張力，從而使相對射血分數增加，并能改善心室重構和患者心功能的技術[20]。其于 2005 年首次應用于臨床，其主要適用對象為前壁心肌梗死而引起的心力衰竭患者[21]。其缺點是價格昂貴，適應證過于單一，且技術要求相對較高，我國于 2013 年才完成了首例手術[22]。但因其創傷小、治療效果滿意，具有進行臨床推廣的價值。
隨著科技的進步，各種各樣的 MSC 應運而生。上述的幾種設備中，IABP、ECMO、VAD、TAH 價格由低到高，治療對象也更加廣泛，且構成了良好的治療梯度選擇。其中 IABP 和 ECMO 國內已經多家醫院可以常規開展。但 VAD、TAH、PVR 等技術由于各種原因限制，未能廣泛推廣，但其研發空間巨大。
2 心臟同步化治療
心臟同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT），Hochleitner 教授于 1992 年用生理性雙腔起搏的方法，縮短 AV 間期，恢復心臟電-機械同步來治療擴張型心肌病，首次應用臨床即得了肯定的療效[23]。該裝置可通過植入心房、左室、右室電極，發電脈沖，同時起搏左、右心室，通過多部位起搏恢復房室、室間和室內同步收縮，改善心臟的電學失同步，進而改善心臟的機械收縮功能，減少二尖瓣反流，增加心排血量[24-25]。
CRT 作為心衰的非藥物治療方法，因能使患者心功能得到改善從而減少惡性室性心律失常的發生，能明顯改善部分中-重度心衰患者預后，提高運動耐量和生活質量，使患者在合理用藥基礎上總病死率下降 36%。2008 年的指南將其適應證定義為左心室收縮功能不全 [射血分數（EF）≤35%]，QRS 延長（≥120 ms）和紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級心臟衰竭的患者[26]。
但其在治療中的主要作用是維持心臟功能，使其保持現有狀態，延緩心力衰竭的進展，而并不能逆轉心衰、使心功能恢復正常。并且，在 CRT 治療中，仍有部分患者對 CRT 治療沒有反應，即臨床癥狀并沒有因為接受 CRT 治療而得到改善。另一方面，由于 CRT 治療中心室除極方向的改變以及血流動力學等因素，CRT 是否具有治療或致心律失常的作用尚不明確。因此，臨床上選擇 CRT 作為治療手段時，如何避免其治療后心律失常的發生及如何使更多心衰患者從 CRT 中獲益仍是未來研究的重點。
3 干細胞治療
長期以來，人們認為心肌細胞不可再生，只能通過其肥大進行代償，而當心肌受損后會變為瘢痕組織，從而引起心功能障礙。但隨著科學技術的飛速發展，這個理論逐漸被改寫，心肌再生的夢想如今終于得以實現。具有心臟修復能力的干細胞種類也不斷增多。
3.1 胚胎干細胞
胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESC）是最具代表性的多能干細胞，具有全部的分化能力，1981 年從小鼠體內發現，并成功建立體外培養。一方面 ESC 具有強大的多向分化和自我更新能力，部分實驗表明 ESC 對修復心肌梗死后的心力衰竭有效[27]，但同時也成為誘導其分化為目的細胞的阻礙。另一方面，ESC擁有強大的增殖能力，可以產生足夠數量的細胞，但無法人為控制，安全性大大降低[28]。從某種角度講，該 ESC 屬于同種異體移植。而且，倫理相關的各種規定限制決定了其無法成為臨床應用的治療手段，目前僅停留于動物實驗。其未來前景主要是用于建立基礎研究模型。
3.2 間充質干細胞
間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）最早于 1976 年發現于骨髓中，因該類細胞最終均可分化成為間質系統干細胞，故將其定義為間充質干細胞[29-30]。MSC 屬于多能干細胞，遲超等[31]的實驗表明脂肪來源的間充質干細胞在改善心臟射血功能方面有肯定的療效。MSC 屬于自體同源干細胞，不存在倫理問題，安全性高，容易獲得，且存在同種異體的使用潛力[32]。所以，從 2003 年首次應用于臨床試驗[33]，MSC 已經有超過 10 年的臨床經驗，且獲得了滿意的效果[34]。但 MSC 依然存在許多不足之處。一方面對于 MSC 的表面抗原鑒定能力存在爭議[35]，另一方面，其應用于心臟時作用時間不夠持久。因此如何提高其鑒定、提純能力和如何延長作用時間將會是未來研究的重點。總之，MSC 是目前可用于心臟損傷修復最經典的干細胞。
3.3 多能誘導干細胞
多能誘導干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSc），2006 年日本科學家山中伸彌將 Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 四個轉錄因子導入大鼠成纖維細胞，發現了類似于胚胎干細胞作用的 iPSc[36]。于 2012 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。iPSc 具有 ESC 一樣的全能性。并且在試驗中已經證明 iPSc 能夠分化成為具有功能的心肌細胞，是一種自體同源，且具有強大心肌修復能力的干細胞，在心血管病領域研究前景廣闊[37]。由于其沒有 ESC 類似的倫理限制，并且獲得了日本政府的大力支持，于 2014 年應用于臨床，用 iPSc 產生的視網膜色素上皮細胞為 1 例 70 歲的老年黃斑變性患者實施手術，術后未出現嚴重并發癥，并經過觀察部分視力得到恢復。現高橋教授團隊正準備將該手術推廣。在血管分化方面，已經可以從 iPSc 誘導分化產生內皮祖細胞和相關的內皮細胞及平滑肌細胞[38-39]。在心肌細胞分化方面，也已經有不同的方法和有效的試劑盒能夠穩定地將 iPSc 分化為可跳動的心肌細胞[40-41]。其中，化學分化法因其來源穩定、分化效率高和價格低等優勢，具有良好的臨床應用前景[42]。目前應用的最主要原理是干預 WNT 信號通路，控制 iPSc 向心肌細胞分化[43]。從分化形態可分為胚胎體[44]和單層細胞培養[45]。3D 胚胎體形式可以產生各種各樣形態、具有活性的組織結構，而 2D 單層培養系統可以更好地控制和保證分化的數量和質量[46]。大阪大學澤芳樹（Sawa Yoshiki）教授團隊已經制作出內涵血管的心肌組織，于 2016 年 4 月 5 日宣布，計劃從患者腿部肌肉細胞提取 iPSc，制作成心肌補片，展開 3 年的臨床試驗來確認安全性和有效性[47]。而 iPSc 提取過程繁瑣、價格昂貴等缺點抑制了其大范圍在臨床推廣。目前，山中伸彌教授團隊正在籌備 iPS 細胞庫，以降低成本，并且在今后會嘗試以簡便的方式建立 iPS 的細胞系。綜上，無論是疾病模型的建立、毒理學實驗[48]，或是再生治療，iPSc 都是當今前景最為廣闊的干細胞。完善機制、使其更加安全可控是 iPS 未來能否成功的關鍵。
3.4 心臟原位干細胞
心臟原位干細胞（cardiac stem cells，CSCs）是 2003 年發現的一種 Lin 陰性、C-kit 陽性表達，具有自我更新和分化成為心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞能力的干細胞。CSCs 的發現說明了也許心肌細胞是終末分化的細胞，但心臟并不是終末分化的器官，這些細胞的存在會給心肌修復帶來更多機會[49]。由于 CSCs 心臟本身即存在，只是數量不足，但其安全性大大強于其他干細胞。所以從發現到第一次登上臨床舞臺只用了 8 年時間。2011 年路易斯維爾大學用 C-Kit 陽性的心臟原位干細胞進行了 SCIPIO（stem cell infusion in patients with ischemic cardiOmyopathy）一期臨床試驗，既移植 CSCs 治療缺血性心功能不全患者的試驗。該試驗將冠狀動脈旁路移植術術中取下的右心耳進行提取、體外培養、擴增，4 個月后將 CSCs 經冠狀動脈回輸。治療后 4 個月，射血分數較對照組平均提高 8%，心肌梗死面積縮小，且試驗中未見負面影響[50]。但目前 C-kit 陽性細胞治療機制尚未明確，其對壞死心肌重建的能力未能得到肯定[51]。最新的研究——威斯康辛州的 Kamp 教授等將 5 種基因導入成纖維細胞中，制備出了同時具有分裂/分化能力的心臟祖細胞（induced progenitor cells，iCPCs）[52]。該方式打破了心臟原位干細胞的來源局限性，目前證明可分化為心肌細胞、平滑肌細胞和內皮細胞，且動物實驗證明治療有效。
隨著研究進展，目前除 C-kit 陽性的心臟原位干細胞及心臟祖細胞，還發現了更多不同的亞型。這些不同標志物的心臟干細胞側重分化為心肌、平滑肌和血管內皮細胞，為將來更精準的治療提供了更多選擇。
小結：成人每克心肌中大約含有 2 000 萬個心肌細胞[53]，左心室含有 40 億個心肌細胞，如果發生心肌梗死可以損失 25% 的心室肌，所以如果想利用干細胞來修復，至少需要 10 億個心肌細胞才能足夠，并通過電信號將他們有效連接起來[34,54]。而且一切必須在確保安全的前提下。
各種干細胞各有優劣，只有聯合應用、互相取長補短，才能達到最理想的治療效果。干細胞代表的再生醫學是革命性的進步，它能給患者帶來的將會是徹底的治愈，而不是暫時的緩解。
總結：隨著科學技術的飛速發展，在傳統的難治性心力衰竭方面有了更多的選擇。從可以控制發展的 CRT 治療，到可以替代其功能的 MCS，再到可以逆轉疾病的再生療法，人類正朝著徹底戰勝心力衰竭的目標邁進。但每種方法擁有各自過人之處的同時，又有著不同的缺點。如何將這些治療手段有機融合，相互取長補短是我們臨床醫生和科研工作者共同努力的方向。