引用本文: 楊振宇, 朱澤武, 阿來古哈, 陳龍奇. 新輔助放化療結合手術與單純手術治療可切除食管癌的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(11): 867-879. doi: 10.7507/1007-4848.201604050 復制
食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一,食管癌發病率與死亡率分別居于全球惡性腫瘤發病率第 9 位、死亡率第 6 位。2013 年全球食管癌新發病例 44.2 萬例,死亡 44.0 萬例。導致了 9 800 萬傷殘調整生命年(disability adjusted of life years,DALYS),而 80% 發生在發展中國家[1]。目前新輔助放化療是治療食管癌的主要方式之一,該方式能否使食管癌患者在各個方面均有獲益,不同研究結果顯示并不統一[2]。大部分研究結果顯示新輔助放化療能提高食管癌患者 3 年、5 年生存率,并且能夠提高手術切除率。但在新輔助放化療的安全性上大部分 Meta 分析將總并發癥作為評價安全性的依據,其科學性不足,可能會存在安全性方面的不足。因此我們選擇近年來關于新輔助放化療結合手術對比單純手術的隨機對照試驗(RCT)進行 Meta 分析,在對兩種方案生存率分析的基礎上,以術后主要并發癥分別做為評價指標,比較安全性差異是否有統計學意義,為臨床方案的選擇與積極預防并發癥提供循證學依據。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
以 neoadjuvant therapy、chemoradiotherapy、chemoradiotherapy followed by surgery、surgery、operation、esophagectomy、esophagus(esophageal)cancer(carcinoma)英文檢索詞檢索 PubMed、Ovid、SCI 等數據庫,以新輔助放化療、放化療、放療、化療、手術、食管切除術、食管腫瘤、食管癌等中文檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫等數據庫,以及結合手工檢索獲得有關新輔助放化療結合單純手術與單純手術治療可切除食管癌的 RCT。檢索結束日期為 2015 年 8 月 1 日。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 研究類型 RCT。文種限中、英文。
1.2.2 研究對象 經病理或細胞學等檢查證實的原發性食管癌患者(診斷方法見表 1),性別、年齡、種族、病程等均不限。

1.2.3 干預措施 試驗組(CRTS組)采用新輔助治療結合手術治療,對照組(SA組)采用單純手術治療。
1.2.4 排除標準 (1)文獻重復報道,如同一研究數據多雜志或多語種報道等,納入數據最全、論證性最強的文獻;(2)文獻質量過低;(3)研究對象為非首次治療的食管癌患者,如已經接受過單獨化療,單獨放療的患者;(4)研究對象為食管癌復發或食管轉移癌的患者;(5)失訪率>5% 且未說明失訪原因;(6)手術方式不在排除標準內。
1.3 結局指標
1.3.1 有效率指標 主要指標為 1 年、3 年和 5 年生存率。次要指標為 R0 切除率、局部復發率、遠處轉移率、局部復發并遠處轉移率。
1.3.2 安全性指標 主要指標為術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率,次要指標為肺部感染發生率、吻合口狹窄發生率、吻合口瘺發生率、乳糜胸發生率、心臟并發癥發生率。
1.4 文獻質量評價與數據提取
所有數據及文獻質量評價采用Jadad評分,由 2 位評價者單獨進行,在數據核對有分歧的情況下,由第三者參與下共同協商解決。
1.5 統計學分析
采用 Stata12.0 軟件進行 Meta 分析。其變量為CRTS組和SA組患者的結局指標之比,即治療相對危險度(relative risk,RR)。各納入研究結果之間的異質性采用 χ2 檢驗。若納入研究具有較小的異質性(P>0.1)時,采用固定效應模型計算合并RR 及 95% 可信區間(95%CI);若異質性較大,采用隨機效應模型進行合并分析。對各組的文獻進行敏感性分析判斷各組分析結果的可靠性。繪制漏斗圖分析評定有無發表偏倚。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據文獻獲取方法初檢文獻 2 137 篇,經過查重,閱讀標題、摘要,排除研究內容不相關及非RCT文獻 1 997 篇,進一步閱讀全文排除非RCT 66 篇,排除不含有 CRTS 與 SA 組別的文獻 45 篇,重復報道 1 篇。再通過排除無法獲取具體數據文獻 2 篇,排除文獻質量評分低于 2 分(不含等于)0 篇以及排除研究對象不符合納入標準的文獻 0 篇,最終納入文獻 26 篇(圖 1),研究對象共 3 252 例,其中 CRTS組 1 606 例,SA組 1 646 例。研究始于 1983~2000 年的文獻與始于 2000~2009 的文獻各 13 篇,Jadad 質量評分為 2~3 分的文獻 14 篇,4 分及 4 分以上的文獻 12 篇。研究對象的病理類型為鱗狀細胞癌的文獻為 15 篇,病理類型為腺細胞癌的文獻為 1 篇,病理類型為鱗狀細胞癌與腺細胞癌的文獻 9 篇,病理類型未明確提出的文獻 1 篇。臨床分期無遠處轉移的文獻為 20 篇,臨床分期含有遠處轉移的文獻為 6 篇,文中明確提及均為評估后可切除的食管癌。納入RCT的基本特征見表 2。


2.2 有效性指標
2.2.1 1 年生存率 24 篇 RCT 報道 1 年生存率:CRTS組為75.27%(1 135/1 508),SA組為70.88%(1 066/1 504)。異質性分析結果顯示各研究間無統計學異質性(P = 1.000,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 1 年生存率差異無統計學意義[RR=1.05,95%CI(0.99~1.12),P=0.103,圖 2]。

2.2.2 3 年生存率 24 篇 RCT 報道了 3 年生存率:CRTS組為74.25%(713/1 509),SA組為 35.14%(537/1 528)。異質性分析結果顯示,各研究間無統計學異質性(P= 0.661,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 3 年生存率差異有統計學意義[RR=1.24,95%CI(1.13~1.36),P<0.000 1,圖 3],CRTS組3 年生存率更高。

2.2.3 5 年生存率 13 篇 RCT 提供 5 年生存率:CRTS組為30.03%(300/999),SA組為 21.66%(219/1 011)。各研究間無統計學異質性(P=0.930,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 5 年生存率差異有統計學意義[RR=1.29,95%CI(1.10~1.50),P=0.001,圖 4],CRTS組更高。

2.2.4 R0 切除率 14 篇 RCT 提供 R0 切除率,CRTS組 R0 切除率 93.91%(894/952),SA組 R0 切除率 為75.47%(763/1 011)。各研究間無統計學異質性(P=0.994,I2=0.0%),即采用固定效應模型進行合并分析,兩組 R0 切除率差異有統計學意義[RR=1.13,95%CI(1.05~1.21),P=0.001,圖 5],CRTS組更高。

2.2.5 局部復發率與遠處轉移率
2.2.5.1 局部復發率 13 篇 RCT 報道了局部復發率,CRTS組為13.01%(89/684),SA組為 21.33%(154/722)。各研究間無統計學異質性(P=0.818,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析,兩組局部復發率差異有統計學意義 [RR=0.67,95%CI(0.52~0.85),P=0.001,圖 6],CRTS組更低。

2.2.5.2 遠處轉移率 13 篇 RCT 提供了遠處轉移率,CRTS組為24.54%(161/684),SA組為 28.81%(208/722)。各研究間無統計學異質性(P=0.377,I2=6.9%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組遠處轉移率差異無統計學意義 [RR=0.84,95%CI(0.70~1.00),P=0.053,圖 7]。

2.2.5.3 局部復發并遠處轉移率 9 篇 RCT 提供了局部復發并遠處轉移率,CRTS組為 7.71%(32/415),SA組為13.72%(59/430),各研究間無統計學異質性分析(P=0.483,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組局部復發并遠處轉移率差異有統計學意義 [RR=0.60,95%CI(0.40~0.90),P=0.013,圖 8],CRTS組更低。

2.3 安全性指標
2.3.1 術后 30 d 死亡率 12 篇 RCT 報道術后 30 d 死亡率:CRTS組為9.14%(73/799),SA組為 7.02(59/841)。各研究間無統計學異質性(P=0.485,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組術后 30 d 死亡率差異無統計學意 [RR=1.32,95%CI(0.96~1.83),P=0.485,圖 9]。

2.3.2 術后并發癥發生率 術后總并發癥定義為因接受手術治療后發生的所有并發癥之和,包括致死并發癥與普通并發癥。共有 22 篇 RCT 報道術后總并發癥:CRTS 組手術后總并發癥的發生率為 32.97%(365/1 107),SA組發生率為 29.78%(341/1 145)。各研究間無統計學異質性(P=0.960,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組術后總并發癥發生率差異無統計學意義 [RR=1.09,95%CI(0.96~1.24),P=0.166,圖 10]。常見致死并發癥包括敗血癥、肺栓塞、術后出血等,由于報道文獻數量不足,未能進行 Meta 分析(表 3)。


2.4 敏感性分析及發表性偏倚
分別剔除每篇文獻后,主要指標包括 1 年生存率、3 年生存率和 5 年生存率,次要指標包括 R0 切除率、局部復發率、遠處轉移率、局部復發并遠處轉移率、術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率、肺部感染發生率、吻合口狹窄發生率、吻合口瘺發生率、乳糜胸發生率、心臟并發癥發生率統計學結果均沒有明顯變化。以 SElogRR 和 logRR 分別為縱、橫坐標,繪制漏斗圖基本對稱,顯示沒有明顯發表性偏倚。
3 討論
CRTS是食管癌術前聯合給予放療和化療的治療方法。該 Meta 分析顯示:在有效性方面,CRTS 比 SA 提高了 3 年生存率、5 年生存率、R0 切除率,同時降低了局部復發率與局部復發并遠處轉移率;在安全性方面,CRTS 并不增加總并發癥、術后 30 d 死亡率、吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部感染、心臟并發癥、乳糜胸的發生率。
目前已有研究顯示,相較于SA,CRTS治療能比較有效地提高患者生存率[29]。本研究也表明,行 CRTS 治療的患者相較于SA組患者 3 年生存率、5 年生存率明顯提高,RR(95%CI,P 值)分別為 1.24(1.13~1.36,P<0.000 1)、1.29(1.10~1.50,P=0.001)。其理論基礎建立在:放化療的協同作用,降低腫瘤分期,改變細胞周期分布、直接作用于乏氧細胞,提高腫瘤的殺滅效應;殺滅微小轉移灶,降低部分遠處轉移[27]。有兩篇研究顯示,新輔助放化療和術前化療患者的生存率差異無統計學意義,但新輔助放化療組生存優勢明顯[30-31]。與術后放化療相比,新輔助放化療患者生存率更高[32]。
在 1 年生存率方面,其 RR(95%CI,P 值)分別為 1.05(0.99~1.12,P=0.103)。雖然兩組差異無統計學意義,但新輔助放化療有增加 1 年生存率的趨勢。影響新輔助放化療提高 1 年生存率的原因可能如下:(1)部分患者對放化療的病理反應呈陰性,不能有效降低術前病理分期甚至延誤手術時機。術前放化療不能使該部分患者獲益,在一定程度上阻礙了患者手術率的提高[33-34];(2)術前放化療可能導致手術區域組織粘連,增加手術難度,延長手術時間[35]。研究[36-37]發現術前放化療能降低 T 細胞的增殖,損害了患者的免疫系統,免疫力的降低與放化療或手術操作導致的周圍組織損傷可能引發或加重嚴重并發癥[36-37]。術前放化療可能為術后死亡的危險因素,對比單純手術不能降低術后死亡率[38]。通過預測患者對放化療的敏感性以及降低術后死亡率有望提高食管癌患者的 1 年生存率。如何有效預測患者對放化療的敏感性,在患者的個體化治療上尤為重要。
本研究中顯示 CRTS 組中 R0 切除率明顯提高,與王亞梅等[39]的結果一致,在局部復發和遠處轉移以及局部復發并遠處轉移方面,CRTS 組較 SA 組的局部復發率和局部復發并遠處轉移發生率明顯降低,但遠處轉移率結果差異無統計學意義(P=0.053),這一點與 Deng 等[40]報道的結果有差異,但本研究 P 值接近于 0.05 不能輕易否定放化療在降低復發率中的作用。
在安全性方面,本研究在對兩種方案總并發癥發生率分析的基礎上,以術后一些常見并發癥為考察對象進一步比較兩種方案的安全性,探索兩種方案在某一常見并發癥發生率的差異是否有統計學意義,結果顯示,與CA比較, CRTS未增加總并發癥、吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部感染、心臟并發癥、乳糜胸的發生率。肺部感染發生率雖無統計學意義,但 CRTS 有增加肺部感染的趨勢(圖 11)。

肺部并發癥的原因可能為放射治療可抑制Ⅰ型以及Ⅱ型肺泡上皮細胞增生,同時肺泡上皮細胞-毛細血管細胞的敏感性造成毛細血管內皮、肺泡上皮的放射性損傷,最終導致毛細血管閉塞及毛細血管肺泡上皮通透膜滲透性改變[41-42]。同時,放療與化療通過協同作用增強肺部毒性反應,引起間質性肺炎、肺纖維化、超敏綜合征或毛細血管滲漏綜合征[32, 37]。但目前關于術前放化療是否增加肺部并發癥的研究結果并不統一,Morita 等研究者在臨床對照研究中發現術前放化療為術后肺部并發癥的獨立因素[43],Abou-Jawde 等[44]研究者也有類似的發現。然而,在彭林等[17]的RCT中,術前放化療的患者與單純手術的患者肺部并發癥的發生率分別為 12.5%(5/40)與 10%(4/40),兩組發生率差異無統計學意義。其他因素也可能影響肺部并發癥的發生,如放化療的方法及其劑量、手術方式、年齡、術前肺活量大小等,因此術前放化療是否增加術后肺部并發癥的發生需要更多嚴謹的研究予以探討。
術后吻合口瘺是促成術后死亡發生的一項重要因素,本文納入文獻 CRTS 組與 SA 組的吻合口瘺平均發生率分別為 9.54%(50/524)、11.13%(61/548),其 RR(95%CI,P 值)分別為 1.09(0.96~1.24,P=0.166),兩者差異無統計學意義。這與 Lin 等[45]的研究結果一致。 Juloori 等[46]在回顧性隊列研究中發現,術后吻合口瘺與吻合口位置是否位于放療區域、手術方式、腫瘤部位 3 個因素密切相關,尤其以吻合口位置位于放療區域為最顯著的危險因素。提示可以使吻合口部位置于放療區域之外以降低 CRTS 組患者的吻合口瘺發生率,進而使術前放化療的安全性得到進一步提高。在 va Hagen 等[22]的RCT中,其 CRTS 組與 SA 組的吻合口瘺發生率分別為 22.36%(36/161)、29.81%(48/161),其吻合口瘺發生率均高于吻合口瘺平均發生率,通過與發生率較低的曹秀峰等[13]研究的數據比較,其腫瘤部位有較大差異。van Hagen 等研究中,CRTS 與 SA 兩組腫瘤位于食管下段分別為 58.43%(104/178)、56.91%(107/188),有研究發現,CRTS 與 SA 兩組腫瘤位于食管下段分別為 20.34%(24/118)、18.64%(22/118),而食管腫瘤部位與手術方式,吻合口部位,吻合口血供等因素密切相關,且這些因素均與吻合口瘺發生相關[46-48],這可能是造成兩者吻合口瘺發生率差異的原因之一。
吻合口狹窄是評價患者術后生存質量的一項重要指標。本研究發現術前放化療并不會增加患者吻合口狹窄的發生率。Ko?ter 等[49]發現術前放化療并未增加吻合狹窄的發生率。但 van Heijl 等[50]發現術前放化療為吻合口狹窄發生的獨立危險因素,Vande Walle 等[51]發現大劑量的放療可導致吻合口狹窄。由于對吻合口狹窄進行報道的 RCT 文獻較少,不能排除其他相關性更強的危險因素掩蓋或擴大術前放化療對吻合口狹窄的影響,對于術前放化療是否為吻合口狹窄的危險因素需更多研究予以證實。
在有效性方面,本研究在 3 年生存率、5 年生存率、R0 切除率、局部復發率方面與之前的研究結果一致,CRTS 組均有提高,在 1 年生存率、遠處轉移率方面未得出差異有統計學意義的結果,這與前人的結果有差異。在安全性方面,本研究在術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率方面與之前的研究結果一致。我們發現 CRTS 組對比 SA 組,肺部感染發生率、吻合口瘺發生率、吻合口狹窄發生率、心臟并發癥發生率、乳糜胸發生率差異均無統計學意義。這表明,CRTS對比SA,不僅總并發癥發生率差異無統計學意義,而且常見嚴重并發癥單一對比未見明顯差異。這在一定程度上更加明確了CRTS對比SA治療并沒有降低其安全性。
本研究存在一定的局限性:第一,選取的 RCT 之間有較大的時間跨度,醫療水平的不同是影響研究結果不可忽略的因素;第二,選取的 RCT 中,患者基本特征有一定的差異,如人群種類,病理類型與分期,化療藥物的種類與劑量,放療方式,放化療是否同步,手術方式等;第三,納入的一些研究樣本含量偏小,一定程度上降低了檢驗效能;第四,各研究進行病理分期所借助的輔助檢查不一致,致使各研究病理分期準確程度不一;第五,本研究從單一常見并發癥進行考察,由于僅有少數 RCT 含有詳細數據,從而整合的研究樣本含量偏少。
綜上所述,本研究發現CRTS對比SA治療可切除食管癌,能提高患者的長期生存率且沒有降低其安全性,且有望通過提高放化療的病理反應程度及積極防治術后并發癥,使更多患者能夠受益于術前放化療。
食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一,食管癌發病率與死亡率分別居于全球惡性腫瘤發病率第 9 位、死亡率第 6 位。2013 年全球食管癌新發病例 44.2 萬例,死亡 44.0 萬例。導致了 9 800 萬傷殘調整生命年(disability adjusted of life years,DALYS),而 80% 發生在發展中國家[1]。目前新輔助放化療是治療食管癌的主要方式之一,該方式能否使食管癌患者在各個方面均有獲益,不同研究結果顯示并不統一[2]。大部分研究結果顯示新輔助放化療能提高食管癌患者 3 年、5 年生存率,并且能夠提高手術切除率。但在新輔助放化療的安全性上大部分 Meta 分析將總并發癥作為評價安全性的依據,其科學性不足,可能會存在安全性方面的不足。因此我們選擇近年來關于新輔助放化療結合手術對比單純手術的隨機對照試驗(RCT)進行 Meta 分析,在對兩種方案生存率分析的基礎上,以術后主要并發癥分別做為評價指標,比較安全性差異是否有統計學意義,為臨床方案的選擇與積極預防并發癥提供循證學依據。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
以 neoadjuvant therapy、chemoradiotherapy、chemoradiotherapy followed by surgery、surgery、operation、esophagectomy、esophagus(esophageal)cancer(carcinoma)英文檢索詞檢索 PubMed、Ovid、SCI 等數據庫,以新輔助放化療、放化療、放療、化療、手術、食管切除術、食管腫瘤、食管癌等中文檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫等數據庫,以及結合手工檢索獲得有關新輔助放化療結合單純手術與單純手術治療可切除食管癌的 RCT。檢索結束日期為 2015 年 8 月 1 日。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 研究類型 RCT。文種限中、英文。
1.2.2 研究對象 經病理或細胞學等檢查證實的原發性食管癌患者(診斷方法見表 1),性別、年齡、種族、病程等均不限。

1.2.3 干預措施 試驗組(CRTS組)采用新輔助治療結合手術治療,對照組(SA組)采用單純手術治療。
1.2.4 排除標準 (1)文獻重復報道,如同一研究數據多雜志或多語種報道等,納入數據最全、論證性最強的文獻;(2)文獻質量過低;(3)研究對象為非首次治療的食管癌患者,如已經接受過單獨化療,單獨放療的患者;(4)研究對象為食管癌復發或食管轉移癌的患者;(5)失訪率>5% 且未說明失訪原因;(6)手術方式不在排除標準內。
1.3 結局指標
1.3.1 有效率指標 主要指標為 1 年、3 年和 5 年生存率。次要指標為 R0 切除率、局部復發率、遠處轉移率、局部復發并遠處轉移率。
1.3.2 安全性指標 主要指標為術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率,次要指標為肺部感染發生率、吻合口狹窄發生率、吻合口瘺發生率、乳糜胸發生率、心臟并發癥發生率。
1.4 文獻質量評價與數據提取
所有數據及文獻質量評價采用Jadad評分,由 2 位評價者單獨進行,在數據核對有分歧的情況下,由第三者參與下共同協商解決。
1.5 統計學分析
采用 Stata12.0 軟件進行 Meta 分析。其變量為CRTS組和SA組患者的結局指標之比,即治療相對危險度(relative risk,RR)。各納入研究結果之間的異質性采用 χ2 檢驗。若納入研究具有較小的異質性(P>0.1)時,采用固定效應模型計算合并RR 及 95% 可信區間(95%CI);若異質性較大,采用隨機效應模型進行合并分析。對各組的文獻進行敏感性分析判斷各組分析結果的可靠性。繪制漏斗圖分析評定有無發表偏倚。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據文獻獲取方法初檢文獻 2 137 篇,經過查重,閱讀標題、摘要,排除研究內容不相關及非RCT文獻 1 997 篇,進一步閱讀全文排除非RCT 66 篇,排除不含有 CRTS 與 SA 組別的文獻 45 篇,重復報道 1 篇。再通過排除無法獲取具體數據文獻 2 篇,排除文獻質量評分低于 2 分(不含等于)0 篇以及排除研究對象不符合納入標準的文獻 0 篇,最終納入文獻 26 篇(圖 1),研究對象共 3 252 例,其中 CRTS組 1 606 例,SA組 1 646 例。研究始于 1983~2000 年的文獻與始于 2000~2009 的文獻各 13 篇,Jadad 質量評分為 2~3 分的文獻 14 篇,4 分及 4 分以上的文獻 12 篇。研究對象的病理類型為鱗狀細胞癌的文獻為 15 篇,病理類型為腺細胞癌的文獻為 1 篇,病理類型為鱗狀細胞癌與腺細胞癌的文獻 9 篇,病理類型未明確提出的文獻 1 篇。臨床分期無遠處轉移的文獻為 20 篇,臨床分期含有遠處轉移的文獻為 6 篇,文中明確提及均為評估后可切除的食管癌。納入RCT的基本特征見表 2。


2.2 有效性指標
2.2.1 1 年生存率 24 篇 RCT 報道 1 年生存率:CRTS組為75.27%(1 135/1 508),SA組為70.88%(1 066/1 504)。異質性分析結果顯示各研究間無統計學異質性(P = 1.000,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 1 年生存率差異無統計學意義[RR=1.05,95%CI(0.99~1.12),P=0.103,圖 2]。

2.2.2 3 年生存率 24 篇 RCT 報道了 3 年生存率:CRTS組為74.25%(713/1 509),SA組為 35.14%(537/1 528)。異質性分析結果顯示,各研究間無統計學異質性(P= 0.661,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 3 年生存率差異有統計學意義[RR=1.24,95%CI(1.13~1.36),P<0.000 1,圖 3],CRTS組3 年生存率更高。

2.2.3 5 年生存率 13 篇 RCT 提供 5 年生存率:CRTS組為30.03%(300/999),SA組為 21.66%(219/1 011)。各研究間無統計學異質性(P=0.930,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組 5 年生存率差異有統計學意義[RR=1.29,95%CI(1.10~1.50),P=0.001,圖 4],CRTS組更高。

2.2.4 R0 切除率 14 篇 RCT 提供 R0 切除率,CRTS組 R0 切除率 93.91%(894/952),SA組 R0 切除率 為75.47%(763/1 011)。各研究間無統計學異質性(P=0.994,I2=0.0%),即采用固定效應模型進行合并分析,兩組 R0 切除率差異有統計學意義[RR=1.13,95%CI(1.05~1.21),P=0.001,圖 5],CRTS組更高。

2.2.5 局部復發率與遠處轉移率
2.2.5.1 局部復發率 13 篇 RCT 報道了局部復發率,CRTS組為13.01%(89/684),SA組為 21.33%(154/722)。各研究間無統計學異質性(P=0.818,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析,兩組局部復發率差異有統計學意義 [RR=0.67,95%CI(0.52~0.85),P=0.001,圖 6],CRTS組更低。

2.2.5.2 遠處轉移率 13 篇 RCT 提供了遠處轉移率,CRTS組為24.54%(161/684),SA組為 28.81%(208/722)。各研究間無統計學異質性(P=0.377,I2=6.9%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組遠處轉移率差異無統計學意義 [RR=0.84,95%CI(0.70~1.00),P=0.053,圖 7]。

2.2.5.3 局部復發并遠處轉移率 9 篇 RCT 提供了局部復發并遠處轉移率,CRTS組為 7.71%(32/415),SA組為13.72%(59/430),各研究間無統計學異質性分析(P=0.483,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組局部復發并遠處轉移率差異有統計學意義 [RR=0.60,95%CI(0.40~0.90),P=0.013,圖 8],CRTS組更低。

2.3 安全性指標
2.3.1 術后 30 d 死亡率 12 篇 RCT 報道術后 30 d 死亡率:CRTS組為9.14%(73/799),SA組為 7.02(59/841)。各研究間無統計學異質性(P=0.485,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組術后 30 d 死亡率差異無統計學意 [RR=1.32,95%CI(0.96~1.83),P=0.485,圖 9]。

2.3.2 術后并發癥發生率 術后總并發癥定義為因接受手術治療后發生的所有并發癥之和,包括致死并發癥與普通并發癥。共有 22 篇 RCT 報道術后總并發癥:CRTS 組手術后總并發癥的發生率為 32.97%(365/1 107),SA組發生率為 29.78%(341/1 145)。各研究間無統計學異質性(P=0.960,I2=0.0%),故采用固定效應模型進行合并分析。兩組術后總并發癥發生率差異無統計學意義 [RR=1.09,95%CI(0.96~1.24),P=0.166,圖 10]。常見致死并發癥包括敗血癥、肺栓塞、術后出血等,由于報道文獻數量不足,未能進行 Meta 分析(表 3)。


2.4 敏感性分析及發表性偏倚
分別剔除每篇文獻后,主要指標包括 1 年生存率、3 年生存率和 5 年生存率,次要指標包括 R0 切除率、局部復發率、遠處轉移率、局部復發并遠處轉移率、術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率、肺部感染發生率、吻合口狹窄發生率、吻合口瘺發生率、乳糜胸發生率、心臟并發癥發生率統計學結果均沒有明顯變化。以 SElogRR 和 logRR 分別為縱、橫坐標,繪制漏斗圖基本對稱,顯示沒有明顯發表性偏倚。
3 討論
CRTS是食管癌術前聯合給予放療和化療的治療方法。該 Meta 分析顯示:在有效性方面,CRTS 比 SA 提高了 3 年生存率、5 年生存率、R0 切除率,同時降低了局部復發率與局部復發并遠處轉移率;在安全性方面,CRTS 并不增加總并發癥、術后 30 d 死亡率、吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部感染、心臟并發癥、乳糜胸的發生率。
目前已有研究顯示,相較于SA,CRTS治療能比較有效地提高患者生存率[29]。本研究也表明,行 CRTS 治療的患者相較于SA組患者 3 年生存率、5 年生存率明顯提高,RR(95%CI,P 值)分別為 1.24(1.13~1.36,P<0.000 1)、1.29(1.10~1.50,P=0.001)。其理論基礎建立在:放化療的協同作用,降低腫瘤分期,改變細胞周期分布、直接作用于乏氧細胞,提高腫瘤的殺滅效應;殺滅微小轉移灶,降低部分遠處轉移[27]。有兩篇研究顯示,新輔助放化療和術前化療患者的生存率差異無統計學意義,但新輔助放化療組生存優勢明顯[30-31]。與術后放化療相比,新輔助放化療患者生存率更高[32]。
在 1 年生存率方面,其 RR(95%CI,P 值)分別為 1.05(0.99~1.12,P=0.103)。雖然兩組差異無統計學意義,但新輔助放化療有增加 1 年生存率的趨勢。影響新輔助放化療提高 1 年生存率的原因可能如下:(1)部分患者對放化療的病理反應呈陰性,不能有效降低術前病理分期甚至延誤手術時機。術前放化療不能使該部分患者獲益,在一定程度上阻礙了患者手術率的提高[33-34];(2)術前放化療可能導致手術區域組織粘連,增加手術難度,延長手術時間[35]。研究[36-37]發現術前放化療能降低 T 細胞的增殖,損害了患者的免疫系統,免疫力的降低與放化療或手術操作導致的周圍組織損傷可能引發或加重嚴重并發癥[36-37]。術前放化療可能為術后死亡的危險因素,對比單純手術不能降低術后死亡率[38]。通過預測患者對放化療的敏感性以及降低術后死亡率有望提高食管癌患者的 1 年生存率。如何有效預測患者對放化療的敏感性,在患者的個體化治療上尤為重要。
本研究中顯示 CRTS 組中 R0 切除率明顯提高,與王亞梅等[39]的結果一致,在局部復發和遠處轉移以及局部復發并遠處轉移方面,CRTS 組較 SA 組的局部復發率和局部復發并遠處轉移發生率明顯降低,但遠處轉移率結果差異無統計學意義(P=0.053),這一點與 Deng 等[40]報道的結果有差異,但本研究 P 值接近于 0.05 不能輕易否定放化療在降低復發率中的作用。
在安全性方面,本研究在對兩種方案總并發癥發生率分析的基礎上,以術后一些常見并發癥為考察對象進一步比較兩種方案的安全性,探索兩種方案在某一常見并發癥發生率的差異是否有統計學意義,結果顯示,與CA比較, CRTS未增加總并發癥、吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部感染、心臟并發癥、乳糜胸的發生率。肺部感染發生率雖無統計學意義,但 CRTS 有增加肺部感染的趨勢(圖 11)。

肺部并發癥的原因可能為放射治療可抑制Ⅰ型以及Ⅱ型肺泡上皮細胞增生,同時肺泡上皮細胞-毛細血管細胞的敏感性造成毛細血管內皮、肺泡上皮的放射性損傷,最終導致毛細血管閉塞及毛細血管肺泡上皮通透膜滲透性改變[41-42]。同時,放療與化療通過協同作用增強肺部毒性反應,引起間質性肺炎、肺纖維化、超敏綜合征或毛細血管滲漏綜合征[32, 37]。但目前關于術前放化療是否增加肺部并發癥的研究結果并不統一,Morita 等研究者在臨床對照研究中發現術前放化療為術后肺部并發癥的獨立因素[43],Abou-Jawde 等[44]研究者也有類似的發現。然而,在彭林等[17]的RCT中,術前放化療的患者與單純手術的患者肺部并發癥的發生率分別為 12.5%(5/40)與 10%(4/40),兩組發生率差異無統計學意義。其他因素也可能影響肺部并發癥的發生,如放化療的方法及其劑量、手術方式、年齡、術前肺活量大小等,因此術前放化療是否增加術后肺部并發癥的發生需要更多嚴謹的研究予以探討。
術后吻合口瘺是促成術后死亡發生的一項重要因素,本文納入文獻 CRTS 組與 SA 組的吻合口瘺平均發生率分別為 9.54%(50/524)、11.13%(61/548),其 RR(95%CI,P 值)分別為 1.09(0.96~1.24,P=0.166),兩者差異無統計學意義。這與 Lin 等[45]的研究結果一致。 Juloori 等[46]在回顧性隊列研究中發現,術后吻合口瘺與吻合口位置是否位于放療區域、手術方式、腫瘤部位 3 個因素密切相關,尤其以吻合口位置位于放療區域為最顯著的危險因素。提示可以使吻合口部位置于放療區域之外以降低 CRTS 組患者的吻合口瘺發生率,進而使術前放化療的安全性得到進一步提高。在 va Hagen 等[22]的RCT中,其 CRTS 組與 SA 組的吻合口瘺發生率分別為 22.36%(36/161)、29.81%(48/161),其吻合口瘺發生率均高于吻合口瘺平均發生率,通過與發生率較低的曹秀峰等[13]研究的數據比較,其腫瘤部位有較大差異。van Hagen 等研究中,CRTS 與 SA 兩組腫瘤位于食管下段分別為 58.43%(104/178)、56.91%(107/188),有研究發現,CRTS 與 SA 兩組腫瘤位于食管下段分別為 20.34%(24/118)、18.64%(22/118),而食管腫瘤部位與手術方式,吻合口部位,吻合口血供等因素密切相關,且這些因素均與吻合口瘺發生相關[46-48],這可能是造成兩者吻合口瘺發生率差異的原因之一。
吻合口狹窄是評價患者術后生存質量的一項重要指標。本研究發現術前放化療并不會增加患者吻合口狹窄的發生率。Ko?ter 等[49]發現術前放化療并未增加吻合狹窄的發生率。但 van Heijl 等[50]發現術前放化療為吻合口狹窄發生的獨立危險因素,Vande Walle 等[51]發現大劑量的放療可導致吻合口狹窄。由于對吻合口狹窄進行報道的 RCT 文獻較少,不能排除其他相關性更強的危險因素掩蓋或擴大術前放化療對吻合口狹窄的影響,對于術前放化療是否為吻合口狹窄的危險因素需更多研究予以證實。
在有效性方面,本研究在 3 年生存率、5 年生存率、R0 切除率、局部復發率方面與之前的研究結果一致,CRTS 組均有提高,在 1 年生存率、遠處轉移率方面未得出差異有統計學意義的結果,這與前人的結果有差異。在安全性方面,本研究在術后總并發癥發生率、術后 30 d 死亡率方面與之前的研究結果一致。我們發現 CRTS 組對比 SA 組,肺部感染發生率、吻合口瘺發生率、吻合口狹窄發生率、心臟并發癥發生率、乳糜胸發生率差異均無統計學意義。這表明,CRTS對比SA,不僅總并發癥發生率差異無統計學意義,而且常見嚴重并發癥單一對比未見明顯差異。這在一定程度上更加明確了CRTS對比SA治療并沒有降低其安全性。
本研究存在一定的局限性:第一,選取的 RCT 之間有較大的時間跨度,醫療水平的不同是影響研究結果不可忽略的因素;第二,選取的 RCT 中,患者基本特征有一定的差異,如人群種類,病理類型與分期,化療藥物的種類與劑量,放療方式,放化療是否同步,手術方式等;第三,納入的一些研究樣本含量偏小,一定程度上降低了檢驗效能;第四,各研究進行病理分期所借助的輔助檢查不一致,致使各研究病理分期準確程度不一;第五,本研究從單一常見并發癥進行考察,由于僅有少數 RCT 含有詳細數據,從而整合的研究樣本含量偏少。
綜上所述,本研究發現CRTS對比SA治療可切除食管癌,能提高患者的長期生存率且沒有降低其安全性,且有望通過提高放化療的病理反應程度及積極防治術后并發癥,使更多患者能夠受益于術前放化療。