引用本文： 李金蔓. 食管癌術后并發癥分級及其影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(4): 259-264. doi: 10.7507/1007-4848.201604025 復制
食管癌是嚴重威脅人類生命健康的消化系統腫瘤，我國每年有 16～20 萬人死于食管癌，占全世界食管癌患者的 50%[1-2]。以手術為主的綜合治療是食管癌的首選治療方式[3]。但食管癌手術程序復雜、持續時間長、創傷大，加上很多患者年齡較高，容易出現多種并發癥[4]。多年來，盡管通過改良手術技巧、加強術前準備和改善圍手術期護理在一定程度上降低了食管癌術后并發癥的發生率，但食管癌切除術依然是高風險手術，如何降低術后并發癥發生率一直是臨床醫生的研究目標，但由于各醫療機構對于并發癥的定義及評價標準缺乏共識，并發癥的統計方法和策略不盡相同，其對比結果勢必缺乏說服力[5-6]。1992 年 Clavien 依據需要干預的程度，制定了并發癥的分級評價標準，這種評價標準提高了不同醫療機構并發癥報道的一致性，增加了同一醫療機構在不同時期并發癥對比的準確性，對循證醫學論證亦有很大幫助，讓量化術后并發癥指標成為可能[7-8]。2004 年 Dindo 對該標準進行了修訂，擴大了適應的疾病譜，使之適用于一般手術術后并發癥，該標準也就成為目前臨床醫生比較接受的并發癥評價體系，即 Clavien-Dindo 并發癥分級評價標準[9]。本研究旨在通過 Clavien-Dindo 標準對食管癌術后并發癥種類進行分級分析，探討術后并發癥的發生情況和影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2012 年 1 月至 2015 年 8 月攀枝花市中西醫結合醫院胸外科行食管癌根治術連續 298 例患者的臨床資料（表 1）。根據術后并發癥的情況將患者分為并發癥組（113 例）及無并發癥組（185 例）。其中并發癥組男 86 例、女 27 例，平均年齡（61.42±7.81）歲；無并發癥組男 150 例、女 35 例，平均年齡（60.39±7.76）歲。兩組患者在性別、年齡、體質量指數等方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。依照 2009 年國際抗癌聯盟（UICC）頒布的第 7 版標準進行食管癌的 TNM 臨床和病理分期。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）術前均行 CT、內鏡、病理活組織檢查確診為食管癌的患者；（2）術前胸部 CT、腹部 B 超等檢查確認無肝、肺、腹腔等遠處轉移。排除標準：（1）術前接受過新輔助放化療的患者；（2）行姑息性手術、改道術及探查手術等非根治性術式患者；（3）有嚴重心、肝、肺、腎等合并癥者。
表1
298 例患者臨床病理生理學特征（例/
）
1.3 術后并發癥診斷標準
食管癌術后常見并發癥定義見表 2。依據手術并發癥嚴重程度分級系統（2009，Clavien-Dindo）[6]將并其分級（表 3）。由于此分級中的Ⅰ級并發癥無實際臨床指導意義，故在本文中并未將其納入研究范圍，本研究主要針對出現Ⅱ～Ⅴ級并發癥的患者。將出現Ⅱ～Ⅴ級并發癥的患者定義為并發癥組，未出現術后并發癥或者只出現Ⅰ級并發癥的患者定義為無并發癥組，對比兩組間各臨床指標的差異，以尋找可能導致術后并發癥的危險因素。
表2
食管癌術后常見并發癥定義
表3
手風琴式手術并發癥嚴重程度分級系統（2009，Clavien-Dindo）
1.4 統計學分析
應用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（ ）表示。采用單因素和多因素分析探索各臨床病理因素與術后并發癥的關系。單因素分析對計量資料采用t 檢驗，對計數資料采用卡方檢驗。多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析。使用 Medcalc Software 11.4.2.0 軟件對淋巴結清掃個數、手術時間與并發癥的關系的受試者工作特征曲線（ROC）進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后并發癥分級分析
298 例食管癌患者中，術后Ⅱ～Ⅴ級并發癥發生率為 37.92%（113/298），其中Ⅱ級并發癥發生率為29.87%（89/298），Ⅲ級并發癥發生率為 5.37%（16/298），Ⅳ和Ⅴ級并發癥發生率為 2.68%（8/298），見表 4。
表4
Clavien-Dindo 并發癥及處理措施（例）
2.2 術后并發癥種類分析
最常見的Ⅱ～Ⅴ級食管癌術后并發癥是肺部感染（13.76%），其它依次為：中-大量胸腔積液（12.75%）、乳糜胸（4.03%）、吻合口瘺（2.68%）、呼吸衰竭（2.01%）、肺部引流不暢需要纖維支氣管鏡吸痰（1.34%）、液氣胸（1.34%）、消化道出血（0.67%）、胃腸功能紊亂（0.67%）、過敏（0.67%）、貧血（0.34%）、腎損傷（0.34%）、腹腔淋巴瘺（0.34%），見表 4。
2.3 術后并發癥的危險因素分析
單因素分析和多因素非條件邏輯回歸分析均顯示：手術時間和淋巴結清掃個數是術后并發癥發生的獨立影響因素，而性別、年齡、體質量指數、合并基礎疾病、腫瘤大小、腫瘤部位、病理類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移與否、手術出血、手術方式與術后并發癥的發生不相關（表 5）。
表5
本組患者術后并發癥的多因素邏輯回歸分析結果
2.4 術后并發癥與淋巴結清掃數目的關系
本組患者共切除淋巴結 4 694 枚，平均每例清掃 16 枚淋巴結。淋巴結清掃個數與術后并發癥的發生率的 ROC 曲線見圖 1 。其曲線下面積（AUC）為 0.621，P=0.000 3，截斷點（cut-off value）對應的淋巴結清掃個數為 16 枚，此時的敏感度為 52.21%，特異度為 67.03%，陰性預測值是 0.71，陽性預測值是 1.58。
圖1
淋巴結清掃個數與術后并發癥的 ROC 曲線
2.5 術后并發癥與手術時間的關系
本組患者平均手術時間 221.97 min，手術時間與術后并發癥發生的 ROC 曲線見圖 2，其 AUC 為 0.602，P=0.002 5，截斷點對應的手術時間為 205 min，此時判斷術后出現并發癥的敏感度為 59.29%，特異度為 55.68%，陰性預測值是 0.73，陽性預測值是 1.34。
圖2
手術時間與術后并發癥的 ROC 曲線
3 討論
相比于其他消化道腫瘤手術而言，食管癌手術較復雜、創傷大、持續時間長、患者年齡較高，因而導致了多種手術并發癥[10]。盡管通過改良手術技巧、加強術前準備和提高圍手術期護理，在一定程度上降低了食管癌術后并發癥的發生率，但食管癌術后依舊面臨著并發癥發生的高風險[11]。本研究采用既往已在其他手術領域中試用過的并發癥評價體系 （Clavien-Dindo 并發癥分級評價標準）評估食管癌術后并發癥，298 例食管癌患者中術后 Ⅱ～Ⅳ 級并發癥發生率為 37.92%（113/298）。
影響食管癌患者長期預后因素有很多，但淋巴結轉移是所有因素中最為重要的[5]。因此，淋巴結清掃在食管癌手術中一直受到重視。但是盲目擴大清掃的范圍，追求所謂的徹底切除可能導致不必要的損傷，并延長手術時間，犧牲手術的安全性，得不償失。故合理的淋巴結清掃非常重要，在實現最大可能改善患者預后的同時，也能有效控制手術創傷的大小，從而實現臨床獲益最大化。故而，合理的淋巴結清掃方法仍是食管癌手術領域爭議的焦點之一。
我們的研究結果顯示，淋巴結清掃個數是影響術后并發癥發生的顯著影響因素。其他消化系惡性腫瘤的相關系統評價也顯示，更為廣泛的淋巴結清掃會造成胃癌術后[12]、直腸癌術后[13]以及胰腺癌術后[14]并發癥發生率的增加。除消化系腫瘤外，其他腫瘤的研究也有類似的結論，如 Cormier 等[15]的研究顯示廣泛的淋巴結清掃增加了乳腺癌患者術后并發癥發生的風險。Meta 分析結果也并不支持廣泛的淋巴結清掃會使患者在遠期生存上獲益的理論假設[16-18]。當然，上述研究的論證強度和證據級別尚有不足，但至少在一定程度上說明，激進的淋巴結清掃并不一定能顯著改善患者的長期預后，而且客觀上卻可能增加了患者手術創傷，以及術后并發癥的發生率。因此，現有的食管癌淋巴結清掃范圍的思路應由激進趨于適中，做到疾病的根治和患者的創傷最小化的兼顧。由此，一個合理的淋巴結清掃標準就顯得尤為重要。
我們的 ROC 曲線分析顯示，最優的淋巴結清掃個數應不超過 16 枚，此時的預測發生術后并發癥的此時的敏感度為 52.21%，特異度為 67.03%，其 AUC 僅有 0.621，但P<0.05。我們分析淋巴結清掃數目預測食管癌術后并發癥發生的準確性不夠好的原因包括：（1）雖然本研究證實了清掃個數是影響食管癌術后并發癥發生的獨立危險因素，但食管術后并發癥的發生是多因素綜合作用的結果，任何單一因素都難以起到決定性的作用，故準確預測還有待發掘和整合其他因素來實現；（2）合理的淋巴結清掃范圍包括清掃區域和清掃個數兩個評價維度，某些重點區域的淋巴結的清掃，如雙側喉返神經旁淋巴結和隆凸下淋巴結等，對術后并發癥的影響甚至可能較單純淋巴結清掃個數更大。而清掃區域和清掃個數在一定程度上也會有相互影響，本研究主要從清掃個數的方面來分析淋巴結清掃程度，而沒有覆蓋到淋巴結清掃的范圍，故而對術后并發癥的影響力也有一定程度影響。
目前的食管癌治療規范要求我們術中至少清掃 12 枚淋巴結，并鼓勵在保證手術安全的情況下盡量增加淋巴結清掃個數。根據我們的研究結果，我們建議術中 12～16 枚淋巴結清掃的個數是最佳的淋巴結清掃范圍，這樣，既保證了手術的徹底性，也兼顧了手術的安全性。
本研究結果顯示手術時間長也是導致術后并發癥明顯增高的危險因素，這與既往的研究結果是一致的。手術時間的延長可能代表腫瘤分期較晚，手術復雜，術中出血多等情況，導致肺部感染等并發癥增加[19-20]。我們發現，食管癌手術時間超過 205 min 后，術后并發癥會有增加，故在可能的情況下，盡量把手術時間控制在 205 min 以內。當然，手術時間并不能隨心所欲地掌控，故而，如果我們遇到手術時間超過 205 min 的患者，術后應加強相關護理，特別是肺部護理，并密切觀察病情，爭取能預防或者早期處理可能的并發癥。
本研究的不足在于：（1）淋巴結融合或清掃淋巴結所致的淋巴結破碎可能導致淋巴結清掃個數的偏差，造成測量偏倚；（2）本研究為回顧性研究，故在證據等級方面不如前瞻性研究高。
綜上所述，淋巴結清掃數目及手術時間是食管癌術后并發癥發生的影響因素。淋巴結清掃個數是食管癌術后并發癥的獨立危險因素。為盡可能地減少術后并發癥的發生，手術時間應在保證腫瘤完整切除的前提下盡量縮短，最好不要超過 205 min。術中淋巴結的清掃個數應不多于 16 枚。結合新版食管癌 NCCN 指南的推薦，我們認為合理的淋巴結清掃范圍應為 12～16 枚。這個范圍在獲得合理淋巴結清掃和準確病理分期的同時，兼顧了降低手術創傷的要求。
食管癌是嚴重威脅人類生命健康的消化系統腫瘤，我國每年有 16～20 萬人死于食管癌，占全世界食管癌患者的 50%[1-2]。以手術為主的綜合治療是食管癌的首選治療方式[3]。但食管癌手術程序復雜、持續時間長、創傷大，加上很多患者年齡較高，容易出現多種并發癥[4]。多年來，盡管通過改良手術技巧、加強術前準備和改善圍手術期護理在一定程度上降低了食管癌術后并發癥的發生率，但食管癌切除術依然是高風險手術，如何降低術后并發癥發生率一直是臨床醫生的研究目標，但由于各醫療機構對于并發癥的定義及評價標準缺乏共識，并發癥的統計方法和策略不盡相同，其對比結果勢必缺乏說服力[5-6]。1992 年 Clavien 依據需要干預的程度，制定了并發癥的分級評價標準，這種評價標準提高了不同醫療機構并發癥報道的一致性，增加了同一醫療機構在不同時期并發癥對比的準確性，對循證醫學論證亦有很大幫助，讓量化術后并發癥指標成為可能[7-8]。2004 年 Dindo 對該標準進行了修訂，擴大了適應的疾病譜，使之適用于一般手術術后并發癥，該標準也就成為目前臨床醫生比較接受的并發癥評價體系，即 Clavien-Dindo 并發癥分級評價標準[9]。本研究旨在通過 Clavien-Dindo 標準對食管癌術后并發癥種類進行分級分析，探討術后并發癥的發生情況和影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2012 年 1 月至 2015 年 8 月攀枝花市中西醫結合醫院胸外科行食管癌根治術連續 298 例患者的臨床資料（表 1）。根據術后并發癥的情況將患者分為并發癥組（113 例）及無并發癥組（185 例）。其中并發癥組男 86 例、女 27 例，平均年齡（61.42±7.81）歲；無并發癥組男 150 例、女 35 例，平均年齡（60.39±7.76）歲。兩組患者在性別、年齡、體質量指數等方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。依照 2009 年國際抗癌聯盟（UICC）頒布的第 7 版標準進行食管癌的 TNM 臨床和病理分期。
1.2 納入和排除標準
納入標準：（1）術前均行 CT、內鏡、病理活組織檢查確診為食管癌的患者；（2）術前胸部 CT、腹部 B 超等檢查確認無肝、肺、腹腔等遠處轉移。排除標準：（1）術前接受過新輔助放化療的患者；（2）行姑息性手術、改道術及探查手術等非根治性術式患者；（3）有嚴重心、肝、肺、腎等合并癥者。
表1
298 例患者臨床病理生理學特征（例/
）
1.3 術后并發癥診斷標準
食管癌術后常見并發癥定義見表 2。依據手術并發癥嚴重程度分級系統（2009，Clavien-Dindo）[6]將并其分級（表 3）。由于此分級中的Ⅰ級并發癥無實際臨床指導意義，故在本文中并未將其納入研究范圍，本研究主要針對出現Ⅱ～Ⅴ級并發癥的患者。將出現Ⅱ～Ⅴ級并發癥的患者定義為并發癥組，未出現術后并發癥或者只出現Ⅰ級并發癥的患者定義為無并發癥組，對比兩組間各臨床指標的差異，以尋找可能導致術后并發癥的危險因素。
表2
食管癌術后常見并發癥定義
表3
手風琴式手術并發癥嚴重程度分級系統（2009，Clavien-Dindo）
1.4 統計學分析
應用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（ ）表示。采用單因素和多因素分析探索各臨床病理因素與術后并發癥的關系。單因素分析對計量資料采用t 檢驗，對計數資料采用卡方檢驗。多因素分析采用非條件 logistic 回歸分析。使用 Medcalc Software 11.4.2.0 軟件對淋巴結清掃個數、手術時間與并發癥的關系的受試者工作特征曲線（ROC）進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后并發癥分級分析
298 例食管癌患者中，術后Ⅱ～Ⅴ級并發癥發生率為 37.92%（113/298），其中Ⅱ級并發癥發生率為29.87%（89/298），Ⅲ級并發癥發生率為 5.37%（16/298），Ⅳ和Ⅴ級并發癥發生率為 2.68%（8/298），見表 4。
表4
Clavien-Dindo 并發癥及處理措施（例）
2.2 術后并發癥種類分析
最常見的Ⅱ～Ⅴ級食管癌術后并發癥是肺部感染（13.76%），其它依次為：中-大量胸腔積液（12.75%）、乳糜胸（4.03%）、吻合口瘺（2.68%）、呼吸衰竭（2.01%）、肺部引流不暢需要纖維支氣管鏡吸痰（1.34%）、液氣胸（1.34%）、消化道出血（0.67%）、胃腸功能紊亂（0.67%）、過敏（0.67%）、貧血（0.34%）、腎損傷（0.34%）、腹腔淋巴瘺（0.34%），見表 4。
2.3 術后并發癥的危險因素分析
單因素分析和多因素非條件邏輯回歸分析均顯示：手術時間和淋巴結清掃個數是術后并發癥發生的獨立影響因素，而性別、年齡、體質量指數、合并基礎疾病、腫瘤大小、腫瘤部位、病理類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移與否、手術出血、手術方式與術后并發癥的發生不相關（表 5）。
表5
本組患者術后并發癥的多因素邏輯回歸分析結果
2.4 術后并發癥與淋巴結清掃數目的關系
本組患者共切除淋巴結 4 694 枚，平均每例清掃 16 枚淋巴結。淋巴結清掃個數與術后并發癥的發生率的 ROC 曲線見圖 1 。其曲線下面積（AUC）為 0.621，P=0.000 3，截斷點（cut-off value）對應的淋巴結清掃個數為 16 枚，此時的敏感度為 52.21%，特異度為 67.03%，陰性預測值是 0.71，陽性預測值是 1.58。
圖1
淋巴結清掃個數與術后并發癥的 ROC 曲線
2.5 術后并發癥與手術時間的關系
本組患者平均手術時間 221.97 min，手術時間與術后并發癥發生的 ROC 曲線見圖 2，其 AUC 為 0.602，P=0.002 5，截斷點對應的手術時間為 205 min，此時判斷術后出現并發癥的敏感度為 59.29%，特異度為 55.68%，陰性預測值是 0.73，陽性預測值是 1.34。
圖2
手術時間與術后并發癥的 ROC 曲線
3 討論
相比于其他消化道腫瘤手術而言，食管癌手術較復雜、創傷大、持續時間長、患者年齡較高，因而導致了多種手術并發癥[10]。盡管通過改良手術技巧、加強術前準備和提高圍手術期護理，在一定程度上降低了食管癌術后并發癥的發生率，但食管癌術后依舊面臨著并發癥發生的高風險[11]。本研究采用既往已在其他手術領域中試用過的并發癥評價體系 （Clavien-Dindo 并發癥分級評價標準）評估食管癌術后并發癥，298 例食管癌患者中術后 Ⅱ～Ⅳ 級并發癥發生率為 37.92%（113/298）。
影響食管癌患者長期預后因素有很多，但淋巴結轉移是所有因素中最為重要的[5]。因此，淋巴結清掃在食管癌手術中一直受到重視。但是盲目擴大清掃的范圍，追求所謂的徹底切除可能導致不必要的損傷，并延長手術時間，犧牲手術的安全性，得不償失。故合理的淋巴結清掃非常重要，在實現最大可能改善患者預后的同時，也能有效控制手術創傷的大小，從而實現臨床獲益最大化。故而，合理的淋巴結清掃方法仍是食管癌手術領域爭議的焦點之一。
我們的研究結果顯示，淋巴結清掃個數是影響術后并發癥發生的顯著影響因素。其他消化系惡性腫瘤的相關系統評價也顯示，更為廣泛的淋巴結清掃會造成胃癌術后[12]、直腸癌術后[13]以及胰腺癌術后[14]并發癥發生率的增加。除消化系腫瘤外，其他腫瘤的研究也有類似的結論，如 Cormier 等[15]的研究顯示廣泛的淋巴結清掃增加了乳腺癌患者術后并發癥發生的風險。Meta 分析結果也并不支持廣泛的淋巴結清掃會使患者在遠期生存上獲益的理論假設[16-18]。當然，上述研究的論證強度和證據級別尚有不足，但至少在一定程度上說明，激進的淋巴結清掃并不一定能顯著改善患者的長期預后，而且客觀上卻可能增加了患者手術創傷，以及術后并發癥的發生率。因此，現有的食管癌淋巴結清掃范圍的思路應由激進趨于適中，做到疾病的根治和患者的創傷最小化的兼顧。由此，一個合理的淋巴結清掃標準就顯得尤為重要。
我們的 ROC 曲線分析顯示，最優的淋巴結清掃個數應不超過 16 枚，此時的預測發生術后并發癥的此時的敏感度為 52.21%，特異度為 67.03%，其 AUC 僅有 0.621，但P<0.05。我們分析淋巴結清掃數目預測食管癌術后并發癥發生的準確性不夠好的原因包括：（1）雖然本研究證實了清掃個數是影響食管癌術后并發癥發生的獨立危險因素，但食管術后并發癥的發生是多因素綜合作用的結果，任何單一因素都難以起到決定性的作用，故準確預測還有待發掘和整合其他因素來實現；（2）合理的淋巴結清掃范圍包括清掃區域和清掃個數兩個評價維度，某些重點區域的淋巴結的清掃，如雙側喉返神經旁淋巴結和隆凸下淋巴結等，對術后并發癥的影響甚至可能較單純淋巴結清掃個數更大。而清掃區域和清掃個數在一定程度上也會有相互影響，本研究主要從清掃個數的方面來分析淋巴結清掃程度，而沒有覆蓋到淋巴結清掃的范圍，故而對術后并發癥的影響力也有一定程度影響。
目前的食管癌治療規范要求我們術中至少清掃 12 枚淋巴結，并鼓勵在保證手術安全的情況下盡量增加淋巴結清掃個數。根據我們的研究結果，我們建議術中 12～16 枚淋巴結清掃的個數是最佳的淋巴結清掃范圍，這樣，既保證了手術的徹底性，也兼顧了手術的安全性。
本研究結果顯示手術時間長也是導致術后并發癥明顯增高的危險因素，這與既往的研究結果是一致的。手術時間的延長可能代表腫瘤分期較晚，手術復雜，術中出血多等情況，導致肺部感染等并發癥增加[19-20]。我們發現，食管癌手術時間超過 205 min 后，術后并發癥會有增加，故在可能的情況下，盡量把手術時間控制在 205 min 以內。當然，手術時間并不能隨心所欲地掌控，故而，如果我們遇到手術時間超過 205 min 的患者，術后應加強相關護理，特別是肺部護理，并密切觀察病情，爭取能預防或者早期處理可能的并發癥。
本研究的不足在于：（1）淋巴結融合或清掃淋巴結所致的淋巴結破碎可能導致淋巴結清掃個數的偏差，造成測量偏倚；（2）本研究為回顧性研究，故在證據等級方面不如前瞻性研究高。
綜上所述，淋巴結清掃數目及手術時間是食管癌術后并發癥發生的影響因素。淋巴結清掃個數是食管癌術后并發癥的獨立危險因素。為盡可能地減少術后并發癥的發生，手術時間應在保證腫瘤完整切除的前提下盡量縮短，最好不要超過 205 min。術中淋巴結的清掃個數應不多于 16 枚。結合新版食管癌 NCCN 指南的推薦，我們認為合理的淋巴結清掃范圍應為 12～16 枚。這個范圍在獲得合理淋巴結清掃和準確病理分期的同時，兼顧了降低手術創傷的要求。
