引用本文： 林美欽, 邱罕凡, 謝先標, 陳美蓮, 宋洪濤. 臨床藥師參與瓣膜置換術后華法林抗凝管理的病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(4): 285-289. doi: 10.7507/1007-4848.201603072 復制
人工機械瓣膜對人體血液來說是一種“異物”，血液在流動的過程中容易在機械瓣膜上凝固，形成血栓，影響人工瓣膜的功能，嚴重者可導致心力衰竭或猝死。血栓脫落隨著血液流動造成功能器官或組織栓塞，導致偏癱、失語、肺栓塞、下肢動脈栓塞等。因此，人工心臟瓣膜置換術后的抗凝治療至關重要。華法林是目前最常用于瓣膜置換術后抗凝治療藥物。如何規范術后初期的抗凝治療及減少瓣膜置換術后并發癥是一大問題。本研究從臨床藥師角度出發，設計抗凝管理方案，比較臨床藥師干預組及非干預組患者的抗凝效果，從而制定瓣膜置換術后患者的抗凝管理方案，降低患者用藥風險。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集福建省協和醫院 2013 年 3～10 月心臟外科首次行心臟瓣膜置換術并接受華法林抗凝治療的患者。將患者分為藥師干預組及非干預組。患者納入標準：（1）患者年齡≥18 歲，性別不限；（2）進行心臟機械瓣膜置換術的患者，首次服用華法林；（3）患者術后住院時間≥10 d。排除標準：（1）既往和現在有嚴重肝腎疾患或凝血功能障礙者；（2）充血性心力衰竭患者（射血分數<40%，心功能分級Ⅳ級)；（3）懷孕、哺乳期婦女。
1.2 抗凝管理方案
目標國際標準化比值（INR ）為 1.5～2.5 [主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）預期INR1.5～2.0，二尖瓣置換（mitral valve replacement，MVR）和二尖瓣及主動脈瓣雙瓣置換術（double valve replacement，DVR）預期 INR1.7～2.3，三尖瓣置換術（tricuspid valve replacement，TVR）預期 INR 值 2.5 左右][1-3]。按入排標準納入的先后順序，交叉歸為藥師干預組與非干預組。
藥師干預組：（1）初始劑量：術后第 2 d 開始服用華法林，常規 2.5 mg 為初始劑量。（2）華法林調整方案：從開始服用華法林的第 3 d 起隔日測定 INR 值，根據 INR 值調整華法林劑量，治療過程中劑量調整應謹慎，以避免 INR 波動，如果 INR 連續測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。INR<治療窗者加 1/4 片服用；INR>治療窗減 1/4 片服用。（3）用藥教育：從患者開始服用華法林時由臨床藥師對患者及其家屬進行詳細的華法林用藥教育，術后 3 個月期間定期隨訪，給予用藥指導，評價給藥后的療效和不良反應。（4）藥師記錄：記錄每次檢測的 INR 值，出血、靜脈栓塞等。
非干預組：（1）初始劑量：術后第 2 d 開始服用華法林，常規 2.5 mg 為初始劑量。（2）華法林調整方案：住院期間，不定期檢測 INR 值，隔 2 日或 3 日以上檢測，醫生主觀判斷調整劑量。（3）用藥教育：僅出院時由醫師對患者及其家屬進行簡單的用藥教育，出院 3 個月后電話隨訪，評價給藥后的療效和不良反應。（4）藥師記錄：記錄每次檢測的 INR 值，出血、靜脈栓塞等副作用的出現情況。
1.3 評價指標
（1）首次達到治療范圍（INR≥1.5）所需的時間；（2）INR 在目標范圍內（INR 為 1.5～2.5）和抗凝不足（INR<1.5）的時間比例；（3）在院及出院后不良反應的發生情況。
將出血及血栓栓塞并發癥分為輕度、中度、危及生命及致命 4 個級別：（1）輕度并發癥：不需要額外的檢查、處理或無需增加門診患者的回訪次數的并發癥，如皮膚瘀斑，牙齦出血，鼻出血，顯微鏡性血尿，輕度痔瘡出血等在內的輕度出血；（2）嚴重并發癥：需要臨床干預的并發癥，包括明顯消化道出血、內鏡或影像學檢查的隱匿消化道出血，無呼吸或血流動力學改變的肺栓塞、卒中等；（3）危及生命并發癥：危及生命的出血或血栓栓塞，包括嚴重肺栓塞，有不可逆后遺癥的出血或血栓等；（4）致命性并發癥：直接導致死亡。
1.4 統計學分析
數據采用 SPSS17.0 軟件包進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（ ）表示，樣本間計量資料的均數比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 入選人群的一般情況
全組 134 例患者，其中男 51 例、女 83 例，平均年齡（49.8±10.4）歲，分為干預組（n=67）和非干預組（n=67）。兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
干預組與非干預組患者臨床資料（
/例）
2.2 主要觀察指標分析
兩組患者術后住院時間差異無統計學意義（P=0.137），而首次達到目標 INR 值的時間、INR 在范圍的時間、抗凝不足及抗凝過量的時間比例，兩組差異有統計學意義（P<0.05），見表 2。
表2
干預組與非干預組患者主要觀察指標的比較（
）
2.3 不良反應發生情況
藥師干預組 4 例（6.0%）出現輕度出血，無嚴重或危及生命的出血或血栓患者。非干預組 7 例（10.4%）輕度出血，2 例患者在術后并發腦卒中，1 例患者并發輕度肺栓塞，嚴重并發癥發生率為 4.5%。未發現危及生命及致命性的并發癥。
3 討論
3.1 臨床藥師參與抗凝管理的必要性
患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，CYP2C9 和 VKORC1 的基因多態性能解釋大部分原因[4]，雖然美國食品和藥品監督管理局（FDA）對華法林的標簽中聲明 CYP2C9 和 VKORC1 基因型信息可輔助華法林最佳起始劑量的選擇，但臨床實踐指南并不推薦在開具華法林處方前進行基因型鑒定，因為目前還沒有足夠的隨機臨床試驗數據支持，該做法也尚未進入常規臨床實踐。而兩項大型多中心隨機對照研究對基因指導華法林劑量的有效性結果截然不同[5-6]，因而有專家認為[7]，在華法林用藥早期引入基于基因的華法林用藥模型益處有限，應該更專注于 INR 檢測設備的改進，醫師及臨床藥師抗凝方案的規范化，患者依從性的提高等，將更有利于抗凝治療的安全管理。
Elewal 等[8]的一項回顧性隊列研究，比較基于藥師及醫師的華法林抗凝管理，藥師管理組給予患者詳細的劑量調整、藥物、食物相互作用及出現出血或血栓狀況時的處置等教育，醫師組則無此類教育。結果表明患者 INR 在治療窗的時間比例、在目標治療窗的患者比例及低于治療窗的患者比例，藥師管理均優于醫師管理。同樣，Entezari-Maleki 等[9]納入 24 項研究（4 項隨機對照試驗及 20 項非隨機對照試驗）的薈萃分析，考察抗凝的控制、出血及血栓事件發生率、死亡率、住院率、急診就診率、費用、患者滿意度及生活質量，結果亦顯示，基于藥師管理的抗凝治療均優于普通的醫療管理。Bishop 等[10]在社區門診的一項調查研究顯示，患者及醫師對藥師管理的抗凝門診模式滿意度較高，包括華法林用藥教育、INR 檢測必要性及出血風險教育等。
對于心臟瓣膜置換術后的患者，醫師更加關注患者傷口愈合的情況及感染的控制等，往往在抗凝治療方面分身乏術，因此僅靠醫師來進行抗凝管理存在極大的缺陷。尤其是對心臟機械瓣膜置換術后的患者，術后機體狀態、不同患者恢復程度、飲食攝入的不穩定等，再加上不同患者的個體差異，基因多態性及環境因素的影響等都增加了抗凝治療的難度。
本研究為探索以藥師為主導的抗凝管理，參考國內外抗凝管理模式，考察術后住院時間、INR 在治療范圍、抗凝不足及抗凝過量的時間比例等指標，結果顯示，兩組患者術后住院時間并無顯著差別。這可能由于患者術后住院時間并不主要受抗凝治療效果好壞的影響。患者術后并發感染，傷口愈合程度等最終決定了患者術后住院時間。而住院期間藥師干預組比非干預組 INR 在治療范圍的時間顯著延長、INR 小于治療窗的時間比例顯著降低則充分說明了藥師參與抗凝治療的作用。藥師對患者的用藥咨詢和教育，可以對患者關于用藥中的疑問起到答疑解惑的作用。通過藥師的宣教和解答，讓患者在用藥過程中遇到問題的時候不至于茫然無措，甚或采取一些不利于控制疾病的方式和方法，教育患者采取正確對待疾病的態度和正確用藥的方式。藥師在保護患者的用藥安全過程中無疑起到了保駕護航的作用。
臨床藥師的積極參與，從更專業的藥學角度對患者進行抗凝治療管理，監督 INR 值的定期監測、分析 INR 波動的原因、及時做出劑量調整、適時與患者溝通，獲得患者的信任，從而提高患者的用藥依從性[11]。對于合并使用多種藥物的患者，藥師也能給出合理的用藥建議[12]。另一方面，臨床藥師的參與能在抗凝治療方面給醫生帶來解壓，在保證抗凝治療穩定的情況下，協助醫師合理用藥，使患者盡快恢復。
3.2 不良反應分析
從不良反應方面考察，當 INR<1.5 時血栓的發生率急劇增加，而當 INR>3.0 時出血的發生率急劇增加[13]。抗凝不足時產生血栓的不良反應預后較差，如腦梗，肺栓塞及靜脈栓塞等，患者及家屬難以察覺更增加了血栓的發生率。出血不良反應輕微時可在皮膚、牙齦等有表現，患者易察覺，但若抗凝過度過量，亦可在腦部、消化道等難以察覺的部位出現，預后亦較差。非干預組患者住院期間抗凝不足的平均時間高達 71.2%，抗凝過量的時間比例亦顯著高于干預組，這無疑增加了非干預組患者血栓及出現不良反應的風險。從非干預組患者不良反應發生例數比干預組多就可見一斑。
可引起華法林不良反應的原因眾多，除了患者依從性，主要為華法林的藥物相互作用，藥師對于藥學專業知識的掌握，能協助醫生最大程度上減少不必要的華法林藥物、食物相互作用，從而降低不良反應發生率，減少患者用藥風險。
3.2.1 抗菌藥物 心臟瓣膜置換術后的在院患者用藥十分復雜，任何藥物的使用都有可能對華法林的抗凝效果產生影響，這也是在院患者抗凝調整困難的一個重要原因。由于使用其他藥物的必然性和多樣性，醫師往往無暇顧及是否為藥物引起的 INR 波動或者何種藥物的影響，因此只能根據 INR 進行常規調整。心臟瓣膜置換術后，肺炎是常見并發疾病，很多患者需要靜脈滴注抗菌藥物預防或治療感染。而抗菌藥物對華法林抗凝作用的影響較為常見[14]。
影響腸道細菌產生維生素 K 的各種廣譜抗菌藥物，如磺胺類藥物、呋喃唑酮、頭孢菌素等，因抑制腸道細菌產生維生素 K，使維生素 K 吸收減少而影響凝血酶原合成[15]，這種增強作用在食物中維生素 K 攝入不足時更為明顯。不過也有研究報道可能與腸道正常菌落清除有關。同時使用上述藥品可增強華法林的抗凝作用。而抗真菌藥氟康唑是 CYP2C9 酶抑制劑，與華法林合用降低華法林的代謝而使華法林血藥濃度升高，從而增強抗凝血作用[16]。Danie等[17]通過故障模式影響分析的方法，分析如何減少抗凝同時使用抗菌藥物時的風險。研究的抗菌藥物包括復方磺胺甲惡唑、甲硝唑、氟康唑、咪康唑及伏立康唑等存在相互作用高風險的抗菌藥物，結果提示復方磺胺甲惡唑、甲硝唑及氟康唑具有較高的INR>4.5 的風險，使用華法林同時使用以上藥物時須提高警惕。
我們的研究中非干預組中 1 例 50 歲女性患者，術后并發真菌感染，給予靜脈滴注氟康唑抗真菌治療，同時服用低劑量華法林 1.25 mg 抗凝，無同時使用其他影響華法林的藥物，隔日監測 INR 值升至 4.3。術后隨訪患者穩定劑量控制在 2.5 mg 左右。該患者未做基因型檢測，不能判斷其是否為特殊基因型患者導致 INR 過高，但其出院后穩定劑量遠高于其住院發生抗凝過量時的劑量，可考慮其為氟康唑與華法林相互作用的影響。
3.2.2 中草藥及中成藥 筆者在后期的隨訪工作中還發現，由于本地區注重中藥調理，不少患者出院后服用人參等中草藥，致使 INR 值不同程度波動或升高，1 例患者在服用人參后幾天查 INR 高達 11.7，雖未發生出血事件，但其服用人參期間華法林劑量仍未達到穩定。
中草藥對凝血功能的影響途徑眾多，從作用于凝血因子激活到作用于纖溶酶、血小板聚集、血管收縮等。加之中藥復合制劑中成分復雜，各種成分影響華法林的機制都各不相同。有些植物中含有香豆素、水楊酸鹽和具有抗血小板作用的物質，這些藥物與華法林合用時就存在著出血危險，其中穿心蓮、野甘菊、大蒜、生姜、銀杏、人參、山楂、馬栗樹、姜黃根等與華法林存在潛在的相互作用[18]。Tsai 等[19]從 306 種中藥及天然藥物中發現 96 種對凝血存在影響，發現 194 種已知機制及嚴重性的相互作用，其中 155 種屬于藥效學相互作用，嚴重程度均屬于中等以上，最突出的藥物包括丹參、當歸、生姜、銀杏、甘草及姜黃。相互作用的機制包括影響抗血小板效應的藥效學相互作用、影響 CYP450 酶作用的藥動學相互作用以及聯合以上兩種機制[20]。因此，應避免華法林與中藥同服，在非必要情況下，不推薦患者服用中藥及中成藥治療相關疾病，盡量以成分相對明確的西藥替代。
對干預組患者，藥師在其出院時均對患者及其家屬特別交代了中草藥對華法林的影響，無 1 例患者服用中草藥而導致 INR 波動，且 3 個月隨訪結束時華法林劑量基本保持穩定。
國內抗凝治療管理仍然未規范，盡管有相關專家共識，但對心臟機械瓣膜置換術后的患者來說，術后病情及用藥均更為復雜，很難按共識進行抗凝管理，而更需要“臨場”解決問題。抗凝專業藥師的參與能給醫師帶來專業意見，給患者帶來詳細的用藥指導，從而減輕患者抗凝用藥的風險，降低醫師的用藥風險。
人工機械瓣膜對人體血液來說是一種“異物”，血液在流動的過程中容易在機械瓣膜上凝固，形成血栓，影響人工瓣膜的功能，嚴重者可導致心力衰竭或猝死。血栓脫落隨著血液流動造成功能器官或組織栓塞，導致偏癱、失語、肺栓塞、下肢動脈栓塞等。因此，人工心臟瓣膜置換術后的抗凝治療至關重要。華法林是目前最常用于瓣膜置換術后抗凝治療藥物。如何規范術后初期的抗凝治療及減少瓣膜置換術后并發癥是一大問題。本研究從臨床藥師角度出發，設計抗凝管理方案，比較臨床藥師干預組及非干預組患者的抗凝效果，從而制定瓣膜置換術后患者的抗凝管理方案，降低患者用藥風險。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集福建省協和醫院 2013 年 3～10 月心臟外科首次行心臟瓣膜置換術并接受華法林抗凝治療的患者。將患者分為藥師干預組及非干預組。患者納入標準：（1）患者年齡≥18 歲，性別不限；（2）進行心臟機械瓣膜置換術的患者，首次服用華法林；（3）患者術后住院時間≥10 d。排除標準：（1）既往和現在有嚴重肝腎疾患或凝血功能障礙者；（2）充血性心力衰竭患者（射血分數<40%，心功能分級Ⅳ級)；（3）懷孕、哺乳期婦女。
1.2 抗凝管理方案
目標國際標準化比值（INR ）為 1.5～2.5 [主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）預期INR1.5～2.0，二尖瓣置換（mitral valve replacement，MVR）和二尖瓣及主動脈瓣雙瓣置換術（double valve replacement，DVR）預期 INR1.7～2.3，三尖瓣置換術（tricuspid valve replacement，TVR）預期 INR 值 2.5 左右][1-3]。按入排標準納入的先后順序，交叉歸為藥師干預組與非干預組。
藥師干預組：（1）初始劑量：術后第 2 d 開始服用華法林，常規 2.5 mg 為初始劑量。（2）華法林調整方案：從開始服用華法林的第 3 d 起隔日測定 INR 值，根據 INR 值調整華法林劑量，治療過程中劑量調整應謹慎，以避免 INR 波動，如果 INR 連續測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。INR<治療窗者加 1/4 片服用；INR>治療窗減 1/4 片服用。（3）用藥教育：從患者開始服用華法林時由臨床藥師對患者及其家屬進行詳細的華法林用藥教育，術后 3 個月期間定期隨訪，給予用藥指導，評價給藥后的療效和不良反應。（4）藥師記錄：記錄每次檢測的 INR 值，出血、靜脈栓塞等。
非干預組：（1）初始劑量：術后第 2 d 開始服用華法林，常規 2.5 mg 為初始劑量。（2）華法林調整方案：住院期間，不定期檢測 INR 值，隔 2 日或 3 日以上檢測，醫生主觀判斷調整劑量。（3）用藥教育：僅出院時由醫師對患者及其家屬進行簡單的用藥教育，出院 3 個月后電話隨訪，評價給藥后的療效和不良反應。（4）藥師記錄：記錄每次檢測的 INR 值，出血、靜脈栓塞等副作用的出現情況。
1.3 評價指標
（1）首次達到治療范圍（INR≥1.5）所需的時間；（2）INR 在目標范圍內（INR 為 1.5～2.5）和抗凝不足（INR<1.5）的時間比例；（3）在院及出院后不良反應的發生情況。
將出血及血栓栓塞并發癥分為輕度、中度、危及生命及致命 4 個級別：（1）輕度并發癥：不需要額外的檢查、處理或無需增加門診患者的回訪次數的并發癥，如皮膚瘀斑，牙齦出血，鼻出血，顯微鏡性血尿，輕度痔瘡出血等在內的輕度出血；（2）嚴重并發癥：需要臨床干預的并發癥，包括明顯消化道出血、內鏡或影像學檢查的隱匿消化道出血，無呼吸或血流動力學改變的肺栓塞、卒中等；（3）危及生命并發癥：危及生命的出血或血栓栓塞，包括嚴重肺栓塞，有不可逆后遺癥的出血或血栓等；（4）致命性并發癥：直接導致死亡。
1.4 統計學分析
數據采用 SPSS17.0 軟件包進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（ ）表示，樣本間計量資料的均數比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 入選人群的一般情況
全組 134 例患者，其中男 51 例、女 83 例，平均年齡（49.8±10.4）歲，分為干預組（n=67）和非干預組（n=67）。兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P>0.05），見表 1。
表1
干預組與非干預組患者臨床資料（
/例）
2.2 主要觀察指標分析
兩組患者術后住院時間差異無統計學意義（P=0.137），而首次達到目標 INR 值的時間、INR 在范圍的時間、抗凝不足及抗凝過量的時間比例，兩組差異有統計學意義（P<0.05），見表 2。
表2
干預組與非干預組患者主要觀察指標的比較（
）
2.3 不良反應發生情況
藥師干預組 4 例（6.0%）出現輕度出血，無嚴重或危及生命的出血或血栓患者。非干預組 7 例（10.4%）輕度出血，2 例患者在術后并發腦卒中，1 例患者并發輕度肺栓塞，嚴重并發癥發生率為 4.5%。未發現危及生命及致命性的并發癥。
3 討論
3.1 臨床藥師參與抗凝管理的必要性
患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，CYP2C9 和 VKORC1 的基因多態性能解釋大部分原因[4]，雖然美國食品和藥品監督管理局（FDA）對華法林的標簽中聲明 CYP2C9 和 VKORC1 基因型信息可輔助華法林最佳起始劑量的選擇，但臨床實踐指南并不推薦在開具華法林處方前進行基因型鑒定，因為目前還沒有足夠的隨機臨床試驗數據支持，該做法也尚未進入常規臨床實踐。而兩項大型多中心隨機對照研究對基因指導華法林劑量的有效性結果截然不同[5-6]，因而有專家認為[7]，在華法林用藥早期引入基于基因的華法林用藥模型益處有限，應該更專注于 INR 檢測設備的改進，醫師及臨床藥師抗凝方案的規范化，患者依從性的提高等，將更有利于抗凝治療的安全管理。
Elewal 等[8]的一項回顧性隊列研究，比較基于藥師及醫師的華法林抗凝管理，藥師管理組給予患者詳細的劑量調整、藥物、食物相互作用及出現出血或血栓狀況時的處置等教育，醫師組則無此類教育。結果表明患者 INR 在治療窗的時間比例、在目標治療窗的患者比例及低于治療窗的患者比例，藥師管理均優于醫師管理。同樣，Entezari-Maleki 等[9]納入 24 項研究（4 項隨機對照試驗及 20 項非隨機對照試驗）的薈萃分析，考察抗凝的控制、出血及血栓事件發生率、死亡率、住院率、急診就診率、費用、患者滿意度及生活質量，結果亦顯示，基于藥師管理的抗凝治療均優于普通的醫療管理。Bishop 等[10]在社區門診的一項調查研究顯示，患者及醫師對藥師管理的抗凝門診模式滿意度較高，包括華法林用藥教育、INR 檢測必要性及出血風險教育等。
對于心臟瓣膜置換術后的患者，醫師更加關注患者傷口愈合的情況及感染的控制等，往往在抗凝治療方面分身乏術，因此僅靠醫師來進行抗凝管理存在極大的缺陷。尤其是對心臟機械瓣膜置換術后的患者，術后機體狀態、不同患者恢復程度、飲食攝入的不穩定等，再加上不同患者的個體差異，基因多態性及環境因素的影響等都增加了抗凝治療的難度。
本研究為探索以藥師為主導的抗凝管理，參考國內外抗凝管理模式，考察術后住院時間、INR 在治療范圍、抗凝不足及抗凝過量的時間比例等指標，結果顯示，兩組患者術后住院時間并無顯著差別。這可能由于患者術后住院時間并不主要受抗凝治療效果好壞的影響。患者術后并發感染，傷口愈合程度等最終決定了患者術后住院時間。而住院期間藥師干預組比非干預組 INR 在治療范圍的時間顯著延長、INR 小于治療窗的時間比例顯著降低則充分說明了藥師參與抗凝治療的作用。藥師對患者的用藥咨詢和教育，可以對患者關于用藥中的疑問起到答疑解惑的作用。通過藥師的宣教和解答，讓患者在用藥過程中遇到問題的時候不至于茫然無措，甚或采取一些不利于控制疾病的方式和方法，教育患者采取正確對待疾病的態度和正確用藥的方式。藥師在保護患者的用藥安全過程中無疑起到了保駕護航的作用。
臨床藥師的積極參與，從更專業的藥學角度對患者進行抗凝治療管理，監督 INR 值的定期監測、分析 INR 波動的原因、及時做出劑量調整、適時與患者溝通，獲得患者的信任，從而提高患者的用藥依從性[11]。對于合并使用多種藥物的患者，藥師也能給出合理的用藥建議[12]。另一方面，臨床藥師的參與能在抗凝治療方面給醫生帶來解壓，在保證抗凝治療穩定的情況下，協助醫師合理用藥，使患者盡快恢復。
3.2 不良反應分析
從不良反應方面考察，當 INR<1.5 時血栓的發生率急劇增加，而當 INR>3.0 時出血的發生率急劇增加[13]。抗凝不足時產生血栓的不良反應預后較差，如腦梗，肺栓塞及靜脈栓塞等，患者及家屬難以察覺更增加了血栓的發生率。出血不良反應輕微時可在皮膚、牙齦等有表現，患者易察覺，但若抗凝過度過量，亦可在腦部、消化道等難以察覺的部位出現，預后亦較差。非干預組患者住院期間抗凝不足的平均時間高達 71.2%，抗凝過量的時間比例亦顯著高于干預組，這無疑增加了非干預組患者血栓及出現不良反應的風險。從非干預組患者不良反應發生例數比干預組多就可見一斑。
可引起華法林不良反應的原因眾多，除了患者依從性，主要為華法林的藥物相互作用，藥師對于藥學專業知識的掌握，能協助醫生最大程度上減少不必要的華法林藥物、食物相互作用，從而降低不良反應發生率，減少患者用藥風險。
3.2.1 抗菌藥物 心臟瓣膜置換術后的在院患者用藥十分復雜，任何藥物的使用都有可能對華法林的抗凝效果產生影響，這也是在院患者抗凝調整困難的一個重要原因。由于使用其他藥物的必然性和多樣性，醫師往往無暇顧及是否為藥物引起的 INR 波動或者何種藥物的影響，因此只能根據 INR 進行常規調整。心臟瓣膜置換術后，肺炎是常見并發疾病，很多患者需要靜脈滴注抗菌藥物預防或治療感染。而抗菌藥物對華法林抗凝作用的影響較為常見[14]。
影響腸道細菌產生維生素 K 的各種廣譜抗菌藥物，如磺胺類藥物、呋喃唑酮、頭孢菌素等，因抑制腸道細菌產生維生素 K，使維生素 K 吸收減少而影響凝血酶原合成[15]，這種增強作用在食物中維生素 K 攝入不足時更為明顯。不過也有研究報道可能與腸道正常菌落清除有關。同時使用上述藥品可增強華法林的抗凝作用。而抗真菌藥氟康唑是 CYP2C9 酶抑制劑，與華法林合用降低華法林的代謝而使華法林血藥濃度升高，從而增強抗凝血作用[16]。Danie等[17]通過故障模式影響分析的方法，分析如何減少抗凝同時使用抗菌藥物時的風險。研究的抗菌藥物包括復方磺胺甲惡唑、甲硝唑、氟康唑、咪康唑及伏立康唑等存在相互作用高風險的抗菌藥物，結果提示復方磺胺甲惡唑、甲硝唑及氟康唑具有較高的INR>4.5 的風險，使用華法林同時使用以上藥物時須提高警惕。
我們的研究中非干預組中 1 例 50 歲女性患者，術后并發真菌感染，給予靜脈滴注氟康唑抗真菌治療，同時服用低劑量華法林 1.25 mg 抗凝，無同時使用其他影響華法林的藥物，隔日監測 INR 值升至 4.3。術后隨訪患者穩定劑量控制在 2.5 mg 左右。該患者未做基因型檢測，不能判斷其是否為特殊基因型患者導致 INR 過高，但其出院后穩定劑量遠高于其住院發生抗凝過量時的劑量，可考慮其為氟康唑與華法林相互作用的影響。
3.2.2 中草藥及中成藥 筆者在后期的隨訪工作中還發現，由于本地區注重中藥調理，不少患者出院后服用人參等中草藥，致使 INR 值不同程度波動或升高，1 例患者在服用人參后幾天查 INR 高達 11.7，雖未發生出血事件，但其服用人參期間華法林劑量仍未達到穩定。
中草藥對凝血功能的影響途徑眾多，從作用于凝血因子激活到作用于纖溶酶、血小板聚集、血管收縮等。加之中藥復合制劑中成分復雜，各種成分影響華法林的機制都各不相同。有些植物中含有香豆素、水楊酸鹽和具有抗血小板作用的物質，這些藥物與華法林合用時就存在著出血危險，其中穿心蓮、野甘菊、大蒜、生姜、銀杏、人參、山楂、馬栗樹、姜黃根等與華法林存在潛在的相互作用[18]。Tsai 等[19]從 306 種中藥及天然藥物中發現 96 種對凝血存在影響，發現 194 種已知機制及嚴重性的相互作用，其中 155 種屬于藥效學相互作用，嚴重程度均屬于中等以上，最突出的藥物包括丹參、當歸、生姜、銀杏、甘草及姜黃。相互作用的機制包括影響抗血小板效應的藥效學相互作用、影響 CYP450 酶作用的藥動學相互作用以及聯合以上兩種機制[20]。因此，應避免華法林與中藥同服，在非必要情況下，不推薦患者服用中藥及中成藥治療相關疾病，盡量以成分相對明確的西藥替代。
對干預組患者，藥師在其出院時均對患者及其家屬特別交代了中草藥對華法林的影響，無 1 例患者服用中草藥而導致 INR 波動，且 3 個月隨訪結束時華法林劑量基本保持穩定。
國內抗凝治療管理仍然未規范，盡管有相關專家共識，但對心臟機械瓣膜置換術后的患者來說，術后病情及用藥均更為復雜，很難按共識進行抗凝管理，而更需要“臨場”解決問題。抗凝專業藥師的參與能給醫師帶來專業意見，給患者帶來詳細的用藥指導，從而減輕患者抗凝用藥的風險，降低醫師的用藥風險。
