肝素一直以來作為心血管手術的首選抗凝劑，但部分患者可能存在肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和（或）肝素抗體陽性等情況，比伐盧定作為直接凝血酶抑制劑，可以克服肝素的缺點。本文回顧了比伐盧定（bivalirudin）在心臟外科領域的應用，總結了其在各種心臟手術和輔助循環中的使用方法、監測指標、安全性、有效性和注意事項等，并與肝素進行比較，同時還匯總了比伐盧定在HIT患者的應用，為心臟外科術中抗凝策略提供新的選擇。
引用本文： 梁碧霞, 于坤. 比伐盧定在心臟外科中的應用進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(12): 1189-1194. doi: 10.7507/1007-4848.20160278 復制
比伐盧定（bivalirudin）于2000年和2004年先后經美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準上市，一系列大型臨床研究如REPLACE-2 [1]、ISAR-REACT3 [2]，ACUITY試驗[3]，HERO-2 [4]，ATBA[5]等證明其在經皮冠狀動脈介入治療、非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死溶栓治療、外周血管介入治療和肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等患者中，作為抗凝劑應用是安全有效的。在2005年再次獲準用于經皮冠狀動脈血管成形術后HIT。與普通肝素相比，其抗凝療效及預防缺血性事件效果相當，出血不良反應較少，且無肝素抵抗，目前國內外已廣泛應用于心內科抗凝治療，但迄今為止在心臟外科領域的應用罕有報道[6-8]，本文就比伐盧定在心臟外科中的應用做一綜述。
1 比伐盧定的藥理學特點
比伐盧定是由20個氨基酸組成的多肽，通過特異性結合于凝血酶催化位點的陰離子外圍識別位點，起到直接抑制凝血酶的作用。而凝血酶可以通過緩慢酶解比伐盧定精氨酸與脯氨酸之間的肽鍵使其失活，之后凝血酶活性位點的功能即可恢復，因此比伐盧定對凝血酶的抑制作用是可逆的、短暫的[9]。研究表明，比伐盧定能抑制游離和結合態的凝血酶，且該作用不被血小板釋放反應產物所中和；延長人血漿中活化部分凝血活酶時間（aPTT）[10]、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT），且作用呈濃度依賴性；抑制血小板聚集，但不會增加血小板的反應活性[11]。靜脈注射后5 min內達到峰濃度；不依賴任何器官代謝，腎功能正常者的半衰期為25 min，輕微腎功能損傷不影響藥物的清除，腎功能中度和重度損傷的患者對藥物的清除率下降約20%[12]。
2 目前心臟手術抗凝存在的問題
肝素具有起效快、抗凝作用確切、能用魚精蛋白快速拮抗等特點，是心臟外科手術術中抗凝的首選[13]。肝素通過增強抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ） 的活性而產生抗凝作用。然而肝素抗凝也存在一些問題[14]：首先，肝素對與血凝塊結合的凝血酶沒有作用，而這種凝血酶能極大地促進血栓的形成，并且肝素的作用可以被激活的血小板釋放的大量血小板因子Ⅳ抵消；其次，肝素主要通過與抗凝血酶結合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性時相反應物，這導致易變的劑量反應，為確保適宜抗凝水平必須頻繁監測；最后，使用肝素治療的患者中5%～10%會出現HIT [15]。
3 比伐盧定在心臟外科中的應用
比伐盧定在藥理學上克服了肝素、低分子肝素的缺點，可特異性地直接抑制凝血酶活性，有較強的專一性、較短的半衰期及對凝血酶可逆性抑制作用，抗凝效果可以預測；輕度腎損害患者不影響其使用[16]。然而比伐盧定在心臟外科應用并不多，文獻報道也是以個案或小樣本的回顧性分析為主。其原因是多樣的：（1）沒有拮抗劑，主要由凝血酶酶吸分解清除；（2）半衰期只有25 min，血液瘀滯時容易產生血栓；（3）抗凝監測方法不完善等[11]。
3.1 在非體外循環下冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）中的應用
在Smedira等[17]進行的一項名為EVOLUTION-OFF的多中心隨機對照試驗中，評價了常溫CABG中比伐盧定作為基礎抗凝劑的安全性及有效性。評價指標包括死亡率、術后心肌梗死、卒中和再次冠狀動脈血運重建。研究納入21家醫院共157例非HIT 患者（比伐盧定組105例，肝素組52例），移植操作前經中心靜脈給予0.75 mg/kg的負荷劑量，之后移植操作期間以1.75 mg / （kg · h）的速度持續泵入。普通的活化凝血時間（activited coagulation time，ACT）檢測儀在體外循環（cardio-pulmonary bypass，CPB）中監測直接凝血酶抑制劑時可信度不高，因此使用在接觸催化劑中添加了磷脂質的改良ACT檢測儀（Hemochron Jr device，美國International Technidyne公司），并使用該公司的ACT+試劑片，ACT目標值300 s以上。兩組在手術時間、總失血量、因出血而致二次手術、輸血量、術后7 d、30 d和90 d內主要不良事件發生率方面無顯著差異，肝素組卒中比例較高（5.5% vs. 0%，P=0.05）。至于比伐盧定是否可以進一步增加臨床效益，需要進一步的臨床試驗證實。此組患者的藥代動力學研究結果表明，負荷劑量后平均血藥濃度（11.0±0.53） μg/ml，平均ACT （369±57） s。其中3例患者ACT＜300 s，追加0.1～0.5 mg/kg后達到目標值，泵入期間平均血藥濃度（11.2±2.32） μg/ml，平均ACT （362±44） s，16例患者需要調整泵入的濃度才能達到目標值。血藥濃度與ACT之間的Pearson 相關系數為0.92 [18]。結果表明比伐盧定抗凝安全有效，ACT監測可靠。
3.2 在經皮主動脈瓣植入（transcatheter aortic valve
replacement，TAVR）手術中的應用為了明確比伐盧定是否可以替代肝素作為行TAVR患者的抗凝血劑。George等[19]開展了BRAVO-3多中心隨機對照研究，研究納入歐洲和北美洲31家醫療機構共802例行經股TAVR的患者，他們被隨機分配到比伐盧定組（404例）或肝素組（398例）。比伐盧定組鞘管置入后經中心靜脈給予0.75 mg/kg的負荷劑量，之后以1.75 mg / （kg · h）的速度持續泵入至主動脈瓣成功植入后，肝素組維持ACT＞250 s，操作結束以魚精蛋白中和。主要終點指標是48 h內或出院前嚴重出血事件和30 d內不良臨床事件，定義為主要心血管不良事件（全因死亡，心肌梗死或卒中） 以及大出血。結果表明，比伐盧定與肝素組在降低48 h內大出血發生率（6.9% vs. 9.0%，P=0.27） 和30 d內不良心血管事件發生率（14.4% vs.16.1%，P=0.50） 沒有顯著差異；48 h內總心血管不良事件的發生率也沒有顯著差異（3.5% vs. 4.8%，P=0.35），但是比伐盧定組48 h內卒中發生率顯著減少，但急性腎損傷發生率比肝素組高；30 d時，這些差異不再顯著。在這項試驗中，與肝素相比，比伐盧定沒有降低在48 h內大出血或30 d內不良心血管事件發生率，但證實了非劣性假設。鑒于成本較低，肝素仍然是標準的抗凝劑，比伐盧定可以作為行TAVR時不宜使用肝素患者的抗凝劑選擇[20-21]。
3.3 在體外循環（CPB）手術中的應用
Koster等[22]的研究首次提供了比伐盧定在CPB 心臟手術中作為抗凝劑的可行性依據。20例CPB下行CABG患者中使用比伐盧定抗凝，主要終點指標為臨床預后，次要終點指標為失血量、用血量、藥代動力學和監測。CPB前經中心靜脈給予1.5 mg/kg 的負荷劑量，CPB預充液中添加50 mg，CPB期間以2.5 mg / （kg · h）持續泵入，維持蛇靜脈酶凝結時間（ecarin clotting time，ECT） 400～500 s，CPB結束后，機血經自體血回輸裝置清洗后回輸。除1例患者出現術后心肌梗死，其余患者均未出現術后需再次開胸的大出血、再次冠狀動脈血運重建手術、卒中及死亡，表明比伐盧定安全有效。藥代動力學指標提示比伐盧定濃度在10～15 μg/ml時，血藥濃度與ECT值（R2=0.91）和ACT（R2=0.83）顯著相關。常溫CPB后清除半衰期（35.3±9.2） min，平衡超濾顯著增加其清除速度，CPB后3 000 ml的平衡改良超濾量可以促進比伐盧定清除，縮短其半衰期，有效減少術后出血[23]。Koster等[24]證明了比伐盧定用于非HIT患者CPB下行CABG時止血系統的激活情況，對比術野血液隔離與否，CPB前后D二聚體、纖維蛋白肽A、凝血酶原片段1和2及凝血酶抗凝血酶復合物變化，結果表明因子XⅡa（factor XⅡa，FXⅡa）無論在CPB前后，還是是否術野血液隔離，均無顯著變化，術野血液隔離組CPB前后各項指標無顯著性差異，然而，未行隔離患者CPB后除FXⅡa外，其余均較CPB前顯著增高。由此可以認為如果避免術野血液吸引入CPB系統，幾乎可以完全避免止血系統激活。
Dyke等[25]在EVOLUTION-ON多中心隨機對照臨床研究中，針對CPB下行心臟手術患者，與傳統肝素對比，評價比伐盧定抗凝的安全性。101例患者被隨機分到比伐盧定組（n=52）及肝素組（n=49），一級終點為手術成功（復合終點：定義為沒有死亡、Q波性心肌梗死、卒中或再次冠狀血管重建）。二級終點包括無Q波心肌梗死、輸血，嚴重出血、血栓栓塞事件及腎功能的變化等。肝素組初始劑量為343.5 U/kg，術中根據ACT值可追加，術中總劑量為401 U/kg。比伐盧定組初始劑量為靜脈推注1.0 mg/kg，之后以2.5 mg / （kg · h）的速度泵入，CPB管路預充50 mg，抗凝監測采用ACT，先測定其基線值，抗凝標準以基礎值的2.5倍以上為參考，術中根據需要每次經靜脈追加0.1～0.5 mg/kg，總劑量4.5 mg/kg。兩組自體血細胞回收均采用檸檬酸鈉抗凝。兩組的7 d，30 d，12周一級終點無顯著差別，二級終點基本一致，證明了比伐盧定可以成功替代肝素用于CPB心臟外科手術。鑒于比伐盧定臨床應用經驗不足，Zhao等[26]開發了一個基于部分凝血活酶時間（PTT）預測比伐盧定效應的模型。
3.4 比伐盧定用于HIT和血小板因子Ⅳ/肝素（PF4/H）
抗體陽性患者心臟手術接受肝素治療的冠心病患者中，HIT發生率5%，此類患者心臟手術期間抗凝藥物的選擇是治療的難點。HIT是一種抗凝相關的血小板異常激活狀態，多由普通肝素或低分子肝素引發[27]。Ⅰ型非免疫介導反應最為常見，Ⅱ型為免疫介導的嚴重并發癥。HIT的突出表現為一過性或進行性血小板減少，伴或不伴病理性血栓形成。一旦使用肝素的患者被診斷為HIT，肝素應停止使用。對于肝素治療后血小板計數下降超過50%或絕對值低于100×109/L者，特別是對于之前短期有肝素使用史的患者更應重視。高度懷疑HIT的患者，應盡量避免一切潛在的肝素來源，特別是免疫介導、肝素抗體直接與肝素PF4復合體結合的Ⅱ型HIT患者，應選擇肝素替代藥物抗凝[27-28]。
Dyke等[29]2004年報道了4例疑似HIT患者，急診CPB下行CABG使用比伐盧定抗凝的情況，主動脈插管前經中心靜脈給予1.5 mg/kg的負荷劑量，之后CPB期間以2.5 mg / （kg · h）的速度持續泵入。用ACT監測抗凝，目標ACT 500 s，不低于450秒。
預充液內加入50 mg。自體血液回收抗凝液配制方法（100 mg/L生理鹽水），所有患者術中抗凝充分，術后8 h和總出血量可以接受。CPB結束后2 h ACT回到基線水平。Huebler等[30]在1例CPB 128 min的自體肺動脈瓣移植術（ROSS術）手術患者中，負荷劑量1 mg/kg，之后以2.5 mg / （kg · h）的速度泵入，目標ECT 400 s，根據ECT調整泵入速度，預后良好。之后Nikolaidis等[31]報道了1例心肌梗死的HIT患者，急診CPB下行CABG使用比伐盧定，劑量為5mg / （kg · h），比一般文獻報道用量大，用ACT，aPTT，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）及血栓彈力圖（thrombelastography，TEG） 等進行抗凝監測，流轉中ACT維持在404～462 s，aPTT＞5，INR 8.52。停機后靠腎臟排泄，并輸注血小板，2 h后各指標逐漸恢復到術前水平。Pericleous等[32]報告了1例Ⅱ型HIT急性A型主動脈夾層患者，深低溫停循環下行人工血管置換術，術中應用比伐盧定抗凝，CPB前預沖液中加入50 mg，轉流前15 min給予負荷劑量1 mg/kg，在CPB期間2.5 mg/（kg · h）維持，過程中按需給予0.5 mg/kg的劑量，維持ACT＞480 s。在停機前15 min停用，停機后10 min拔管。患者預后良好，8 d后出院。
鑒于以往在非HIT患者中，對比比伐盧定和肝素魚精蛋白作用的多中心研究結果而建立的成功用于CPB抗凝方案[25, 29, 31]，Koster等[33]針對CPB下行CABG的HIT或抗PF4/H抗體陽性患者，設計了CHOOSE-ON試驗用以評估比伐盧定的安全性和臨床療效。該研究是非盲前瞻性多中心試驗，研究對象為確認或疑似HIT和（或） PF4/H抗體陽性患者。納入49例患者，其中43例確認HIT和（或） PF4/H抗體陽性，抗凝及監測方法同前[25, 30]。術后7 d或住院期間手術成功率（復合終點：住院期間無死亡、Q波心肌梗死、再次冠狀動脈血運重建手術及卒中）為94%。術后30 d和12周手術成功率分別為86%和82%。術中失血量（575±524） ml，24 h術后失血量（998±595） ml。與全組患者比較，中度腎功能損傷患者臨床結果沒有顯著差異。一項最新研究[34]報道了心臟外科患者中，對比比伐盧定作為一線抗凝劑和疑似HIT后終止肝素改用比伐盧定作為二線抗凝劑的應用效果，結果提示比伐盧定作為一線抗凝劑，能有效降低住院死亡率和主要出血事件。上述研究表明比伐盧定可為HIT和PF4 /H抗體陽性患者心臟手術期間提供安全有效的抗凝，可以作為一線抗凝劑使用。
3.5 在輔助循環中的應用
3.5.1 在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）中的應用
Ranucci等[35]回顧性分析了用肝素及比伐盧定抗凝的兩組ECMO患者（成人12例，兒童9例），其中肝素組（H組） 8例，比伐盧定組（B組）13例，均為心臟手術后安裝ECMO。
抗凝方案根據ECMO植入的情況而定，引流液＞4 ml /（kg · h）時不使用抗凝藥。開始抗凝后，H組初始劑量為5～10 IU / （kg · h）。B組初始劑量為0.03～0.05 μg / （kg · h），目標ACT 200～220 s，aPTT 60～80 s。兩組均依據出血情況，ACT，aPTT和TEG反應時間調整劑量。結果顯示H組血小板、新鮮冰凍血漿和純化抗凝血酶的制劑使用量均較高。B組ACT，aPTT及TEG反應時間顯著延長，但出血量明顯降低，兒童使用比伐盧定的每日花費也更低。兩組血小板計數、抗凝血酶活性和血栓并發癥沒有顯著差異。由此證明比伐盧定作為抗凝劑能安全地應用于心臟手術后ECMO治療[36]。
Ranucci [37]報道了在20例比伐盧定抗凝的ECMO患者中，發現血栓形成2例。1例巨大心房，靜脈引流不通暢；1例心室收縮微弱心室內血栓形成。由于比伐盧定半衰期只有25 min，應避免血液瘀滯流速減慢而導致自發的心內血栓風險增加。他建議ECMO不要全流量支持，而讓心室保持有少量的血流。如果超聲心動圖在一個或多個心腔內發現“煙霧狀圖像”的證據，應該用常規肝素代替比伐盧定。
3.5.2 在心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）中的應用
在一項納入12例VAD植入患者的研究中[38]，患者住院期間未接受肝素治療，也非HIT，持續輸入比伐盧定，平均劑量（0.040±0.026）mg /（kg · h），治療時間5～12 d。aPTT監測，目標值45～60 s，未發生血栓栓塞事件，出現兩次胸腔引流管少量出血，降低比伐盧定劑量后好轉，全組患者未輸入血小板。作為VAD期間可以選用的重要抗凝劑，監測方便，術后早期使用可以克服肝素的很多局限性。Hamdy等[39]報道了1例HIT患者安裝HeartMateⅡ型左心室VAD而發生血栓事件的個案。患者，女，71歲，在全身麻醉下安裝左心室VAD，麻醉插管后推注了50 mg比伐盧定，之后以1.25 mg /（kg · h）的速度泵入，ACT 326 s。裝置用血液逆行預充排氣約20 min，此時ACT仍為324 s，在裝置里面發現了2處血栓，于是立刻推注了40 mg比伐盧定，提高泵入速度至2 mg / （kg · h），緊急行CPB輔助，20 min后測ACT為728 s，重新安裝了一套左心室VAD裝置，最終患者順利出院。作者建議植入左心室VAD的HIT患者，套管插入左心室之前應該用溶液進行預充排氣，而不要用自體血液預充。Morshuisa等[40]也指出，為了減少血栓形成風險，他改良了左心室VAD的安裝方法，用這種方法能使裝置從全身體循環斷開連接的時間被縮短至60～90 s，所以能避免血栓形成。最近一篇報道[41]證實了比伐盧定在全人工心臟中的應用。近年來在兒科，比伐盧定被作為一線抗凝劑研究，特別是在輔助循環方面，具有優勢，減少出血和血栓等并發癥[42-44]。
4 總結
迄今為止，研究表明在心臟外科手術以及心臟輔助循環時，比伐盧定作為抗凝劑應用是安全有效的。但是缺乏大樣本的隨機對照試驗，有效性及安全性尚需更大規模的臨床試驗和更長時間的臨床應用證明，而且成本較高，一般僅作為替代肝素的二線抗凝藥物，主要適應證為確診或疑似HIT和PF4或肝素抗體陽性的患者。
比伐盧定（bivalirudin）于2000年和2004年先后經美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準上市，一系列大型臨床研究如REPLACE-2 [1]、ISAR-REACT3 [2]，ACUITY試驗[3]，HERO-2 [4]，ATBA[5]等證明其在經皮冠狀動脈介入治療、非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死溶栓治療、外周血管介入治療和肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等患者中，作為抗凝劑應用是安全有效的。在2005年再次獲準用于經皮冠狀動脈血管成形術后HIT。與普通肝素相比，其抗凝療效及預防缺血性事件效果相當，出血不良反應較少，且無肝素抵抗，目前國內外已廣泛應用于心內科抗凝治療，但迄今為止在心臟外科領域的應用罕有報道[6-8]，本文就比伐盧定在心臟外科中的應用做一綜述。
1 比伐盧定的藥理學特點
比伐盧定是由20個氨基酸組成的多肽，通過特異性結合于凝血酶催化位點的陰離子外圍識別位點，起到直接抑制凝血酶的作用。而凝血酶可以通過緩慢酶解比伐盧定精氨酸與脯氨酸之間的肽鍵使其失活，之后凝血酶活性位點的功能即可恢復，因此比伐盧定對凝血酶的抑制作用是可逆的、短暫的[9]。研究表明，比伐盧定能抑制游離和結合態的凝血酶，且該作用不被血小板釋放反應產物所中和；延長人血漿中活化部分凝血活酶時間（aPTT）[10]、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT），且作用呈濃度依賴性；抑制血小板聚集，但不會增加血小板的反應活性[11]。靜脈注射后5 min內達到峰濃度；不依賴任何器官代謝，腎功能正常者的半衰期為25 min，輕微腎功能損傷不影響藥物的清除，腎功能中度和重度損傷的患者對藥物的清除率下降約20%[12]。
2 目前心臟手術抗凝存在的問題
肝素具有起效快、抗凝作用確切、能用魚精蛋白快速拮抗等特點，是心臟外科手術術中抗凝的首選[13]。肝素通過增強抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ） 的活性而產生抗凝作用。然而肝素抗凝也存在一些問題[14]：首先，肝素對與血凝塊結合的凝血酶沒有作用，而這種凝血酶能極大地促進血栓的形成，并且肝素的作用可以被激活的血小板釋放的大量血小板因子Ⅳ抵消；其次，肝素主要通過與抗凝血酶結合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性時相反應物，這導致易變的劑量反應，為確保適宜抗凝水平必須頻繁監測；最后，使用肝素治療的患者中5%～10%會出現HIT [15]。
3 比伐盧定在心臟外科中的應用
比伐盧定在藥理學上克服了肝素、低分子肝素的缺點，可特異性地直接抑制凝血酶活性，有較強的專一性、較短的半衰期及對凝血酶可逆性抑制作用，抗凝效果可以預測；輕度腎損害患者不影響其使用[16]。然而比伐盧定在心臟外科應用并不多，文獻報道也是以個案或小樣本的回顧性分析為主。其原因是多樣的：（1）沒有拮抗劑，主要由凝血酶酶吸分解清除；（2）半衰期只有25 min，血液瘀滯時容易產生血栓；（3）抗凝監測方法不完善等[11]。
3.1 在非體外循環下冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）中的應用
在Smedira等[17]進行的一項名為EVOLUTION-OFF的多中心隨機對照試驗中，評價了常溫CABG中比伐盧定作為基礎抗凝劑的安全性及有效性。評價指標包括死亡率、術后心肌梗死、卒中和再次冠狀動脈血運重建。研究納入21家醫院共157例非HIT 患者（比伐盧定組105例，肝素組52例），移植操作前經中心靜脈給予0.75 mg/kg的負荷劑量，之后移植操作期間以1.75 mg / （kg · h）的速度持續泵入。普通的活化凝血時間（activited coagulation time，ACT）檢測儀在體外循環（cardio-pulmonary bypass，CPB）中監測直接凝血酶抑制劑時可信度不高，因此使用在接觸催化劑中添加了磷脂質的改良ACT檢測儀（Hemochron Jr device，美國International Technidyne公司），并使用該公司的ACT+試劑片，ACT目標值300 s以上。兩組在手術時間、總失血量、因出血而致二次手術、輸血量、術后7 d、30 d和90 d內主要不良事件發生率方面無顯著差異，肝素組卒中比例較高（5.5% vs. 0%，P=0.05）。至于比伐盧定是否可以進一步增加臨床效益，需要進一步的臨床試驗證實。此組患者的藥代動力學研究結果表明，負荷劑量后平均血藥濃度（11.0±0.53） μg/ml，平均ACT （369±57） s。其中3例患者ACT＜300 s，追加0.1～0.5 mg/kg后達到目標值，泵入期間平均血藥濃度（11.2±2.32） μg/ml，平均ACT （362±44） s，16例患者需要調整泵入的濃度才能達到目標值。血藥濃度與ACT之間的Pearson 相關系數為0.92 [18]。結果表明比伐盧定抗凝安全有效，ACT監測可靠。
3.2 在經皮主動脈瓣植入（transcatheter aortic valve
replacement，TAVR）手術中的應用為了明確比伐盧定是否可以替代肝素作為行TAVR患者的抗凝血劑。George等[19]開展了BRAVO-3多中心隨機對照研究，研究納入歐洲和北美洲31家醫療機構共802例行經股TAVR的患者，他們被隨機分配到比伐盧定組（404例）或肝素組（398例）。比伐盧定組鞘管置入后經中心靜脈給予0.75 mg/kg的負荷劑量，之后以1.75 mg / （kg · h）的速度持續泵入至主動脈瓣成功植入后，肝素組維持ACT＞250 s，操作結束以魚精蛋白中和。主要終點指標是48 h內或出院前嚴重出血事件和30 d內不良臨床事件，定義為主要心血管不良事件（全因死亡，心肌梗死或卒中） 以及大出血。結果表明，比伐盧定與肝素組在降低48 h內大出血發生率（6.9% vs. 9.0%，P=0.27） 和30 d內不良心血管事件發生率（14.4% vs.16.1%，P=0.50） 沒有顯著差異；48 h內總心血管不良事件的發生率也沒有顯著差異（3.5% vs. 4.8%，P=0.35），但是比伐盧定組48 h內卒中發生率顯著減少，但急性腎損傷發生率比肝素組高；30 d時，這些差異不再顯著。在這項試驗中，與肝素相比，比伐盧定沒有降低在48 h內大出血或30 d內不良心血管事件發生率，但證實了非劣性假設。鑒于成本較低，肝素仍然是標準的抗凝劑，比伐盧定可以作為行TAVR時不宜使用肝素患者的抗凝劑選擇[20-21]。
3.3 在體外循環（CPB）手術中的應用
Koster等[22]的研究首次提供了比伐盧定在CPB 心臟手術中作為抗凝劑的可行性依據。20例CPB下行CABG患者中使用比伐盧定抗凝，主要終點指標為臨床預后，次要終點指標為失血量、用血量、藥代動力學和監測。CPB前經中心靜脈給予1.5 mg/kg 的負荷劑量，CPB預充液中添加50 mg，CPB期間以2.5 mg / （kg · h）持續泵入，維持蛇靜脈酶凝結時間（ecarin clotting time，ECT） 400～500 s，CPB結束后，機血經自體血回輸裝置清洗后回輸。除1例患者出現術后心肌梗死，其余患者均未出現術后需再次開胸的大出血、再次冠狀動脈血運重建手術、卒中及死亡，表明比伐盧定安全有效。藥代動力學指標提示比伐盧定濃度在10～15 μg/ml時，血藥濃度與ECT值（R2=0.91）和ACT（R2=0.83）顯著相關。常溫CPB后清除半衰期（35.3±9.2） min，平衡超濾顯著增加其清除速度，CPB后3 000 ml的平衡改良超濾量可以促進比伐盧定清除，縮短其半衰期，有效減少術后出血[23]。Koster等[24]證明了比伐盧定用于非HIT患者CPB下行CABG時止血系統的激活情況，對比術野血液隔離與否，CPB前后D二聚體、纖維蛋白肽A、凝血酶原片段1和2及凝血酶抗凝血酶復合物變化，結果表明因子XⅡa（factor XⅡa，FXⅡa）無論在CPB前后，還是是否術野血液隔離，均無顯著變化，術野血液隔離組CPB前后各項指標無顯著性差異，然而，未行隔離患者CPB后除FXⅡa外，其余均較CPB前顯著增高。由此可以認為如果避免術野血液吸引入CPB系統，幾乎可以完全避免止血系統激活。
Dyke等[25]在EVOLUTION-ON多中心隨機對照臨床研究中，針對CPB下行心臟手術患者，與傳統肝素對比，評價比伐盧定抗凝的安全性。101例患者被隨機分到比伐盧定組（n=52）及肝素組（n=49），一級終點為手術成功（復合終點：定義為沒有死亡、Q波性心肌梗死、卒中或再次冠狀血管重建）。二級終點包括無Q波心肌梗死、輸血，嚴重出血、血栓栓塞事件及腎功能的變化等。肝素組初始劑量為343.5 U/kg，術中根據ACT值可追加，術中總劑量為401 U/kg。比伐盧定組初始劑量為靜脈推注1.0 mg/kg，之后以2.5 mg / （kg · h）的速度泵入，CPB管路預充50 mg，抗凝監測采用ACT，先測定其基線值，抗凝標準以基礎值的2.5倍以上為參考，術中根據需要每次經靜脈追加0.1～0.5 mg/kg，總劑量4.5 mg/kg。兩組自體血細胞回收均采用檸檬酸鈉抗凝。兩組的7 d，30 d，12周一級終點無顯著差別，二級終點基本一致，證明了比伐盧定可以成功替代肝素用于CPB心臟外科手術。鑒于比伐盧定臨床應用經驗不足，Zhao等[26]開發了一個基于部分凝血活酶時間（PTT）預測比伐盧定效應的模型。
3.4 比伐盧定用于HIT和血小板因子Ⅳ/肝素（PF4/H）
抗體陽性患者心臟手術接受肝素治療的冠心病患者中，HIT發生率5%，此類患者心臟手術期間抗凝藥物的選擇是治療的難點。HIT是一種抗凝相關的血小板異常激活狀態，多由普通肝素或低分子肝素引發[27]。Ⅰ型非免疫介導反應最為常見，Ⅱ型為免疫介導的嚴重并發癥。HIT的突出表現為一過性或進行性血小板減少，伴或不伴病理性血栓形成。一旦使用肝素的患者被診斷為HIT，肝素應停止使用。對于肝素治療后血小板計數下降超過50%或絕對值低于100×109/L者，特別是對于之前短期有肝素使用史的患者更應重視。高度懷疑HIT的患者，應盡量避免一切潛在的肝素來源，特別是免疫介導、肝素抗體直接與肝素PF4復合體結合的Ⅱ型HIT患者，應選擇肝素替代藥物抗凝[27-28]。
Dyke等[29]2004年報道了4例疑似HIT患者，急診CPB下行CABG使用比伐盧定抗凝的情況，主動脈插管前經中心靜脈給予1.5 mg/kg的負荷劑量，之后CPB期間以2.5 mg / （kg · h）的速度持續泵入。用ACT監測抗凝，目標ACT 500 s，不低于450秒。
預充液內加入50 mg。自體血液回收抗凝液配制方法（100 mg/L生理鹽水），所有患者術中抗凝充分，術后8 h和總出血量可以接受。CPB結束后2 h ACT回到基線水平。Huebler等[30]在1例CPB 128 min的自體肺動脈瓣移植術（ROSS術）手術患者中，負荷劑量1 mg/kg，之后以2.5 mg / （kg · h）的速度泵入，目標ECT 400 s，根據ECT調整泵入速度，預后良好。之后Nikolaidis等[31]報道了1例心肌梗死的HIT患者，急診CPB下行CABG使用比伐盧定，劑量為5mg / （kg · h），比一般文獻報道用量大，用ACT，aPTT，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）及血栓彈力圖（thrombelastography，TEG） 等進行抗凝監測，流轉中ACT維持在404～462 s，aPTT＞5，INR 8.52。停機后靠腎臟排泄，并輸注血小板，2 h后各指標逐漸恢復到術前水平。Pericleous等[32]報告了1例Ⅱ型HIT急性A型主動脈夾層患者，深低溫停循環下行人工血管置換術，術中應用比伐盧定抗凝，CPB前預沖液中加入50 mg，轉流前15 min給予負荷劑量1 mg/kg，在CPB期間2.5 mg/（kg · h）維持，過程中按需給予0.5 mg/kg的劑量，維持ACT＞480 s。在停機前15 min停用，停機后10 min拔管。患者預后良好，8 d后出院。
鑒于以往在非HIT患者中，對比比伐盧定和肝素魚精蛋白作用的多中心研究結果而建立的成功用于CPB抗凝方案[25, 29, 31]，Koster等[33]針對CPB下行CABG的HIT或抗PF4/H抗體陽性患者，設計了CHOOSE-ON試驗用以評估比伐盧定的安全性和臨床療效。該研究是非盲前瞻性多中心試驗，研究對象為確認或疑似HIT和（或） PF4/H抗體陽性患者。納入49例患者，其中43例確認HIT和（或） PF4/H抗體陽性，抗凝及監測方法同前[25, 30]。術后7 d或住院期間手術成功率（復合終點：住院期間無死亡、Q波心肌梗死、再次冠狀動脈血運重建手術及卒中）為94%。術后30 d和12周手術成功率分別為86%和82%。術中失血量（575±524） ml，24 h術后失血量（998±595） ml。與全組患者比較，中度腎功能損傷患者臨床結果沒有顯著差異。一項最新研究[34]報道了心臟外科患者中，對比比伐盧定作為一線抗凝劑和疑似HIT后終止肝素改用比伐盧定作為二線抗凝劑的應用效果，結果提示比伐盧定作為一線抗凝劑，能有效降低住院死亡率和主要出血事件。上述研究表明比伐盧定可為HIT和PF4 /H抗體陽性患者心臟手術期間提供安全有效的抗凝，可以作為一線抗凝劑使用。
3.5 在輔助循環中的應用
3.5.1 在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）中的應用
Ranucci等[35]回顧性分析了用肝素及比伐盧定抗凝的兩組ECMO患者（成人12例，兒童9例），其中肝素組（H組） 8例，比伐盧定組（B組）13例，均為心臟手術后安裝ECMO。
抗凝方案根據ECMO植入的情況而定，引流液＞4 ml /（kg · h）時不使用抗凝藥。開始抗凝后，H組初始劑量為5～10 IU / （kg · h）。B組初始劑量為0.03～0.05 μg / （kg · h），目標ACT 200～220 s，aPTT 60～80 s。兩組均依據出血情況，ACT，aPTT和TEG反應時間調整劑量。結果顯示H組血小板、新鮮冰凍血漿和純化抗凝血酶的制劑使用量均較高。B組ACT，aPTT及TEG反應時間顯著延長，但出血量明顯降低，兒童使用比伐盧定的每日花費也更低。兩組血小板計數、抗凝血酶活性和血栓并發癥沒有顯著差異。由此證明比伐盧定作為抗凝劑能安全地應用于心臟手術后ECMO治療[36]。
Ranucci [37]報道了在20例比伐盧定抗凝的ECMO患者中，發現血栓形成2例。1例巨大心房，靜脈引流不通暢；1例心室收縮微弱心室內血栓形成。由于比伐盧定半衰期只有25 min，應避免血液瘀滯流速減慢而導致自發的心內血栓風險增加。他建議ECMO不要全流量支持，而讓心室保持有少量的血流。如果超聲心動圖在一個或多個心腔內發現“煙霧狀圖像”的證據，應該用常規肝素代替比伐盧定。
3.5.2 在心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）中的應用
在一項納入12例VAD植入患者的研究中[38]，患者住院期間未接受肝素治療，也非HIT，持續輸入比伐盧定，平均劑量（0.040±0.026）mg /（kg · h），治療時間5～12 d。aPTT監測，目標值45～60 s，未發生血栓栓塞事件，出現兩次胸腔引流管少量出血，降低比伐盧定劑量后好轉，全組患者未輸入血小板。作為VAD期間可以選用的重要抗凝劑，監測方便，術后早期使用可以克服肝素的很多局限性。Hamdy等[39]報道了1例HIT患者安裝HeartMateⅡ型左心室VAD而發生血栓事件的個案。患者，女，71歲，在全身麻醉下安裝左心室VAD，麻醉插管后推注了50 mg比伐盧定，之后以1.25 mg /（kg · h）的速度泵入，ACT 326 s。裝置用血液逆行預充排氣約20 min，此時ACT仍為324 s，在裝置里面發現了2處血栓，于是立刻推注了40 mg比伐盧定，提高泵入速度至2 mg / （kg · h），緊急行CPB輔助，20 min后測ACT為728 s，重新安裝了一套左心室VAD裝置，最終患者順利出院。作者建議植入左心室VAD的HIT患者，套管插入左心室之前應該用溶液進行預充排氣，而不要用自體血液預充。Morshuisa等[40]也指出，為了減少血栓形成風險，他改良了左心室VAD的安裝方法，用這種方法能使裝置從全身體循環斷開連接的時間被縮短至60～90 s，所以能避免血栓形成。最近一篇報道[41]證實了比伐盧定在全人工心臟中的應用。近年來在兒科，比伐盧定被作為一線抗凝劑研究，特別是在輔助循環方面，具有優勢，減少出血和血栓等并發癥[42-44]。
4 總結
迄今為止，研究表明在心臟外科手術以及心臟輔助循環時，比伐盧定作為抗凝劑應用是安全有效的。但是缺乏大樣本的隨機對照試驗，有效性及安全性尚需更大規模的臨床試驗和更長時間的臨床應用證明，而且成本較高，一般僅作為替代肝素的二線抗凝藥物，主要適應證為確診或疑似HIT和PF4或肝素抗體陽性的患者。