引用本文： 趙鐵夫, 王盛宇, 陳宏, 張春曉. 體外循環下冠狀動脈旁路移植術中應用罌粟堿灌注的療效分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(12): 1150-1153. doi: 10.7507/1007-4848.20160271 復制
隨著外科技術的進步及心臟固定裝置的發展，越來越多的冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）在心臟不停跳下即可完成，且預后良好[1-2]。但在實際工作中，仍然存在部分病例需要在體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下完成[3]。在這一過程中，體外循環的目的是保證機體內器官血流灌注和氧氣供應，維持內環境接近生理狀態，避免損害重要器官功能[4-5]。由于冠心病患者冠狀動脈本身存在病變，使得傳統的主動脈根部間斷順行性灌注因冠狀動脈局部狹窄而無法使相應血運支配區存在灌注不足，而作為補充的經冠狀靜脈竇持續逆灌操作較為復雜[6]。罌粟堿是臨床常用的血管活性藥物，因其具有擴張血管的效果而廣為應用[7]。我們前瞻性地對2003年8月至2014年12月體外循環下行CABG的263例患者進行臨床觀察，其中176例在主動脈根部第１次灌注停跳液中應用罌粟堿灌注保護心肌并擴張冠狀動脈，取得了較為理想的手術治療效果。現對該技術方法及應用經驗進行總結，旨在便于手術操作，增強心肌保護效果，提高術中心臟自動復跳率和縮短CPB輔助時間，改善術后效果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本組共263例冠心病患者施行了體外循環下單純CABG，其中男164例、女99例，平均年齡65.39（46～75） 歲。入選標準：符合國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告“缺血性心臟病的命名及診斷”制定的標準[8]。冠狀動脈造影檢查可見至少存在1支主要冠狀動脈或其分支內徑狹窄≥70%的患者。排除標準：不符合上述診斷標準者，妊娠或哺乳期婦女，存在嚴重的肝、腎、肺功能不全的患者，存在嚴重感染患者，冠心病合并瓣膜病患者，發生心肌梗死1個月以內的患者。
根據在CPB中是否于主動脈根部第1次灌注停跳液中應用罌粟堿灌注，將263例患者隨機分為兩組，罌粟堿灌注組（干預組）：176例，在CPB中于主動脈根部第1次灌注停跳液中應用罌粟堿行主動脈根部灌注；心功能分級（NYHA）Ⅱ級135例，Ⅲ級41例。對照組：87例，在CPB第1次灌注時不灌注罌粟堿，心功能分級(NYHA）Ⅱ級66例，Ⅲ級21例。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較(例/ X±s）
1.2 手術方法
所有患者在氣管內插管靜脈復合全身麻醉CPB下施行手術，經胸骨正中切口徑路進胸，取左內乳動脈（left internal mammary artery，LIMA）及大隱靜脈，常規建立體外循環，肝素化后并行循環，術中降溫至32～34℃，阻斷升主動脈，主動脈根部順行性灌注含血心臟停搏液，心臟停搏。前降支血管移植物應用左乳內動脈，其余血管移植物為自體大隱靜脈。如需吻合除前降支以外的多支靶血管，則應用大隱靜脈側-側吻合呈“序貫橋”。吻合順序為后降支、鈍緣支、對角支及前降支，復跳后應用側壁鉗鉗夾升主動脈，行主動脈與大隱靜脈間的端-側吻合。
干預組患者在升主動脈阻斷后即行灌注含血停跳液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿（60 mg稀釋至20 ml）經主動脈根部灌注管注入，并反復抽吸8～10次，累積總量約150～200 ml，然后繼續灌注停跳液，抽吸過程中，嚴格禁止氣體注入主動脈內，罌粟堿的注入僅在首次灌注時進行；對照組則常規灌注心臟停搏液。
1.3 觀察指標和方法
觀察兩組患者的主動脈阻斷時間、心臟自動復跳率、心臟復跳后CPB輔助時間、術后正性肌力藥物使用量（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）、術后12 h的磷酸激酶同工酶（CK-MB）值及血漿肌鈣蛋白I（TnI）值、呼吸機輔助呼吸時間、圍術期并發癥和住院時間，并進行隨訪。
1.4 統計學分析
用SPSS16.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
干預組術中未發現應用罌粟堿灌注所引起的不良反應。兩組圍手術期均無死亡，無低心排血量綜合征、腦血管并發癥、二次開胸止血和腎功能衰竭等并發癥發生，圍術期無主動脈內球囊反搏使用。干預組術中心臟復跳后CPB輔助時間、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素使用量短于或少于對照組，心臟自動復跳率高于對照組；而主動脈阻斷時間、呼吸機輔助呼吸時間和術后住院時間與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術中、術后臨床資料比較(X±s）
干預組隨訪176例，隨訪時間6～121個月，隨訪期間，6例因心臟事件再次入院，2例分別于術后29個月及103個月死亡，9例死于非心臟事件（腦梗死3例，消化道出血4例，不明原因死亡2例）；失訪16例。對照組隨訪86例，隨訪時間10～119個月，隨訪期間4例因心臟事件再次入院，1例于術后21個月死亡，此外1例于術后71個月死亡，原因不詳，其余患者未發生心臟相關事件及抗凝并發癥；失訪7例。術后1年內并發癥情況見表 3。
表3
術后1年內并發癥情況（例）
3 討論
目前，CABG手術中是否推薦應用CPB尚存爭議。國內多數學者認為非體外循環下行冠狀動脈旁路移植術（off-pump cardiac artery bypass grafting，OPCAB）較CPB下行CABG可以在減少并發癥等方面獲益良多[1-2, 9]。近年來，也有學者提出了不同的意見[10-11]。我們暫且不論哪種方式能夠經得住未來的循證醫學的檢測，至少在已有室壁瘤、瓣膜疾病等合并癥的冠狀動脈外科中，CPB下的CABG仍然不會退出歷史舞臺。有鑒于此，探討應用CPB進行CABG的研究仍然有其現實意義。
隨著CPB應用技術的不斷提高，心臟外科手術中的安全性得到了充分保障，但術中心肌保護效果仍然是決定CPB后并發癥發生的關鍵因素[4]。良好的心肌保護是關系到心臟手術成敗及患者預后的重要措施[6, 12-14]。在CPB中雖然采用心臟停搏液和低溫等保護措施，但由于主動脈阻斷期間心肌細胞代謝未完全停止，仍處于無氧代謝狀態，必然引起心肌細胞功能和結構改變，導致細胞損傷甚至壞死；同時CPB還可引起全身炎性反應綜合征，從而加重心肌損傷，增加術后并發癥的發生。另外，CPB中的心肌缺血-再灌注也是導致心肌損傷的重要原因[15]。
冠心病的病理生理特點決定了CPB術中心肌保護是十分重要的環節，直接關系到心臟復蘇及手術成敗的關鍵。由于冠狀動脈本身的狹窄，造成主動脈根部順行性灌注停跳液不能順利進入相應的冠狀動脈分支，導致不同程度的心肌損害和血流動力學改變。因此，有效的CPB管理和心肌灌注技術對降低術后并發癥發生率和病死率、提高手術成功率和術后生存率至關重要[16]。
在我們的研究中，干預組患者在升主動脈阻斷后即行灌注含血心臟停搏液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿經主動脈根部灌注管注入，使罌粟堿直接進入冠狀動脈。這樣可以使冠狀動脈呈現最大程度上擴張，便于接下來停跳液灌注充分，達到充分心肌保護的作用。在低溫狀態下，冠狀動脈呈痙攣狀態，雖然在并行循環過程中可以尋找靶血管的吻合處，但在臨床實踐中這仍然是手術操作的一個難點所在。在罌粟堿使用過程中，冠狀動脈持續擴張，為在心臟停跳狀態下尋找冠狀動脈提供了極大便利[17-19]。
良好的心肌保護和順利的手術操作，使得CPB輔助時間縮短，正性肌力藥物使用量減少[4]。
在臨床上發現升主動脈阻斷鉗開放后灌注壓較低，這應該是由于殘存的罌粟堿擴張血管所致，我們的應對方法是在主動脈吻合口開放的同時請麻醉醫師經中心靜脈應用0.2 mg去甲腎上腺素；此外，我們在升主動脈阻斷鉗開放后用手指于升主動脈高頻率反復擠壓，每次擠壓務必壓閉主動脈，使血液更多地擠入冠狀動脈。此種擠壓方法的效果類似于主動脈內球囊反搏作用[20]。
在升主動脈排氣開放后，直接應用側壁鉗鉗夾包含灌注針孔在內的升主動脈側壁，應用已有的灌注針孔進行擴大吻合，在此過程中，開放已經吻合的LIMA，無論復跳為何種心律，皆不予處理。本研究干預組98.86%的患者在近端吻合口排氣開放后自動復跳為竇性心律。
在實際應用罌粟堿中還應注意以下問題：在反復抽吸過程中，每次將血液推入主動脈時應該在注射器中保留部分血液，否則這部分空氣會直接進入冠狀動脈；擠壓升主動脈時應避免在斑塊處操作。在此基礎上，我們還對瓣膜手術合并CABG的病例在復跳前主動脈根部灌注硝酸甘油，也取得了良好效果[20]。
綜上所述，體外循環下行冠狀動脈旁路移植術的過程中，升主動脈阻斷后灌注心臟停搏液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿經主動脈根部灌注，聯合一系列綜合性的心肌保護措施，可明顯提高心臟自動復跳率和縮短CPB輔助時間，改善術后效果。
隨著外科技術的進步及心臟固定裝置的發展，越來越多的冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）在心臟不停跳下即可完成，且預后良好[1-2]。但在實際工作中，仍然存在部分病例需要在體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下完成[3]。在這一過程中，體外循環的目的是保證機體內器官血流灌注和氧氣供應，維持內環境接近生理狀態，避免損害重要器官功能[4-5]。由于冠心病患者冠狀動脈本身存在病變，使得傳統的主動脈根部間斷順行性灌注因冠狀動脈局部狹窄而無法使相應血運支配區存在灌注不足，而作為補充的經冠狀靜脈竇持續逆灌操作較為復雜[6]。罌粟堿是臨床常用的血管活性藥物，因其具有擴張血管的效果而廣為應用[7]。我們前瞻性地對2003年8月至2014年12月體外循環下行CABG的263例患者進行臨床觀察，其中176例在主動脈根部第１次灌注停跳液中應用罌粟堿灌注保護心肌并擴張冠狀動脈，取得了較為理想的手術治療效果。現對該技術方法及應用經驗進行總結，旨在便于手術操作，增強心肌保護效果，提高術中心臟自動復跳率和縮短CPB輔助時間，改善術后效果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本組共263例冠心病患者施行了體外循環下單純CABG，其中男164例、女99例，平均年齡65.39（46～75） 歲。入選標準：符合國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告“缺血性心臟病的命名及診斷”制定的標準[8]。冠狀動脈造影檢查可見至少存在1支主要冠狀動脈或其分支內徑狹窄≥70%的患者。排除標準：不符合上述診斷標準者，妊娠或哺乳期婦女，存在嚴重的肝、腎、肺功能不全的患者，存在嚴重感染患者，冠心病合并瓣膜病患者，發生心肌梗死1個月以內的患者。
根據在CPB中是否于主動脈根部第1次灌注停跳液中應用罌粟堿灌注，將263例患者隨機分為兩組，罌粟堿灌注組（干預組）：176例，在CPB中于主動脈根部第1次灌注停跳液中應用罌粟堿行主動脈根部灌注；心功能分級（NYHA）Ⅱ級135例，Ⅲ級41例。對照組：87例，在CPB第1次灌注時不灌注罌粟堿，心功能分級(NYHA）Ⅱ級66例，Ⅲ級21例。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較(例/ X±s）
1.2 手術方法
所有患者在氣管內插管靜脈復合全身麻醉CPB下施行手術，經胸骨正中切口徑路進胸，取左內乳動脈（left internal mammary artery，LIMA）及大隱靜脈，常規建立體外循環，肝素化后并行循環，術中降溫至32～34℃，阻斷升主動脈，主動脈根部順行性灌注含血心臟停搏液，心臟停搏。前降支血管移植物應用左乳內動脈，其余血管移植物為自體大隱靜脈。如需吻合除前降支以外的多支靶血管，則應用大隱靜脈側-側吻合呈“序貫橋”。吻合順序為后降支、鈍緣支、對角支及前降支，復跳后應用側壁鉗鉗夾升主動脈，行主動脈與大隱靜脈間的端-側吻合。
干預組患者在升主動脈阻斷后即行灌注含血停跳液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿（60 mg稀釋至20 ml）經主動脈根部灌注管注入，并反復抽吸8～10次，累積總量約150～200 ml，然后繼續灌注停跳液，抽吸過程中，嚴格禁止氣體注入主動脈內，罌粟堿的注入僅在首次灌注時進行；對照組則常規灌注心臟停搏液。
1.3 觀察指標和方法
觀察兩組患者的主動脈阻斷時間、心臟自動復跳率、心臟復跳后CPB輔助時間、術后正性肌力藥物使用量（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）、術后12 h的磷酸激酶同工酶（CK-MB）值及血漿肌鈣蛋白I（TnI）值、呼吸機輔助呼吸時間、圍術期并發癥和住院時間，并進行隨訪。
1.4 統計學分析
用SPSS16.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
干預組術中未發現應用罌粟堿灌注所引起的不良反應。兩組圍手術期均無死亡，無低心排血量綜合征、腦血管并發癥、二次開胸止血和腎功能衰竭等并發癥發生，圍術期無主動脈內球囊反搏使用。干預組術中心臟復跳后CPB輔助時間、多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素使用量短于或少于對照組，心臟自動復跳率高于對照組；而主動脈阻斷時間、呼吸機輔助呼吸時間和術后住院時間與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術中、術后臨床資料比較(X±s）
干預組隨訪176例，隨訪時間6～121個月，隨訪期間，6例因心臟事件再次入院，2例分別于術后29個月及103個月死亡，9例死于非心臟事件（腦梗死3例，消化道出血4例，不明原因死亡2例）；失訪16例。對照組隨訪86例，隨訪時間10～119個月，隨訪期間4例因心臟事件再次入院，1例于術后21個月死亡，此外1例于術后71個月死亡，原因不詳，其余患者未發生心臟相關事件及抗凝并發癥；失訪7例。術后1年內并發癥情況見表 3。
表3
術后1年內并發癥情況（例）
3 討論
目前，CABG手術中是否推薦應用CPB尚存爭議。國內多數學者認為非體外循環下行冠狀動脈旁路移植術（off-pump cardiac artery bypass grafting，OPCAB）較CPB下行CABG可以在減少并發癥等方面獲益良多[1-2, 9]。近年來，也有學者提出了不同的意見[10-11]。我們暫且不論哪種方式能夠經得住未來的循證醫學的檢測，至少在已有室壁瘤、瓣膜疾病等合并癥的冠狀動脈外科中，CPB下的CABG仍然不會退出歷史舞臺。有鑒于此，探討應用CPB進行CABG的研究仍然有其現實意義。
隨著CPB應用技術的不斷提高，心臟外科手術中的安全性得到了充分保障，但術中心肌保護效果仍然是決定CPB后并發癥發生的關鍵因素[4]。良好的心肌保護是關系到心臟手術成敗及患者預后的重要措施[6, 12-14]。在CPB中雖然采用心臟停搏液和低溫等保護措施，但由于主動脈阻斷期間心肌細胞代謝未完全停止，仍處于無氧代謝狀態，必然引起心肌細胞功能和結構改變，導致細胞損傷甚至壞死；同時CPB還可引起全身炎性反應綜合征，從而加重心肌損傷，增加術后并發癥的發生。另外，CPB中的心肌缺血-再灌注也是導致心肌損傷的重要原因[15]。
冠心病的病理生理特點決定了CPB術中心肌保護是十分重要的環節，直接關系到心臟復蘇及手術成敗的關鍵。由于冠狀動脈本身的狹窄，造成主動脈根部順行性灌注停跳液不能順利進入相應的冠狀動脈分支，導致不同程度的心肌損害和血流動力學改變。因此，有效的CPB管理和心肌灌注技術對降低術后并發癥發生率和病死率、提高手術成功率和術后生存率至關重要[16]。
在我們的研究中，干預組患者在升主動脈阻斷后即行灌注含血心臟停搏液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿經主動脈根部灌注管注入，使罌粟堿直接進入冠狀動脈。這樣可以使冠狀動脈呈現最大程度上擴張，便于接下來停跳液灌注充分，達到充分心肌保護的作用。在低溫狀態下，冠狀動脈呈痙攣狀態，雖然在并行循環過程中可以尋找靶血管的吻合處，但在臨床實踐中這仍然是手術操作的一個難點所在。在罌粟堿使用過程中，冠狀動脈持續擴張，為在心臟停跳狀態下尋找冠狀動脈提供了極大便利[17-19]。
良好的心肌保護和順利的手術操作，使得CPB輔助時間縮短，正性肌力藥物使用量減少[4]。
在臨床上發現升主動脈阻斷鉗開放后灌注壓較低，這應該是由于殘存的罌粟堿擴張血管所致，我們的應對方法是在主動脈吻合口開放的同時請麻醉醫師經中心靜脈應用0.2 mg去甲腎上腺素；此外，我們在升主動脈阻斷鉗開放后用手指于升主動脈高頻率反復擠壓，每次擠壓務必壓閉主動脈，使血液更多地擠入冠狀動脈。此種擠壓方法的效果類似于主動脈內球囊反搏作用[20]。
在升主動脈排氣開放后，直接應用側壁鉗鉗夾包含灌注針孔在內的升主動脈側壁，應用已有的灌注針孔進行擴大吻合，在此過程中，開放已經吻合的LIMA，無論復跳為何種心律，皆不予處理。本研究干預組98.86%的患者在近端吻合口排氣開放后自動復跳為竇性心律。
在實際應用罌粟堿中還應注意以下問題：在反復抽吸過程中，每次將血液推入主動脈時應該在注射器中保留部分血液，否則這部分空氣會直接進入冠狀動脈；擠壓升主動脈時應避免在斑塊處操作。在此基礎上，我們還對瓣膜手術合并CABG的病例在復跳前主動脈根部灌注硝酸甘油，也取得了良好效果[20]。
綜上所述，體外循環下行冠狀動脈旁路移植術的過程中，升主動脈阻斷后灌注心臟停搏液，當心臟無有效搏動時應用罌粟堿經主動脈根部灌注，聯合一系列綜合性的心肌保護措施，可明顯提高心臟自動復跳率和縮短CPB輔助時間，改善術后效果。