功能性單心室患者Fontan手術成功的關鍵主要取決于肺血管阻力。Fontan循環中高肺血管阻力將帶來各種并發癥，如運動耐量下降、低心排血量、心室功能衰竭和蛋白丟失性腸病，最終導致Fontan循環衰竭。因此，降低肺血管阻力的肺血管靶向藥物治療已成為學者近年的研究熱點。本綜述主要分析了靶向藥物波生坦和西地那非在肺動脈壓和肺血管阻力增高的Fontan患者圍術期中的有效性和安全性。
引用本文： 李丹, 王旭. 靶向藥物在單心室患者Fontan圍術期的應用進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(11): 1112-1116. doi: 10.7507/1007-4848.20160260 復制
Fontan手術作為生理矯治術，是單心室類復雜先天性心臟病（先心病）患者的最終術式[1]。改良的Fontan手術，腔肺動脈吻合術（total cavopulmonary connection，TCPC）包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術。Fontan類術式近中期效果滿意，提高了患者的預期壽命和生活質量[2-3]。但長遠來看，Fontan循環仍是一種非生理狀態，該狀態下患者對運動的耐受以及血流動力學反應都不同于正常人，可導致多種并發癥影響患者遠期預后[4-6]。其中，肺血管阻力的高低是決定術后遠期療效的關鍵[7-8]。目前臨床應用的維持Fontan患者低肺血管阻力的藥物有一氧化氮、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑[9-13]，顯著改善了高危Fontan患者圍術期預后。本綜述著重介紹了有關靶向藥物波生坦和西地那非對Fontan患者圍術期有效性和安全性研究的最新進展。
1 Fontan手術
單心室為紫紺型先天性心血管畸形，它只具有一個有功能的心室腔，同時接受左右心房的血液。Fontan手術是單心室類復雜先心病患者的最終術式，通過分隔體、肺循環血流獲得正常或接近正常的血氧飽和度，使紫紺得以糾正。1971年Fontan首先描述了這種手術，至今已有40余年歷史，其間關于腔靜脈同肺動脈的連接方法也在不斷改進[14]。傳統的Fontan手術是將右心房與肺動脈進行連接，縫閉三尖瓣，使腔靜脈血液直接引流至肺，目前已極少應用，而改良的Fontan手術——腔肺動脈吻合術包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術。目前臨床最常應用的是心外管道全腔-肺動脈連接術（extracardiac conduit of TCPC，ECTCPC），使用外管道將上腔靜脈同右肺動脈連接，降低房壓且心房無縫線，因其操作簡單、房性心律失常率低等特點而得到國內外專家的推薦[15]。
1.1 Fontan循環生理
正常心血管系統中肺循環和體循環是串聯排列。右心室接受右心房血液，克服肺血管阻力將血射入肺動脈，因此右心室在右心房和靜脈系統作用下仍然可以維持低壓。功能性單心室患者體肺循環為并聯，Fontan術后兩循環再次改為串聯模式。但是此時肺動脈下無心室，使其不能產生搏動性血流或克服肺動脈壓力。這導致體循環靜脈壓力只能逐漸增高，來維持前向肺動脈血流[16]。多數患者只有在肺血管阻力足夠低時才能維持一定的體循環靜脈壓力，保證充足的心臟輸出量。即使是最完美的Fontan手術，術后Fontan循環仍然是以腔靜脈壓力增高、無搏動性肺血流減少、心室前負荷減少和后負荷增加為特點。目前臨床上因Fontan手術而受益的患者數量在不斷增加，越來越多的研究開始關注這種特殊的循環方式。這些病理生理學機制對于理解肺血管靶向治療藥物改善Fontan術后預后的機理有重要作用。
1.2 高危Fontan
高危Fontan指肺血管阻力指數大于3 Wood · U · m2或者跨肺壓差（平均肺動脈壓和左房壓之差）大于6 mm Hg，且平均肺動脈壓大于20 mm Hg。高危Fontan的圍術期應選擇分期手術，且Fontan手術成功的關鍵是肺血管阻力正常、腔肺血流通暢以及主心室腔功能正常[17]。此外，對于部分高危患者，開窗手術允許部分殘存右向左分流，可以避免腔靜脈充血、增加心臟輸出量，降低Fontan圍術期死亡率[18]。Fontan圍術期處理的關鍵是降低肺血管阻力，術后輕微的肺血管阻力增高都可以大量胸腹腔滲液，引發Fontan循環衰竭。廣義的Fontan循環衰竭可分為三大類：心室功能不全，Fontan生理機能的系統性并發癥（如塑形性支氣管炎和蛋白丟失性腸病）和慢性Fontan循環衰竭[19]。一旦Fontan患者循環衰竭，最終只能等待心臟移植。因此，維持術后肺血管阻力，對于避免或延緩Fontan循環衰竭發生起重要作用[20]。
1.3 肺血管阻力
肺血管阻力是限制Fontan循環中肺血流的決定性因素。隨著肺血管阻力增加，心排血量因為心室充盈不足逐漸降低。Fontan術前評估肺血管功能很重要，年齡可能是血管阻力增高的機制之一。肺血管發育不良在合并先心病的新生兒中常見，且較低的肺動脈指數（Nakata指數）可使術后死亡風險增加10倍。肺血管側枝發育不良、畸形或狹窄都可增加肺血管床的總阻力。肺血管阻力在Fontan術后多年也可能出現升高。其機制包括以下幾個方面：（1）擴張的右心房或靜脈系統內微血栓的形成，血栓脫落后進人肺循環。（2）肺動脈血流來自胸腔負壓吸引而非搏動性血流，一方面，許多內皮血管活性分子表達異常，如內皮一氧化氮合酶降低、內皮素-1過度表達[21]；另一方面，搏動性血流可以在心輸出量增加時招募更多的毛細血管來對抗肺阻力的增加，Fontan術后失去了此調節機制。隨著對Fontan術后肺血管阻力增加機制研究不斷深入，肺血管靶向治療藥物在維持Fontan術后較低的肺血管阻力的治療中取得了顯著療效。越來越多的學者開始研究，肺血管靶向藥物在改善Fontan預后的安全性和有效性。
2 肺血管靶向治療藥物
隨著人們對肺動脈高壓機制的研究不斷深入，近20年來肺血管靶向藥物在治療先心病肺動脈高壓疾病中取得巨大飛躍。目前已有九種藥物獲得北美和歐洲批準用于治療肺動脈高壓。它們分為四大類：5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物和可溶性鳥苷酸激活物[22]。近年來，以西地那非和波生坦為代表的肺血管靶向藥物也開始用于Fontan圍術期治療，大量文獻圍繞其在Fontan術后安全性和有效性進行了研究[23]。
2.1 磷酸二酯酶抑制劑
西地那非是選擇性PDE-5抑制劑[22]。繼發于磷酸二酯酶的降解，cGMP在細胞內的半衰期很短，其中最重要的就是PDE-5。西地那非通過抑制cGMP降解，使細胞內cGMP升高，引起血管平滑肌松弛，擴張肺血管，此外還可以增強和延長一氧化氮和前列環素及其類似物擴張血管的作用。臨床上在治療先心病肺動脈高壓性疾病中，西地那非和吸入性一氧化氮一樣有效。此外，西地那非可以增加患者運動耐量，改善近中期血流動力學，且對心肌做功和心率無明顯影響。西地那非能被患者很好耐受，常見不良反應有頭痛、面色發紅、消化不良以及鼻出血。大量回顧性和前瞻性研究評估了西地那非在Fontan循環患者中的應用效果[11, 24-27]。
2008年Alfred等研究了西地那非對Fontan術后患者運動能力和運動時血流動力學反應的影響[28]。研究發現，西地那非組較對照組其峰值耗氧量、靜息及運動時肺血流指數和心臟指數均顯著增加，這是第一項證實口服單一劑量西地那非可以改善Fontan患者術后短期運動能力的試驗。隨后，2009年Morchi等回顧性分析研究了西地那非在5例具有Fontan循環衰竭癥狀的患者中的有效性[29]。研究結果表明，西地那非治療可以增加患者血氧飽和度，減少胸腹腔積液滲出，在5例行心導管檢查的患者中4例肺動脈壓力及估計的肺血管阻力較術前顯著減少。研究發現西地那非可以提高患者在運動后的通氣效率，改善Fontan預后。類似證明西地那非有效性的結果在大量后續試驗中得到證實[11, 25, 27, 30]。2014年，Tunks等研究了兒童Fontan術后靜注西地那非不同暴露劑量對血流動力學的影響[26]。9例兒童患者，平均年齡5.2歲，在Fontan術后服用不同劑量西地那非（0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg）超過20 min，術前術后分別進行心導管檢查，測量超聲心動圖檢查血流動力學參數。研究發現，Fontan術后輸注西地那非可以改善心肺血管血流動力學，增加心臟指數，對于劑量范圍都在成人報道的安全范圍之內。
大量臨床試驗研究證明了西地那非在Fontan患者中的有效性和安全性，但有關西地那非對Fontan循環患者的遠期預后的影響還需要長期觀察考證。
2.2 內皮素受體拮抗劑
研究表明內皮素-1的過度表達與Fontan術后肺動脈高壓的形成密切相關。常見的內皮素受體拮抗劑有波生坦和安貝生坦。波生坦是一種非選擇性內皮素受體拮抗劑，可競爭性結合內皮素A（ETA）和ETB受體，從而降低甚至部分逆轉ET-1的生物學作用[31]。其改善肺動脈高壓患者生存質量和預后的效果已得到證實，可降低肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量和生存率。臨床中副作用為主要肝功能損害、頭痛、面色潮紅和下肢水腫。波生坦在Fontan術后的應用得到學者們廣泛研究[12, 32-35]。
2005年Apostolopoulou等報道了第1例證實波生坦在Fontan循環衰竭患者中有效的病例報告[36]。1例Fontan術后高肺動脈壓合并塑形性支氣管炎而等待移植的14歲男孩，經過長期口服波生坦，臨床癥狀、血氧飽和度、運動耐量以及侵入性導管檢查測得的平均肺動脈壓、肺動脈血流和肺血管阻力都有了明顯改善。后續研究也在不斷證明波生坦在Fontan術后患者中的有效性和安全性[12-13, 37-38]。最新的一項大型隨機對照雙盲臨床試驗（treatment with endo-thelin receptor antagonist in Fontan patients，TEMPO）將75例Fontan術后患者按照1:1隨機分配到處理組和對照組，處理組先接受2周半量（62.5 mg日二次）波生坦治療，繼而改為全量（125 mg日二次）維持14周[33]。主要研究終點是波生坦對患者運動能力中期的作用和心功能評估。研究結果顯示，相比對照組，波生坦治療組峰值耗氧量和心肺運動試驗時間明顯增加，提示有氧運動時心血管應答上限上移，患者運動能力有所改善。波生坦治療組中有9例患者心功能改善了1級，而對照組中則無改善。兩組都未見嚴重不良事件，14周波生坦治療可見其安全性。因此，該試驗再次證實了波生坦在改善Fontan術后運動能力和改善心功能方面的有效性和安全性。
盡管大量試驗研究已經表明內皮素受體拮抗劑波生坦在改善Fontan術后患者運動耐量和心功能的有效性，仍然有一些學者對其存在質疑[39]。2013年，Schuuring等在成人Fontan患者（平均年齡29歲）進行了第一項前瞻性隨機對照研究，試驗組32例和對照組16例完成了6個月的試驗[34]。研究發現峰值耗氧量、腦鈉肽濃度、質量生存分析在兩組中和基線相比并無顯著差異，且只有19%患者紐約心功能分級得到改善。但是，所有患者都能耐受口服波生坦治療，未見嚴重的不良事件發生，其安全性和之前研究報道相符。研究認為6個月波生坦治療對于主要和次要研究指標都沒有明顯效果，其改善成人Fontan術后運動耐量的有效性仍有待研究。我國阜外醫院在對本院42例行Fontan手術的兒童患者進行回顧性分析，用藥組24例，其中單獨應用波生坦6例，單獨應用西地那非7例，兩藥聯合應用11例，發現相比18例對照組，其術后住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間均較長，但兩者差異無統計學意義。故該研究尚未證實靶向肺血管擴張藥物能改善患者預后[40]。
縱觀近年相關文獻和試驗發現，有關波生坦是否改善Fontan術后的預后仍存在爭議。但目前多數學者仍然持支持態度，最新的一篇Meta分析[32]指出，波生坦在Fontan術后3～6個月的治療中有效且安全，可以改善患者的運動耐量。但是對于內皮素受體拮抗劑在Fontan患者中的長期有效性和安全性仍需要遠期隨訪和大樣本的臨床試驗。維持Fontan循環是一個長期的過程，在目前有限的幾種治療肺動脈高壓的藥物中，波生坦具有使用方便、副作用少、降肺阻力效果好等優點，值得進一步研究。
3 結論
綜上所述，Fontan術作為單心室類復雜先心病患者最終術式，提高了患者的預期壽命和生活質量。但是，Fontan循環下的患者運動耐量卻明顯降低，并可合并多種并發癥。其中，關鍵是維持術后較低的肺血管阻力。目前肺血管靶向藥物在Fontan圍術期中廣泛應用取得顯著療效。大量文獻證實了其改善Fontan患者預后的有效性和安全性，可提高運動耐力和心功能。但因功能性單心室手術量限制，目前的研究多為小樣本研究，對于其藥物療效的確切性和對患者長遠的預后影響仍需大規模臨床試驗和Meta分析證實。
Fontan手術作為生理矯治術，是單心室類復雜先天性心臟病（先心病）患者的最終術式[1]。改良的Fontan手術，腔肺動脈吻合術（total cavopulmonary connection，TCPC）包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術。Fontan類術式近中期效果滿意，提高了患者的預期壽命和生活質量[2-3]。但長遠來看，Fontan循環仍是一種非生理狀態，該狀態下患者對運動的耐受以及血流動力學反應都不同于正常人，可導致多種并發癥影響患者遠期預后[4-6]。其中，肺血管阻力的高低是決定術后遠期療效的關鍵[7-8]。目前臨床應用的維持Fontan患者低肺血管阻力的藥物有一氧化氮、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑[9-13]，顯著改善了高危Fontan患者圍術期預后。本綜述著重介紹了有關靶向藥物波生坦和西地那非對Fontan患者圍術期有效性和安全性研究的最新進展。
1 Fontan手術
單心室為紫紺型先天性心血管畸形，它只具有一個有功能的心室腔，同時接受左右心房的血液。Fontan手術是單心室類復雜先心病患者的最終術式，通過分隔體、肺循環血流獲得正常或接近正常的血氧飽和度，使紫紺得以糾正。1971年Fontan首先描述了這種手術，至今已有40余年歷史，其間關于腔靜脈同肺動脈的連接方法也在不斷改進[14]。傳統的Fontan手術是將右心房與肺動脈進行連接，縫閉三尖瓣，使腔靜脈血液直接引流至肺，目前已極少應用，而改良的Fontan手術——腔肺動脈吻合術包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術。目前臨床最常應用的是心外管道全腔-肺動脈連接術（extracardiac conduit of TCPC，ECTCPC），使用外管道將上腔靜脈同右肺動脈連接，降低房壓且心房無縫線，因其操作簡單、房性心律失常率低等特點而得到國內外專家的推薦[15]。
1.1 Fontan循環生理
正常心血管系統中肺循環和體循環是串聯排列。右心室接受右心房血液，克服肺血管阻力將血射入肺動脈，因此右心室在右心房和靜脈系統作用下仍然可以維持低壓。功能性單心室患者體肺循環為并聯，Fontan術后兩循環再次改為串聯模式。但是此時肺動脈下無心室，使其不能產生搏動性血流或克服肺動脈壓力。這導致體循環靜脈壓力只能逐漸增高，來維持前向肺動脈血流[16]。多數患者只有在肺血管阻力足夠低時才能維持一定的體循環靜脈壓力，保證充足的心臟輸出量。即使是最完美的Fontan手術，術后Fontan循環仍然是以腔靜脈壓力增高、無搏動性肺血流減少、心室前負荷減少和后負荷增加為特點。目前臨床上因Fontan手術而受益的患者數量在不斷增加，越來越多的研究開始關注這種特殊的循環方式。這些病理生理學機制對于理解肺血管靶向治療藥物改善Fontan術后預后的機理有重要作用。
1.2 高危Fontan
高危Fontan指肺血管阻力指數大于3 Wood · U · m2或者跨肺壓差（平均肺動脈壓和左房壓之差）大于6 mm Hg，且平均肺動脈壓大于20 mm Hg。高危Fontan的圍術期應選擇分期手術，且Fontan手術成功的關鍵是肺血管阻力正常、腔肺血流通暢以及主心室腔功能正常[17]。此外，對于部分高危患者，開窗手術允許部分殘存右向左分流，可以避免腔靜脈充血、增加心臟輸出量，降低Fontan圍術期死亡率[18]。Fontan圍術期處理的關鍵是降低肺血管阻力，術后輕微的肺血管阻力增高都可以大量胸腹腔滲液，引發Fontan循環衰竭。廣義的Fontan循環衰竭可分為三大類：心室功能不全，Fontan生理機能的系統性并發癥（如塑形性支氣管炎和蛋白丟失性腸病）和慢性Fontan循環衰竭[19]。一旦Fontan患者循環衰竭，最終只能等待心臟移植。因此，維持術后肺血管阻力，對于避免或延緩Fontan循環衰竭發生起重要作用[20]。
1.3 肺血管阻力
肺血管阻力是限制Fontan循環中肺血流的決定性因素。隨著肺血管阻力增加，心排血量因為心室充盈不足逐漸降低。Fontan術前評估肺血管功能很重要，年齡可能是血管阻力增高的機制之一。肺血管發育不良在合并先心病的新生兒中常見，且較低的肺動脈指數（Nakata指數）可使術后死亡風險增加10倍。肺血管側枝發育不良、畸形或狹窄都可增加肺血管床的總阻力。肺血管阻力在Fontan術后多年也可能出現升高。其機制包括以下幾個方面：（1）擴張的右心房或靜脈系統內微血栓的形成，血栓脫落后進人肺循環。（2）肺動脈血流來自胸腔負壓吸引而非搏動性血流，一方面，許多內皮血管活性分子表達異常，如內皮一氧化氮合酶降低、內皮素-1過度表達[21]；另一方面，搏動性血流可以在心輸出量增加時招募更多的毛細血管來對抗肺阻力的增加，Fontan術后失去了此調節機制。隨著對Fontan術后肺血管阻力增加機制研究不斷深入，肺血管靶向治療藥物在維持Fontan術后較低的肺血管阻力的治療中取得了顯著療效。越來越多的學者開始研究，肺血管靶向藥物在改善Fontan預后的安全性和有效性。
2 肺血管靶向治療藥物
隨著人們對肺動脈高壓機制的研究不斷深入，近20年來肺血管靶向藥物在治療先心病肺動脈高壓疾病中取得巨大飛躍。目前已有九種藥物獲得北美和歐洲批準用于治療肺動脈高壓。它們分為四大類：5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物和可溶性鳥苷酸激活物[22]。近年來，以西地那非和波生坦為代表的肺血管靶向藥物也開始用于Fontan圍術期治療，大量文獻圍繞其在Fontan術后安全性和有效性進行了研究[23]。
2.1 磷酸二酯酶抑制劑
西地那非是選擇性PDE-5抑制劑[22]。繼發于磷酸二酯酶的降解，cGMP在細胞內的半衰期很短，其中最重要的就是PDE-5。西地那非通過抑制cGMP降解，使細胞內cGMP升高，引起血管平滑肌松弛，擴張肺血管，此外還可以增強和延長一氧化氮和前列環素及其類似物擴張血管的作用。臨床上在治療先心病肺動脈高壓性疾病中，西地那非和吸入性一氧化氮一樣有效。此外，西地那非可以增加患者運動耐量，改善近中期血流動力學，且對心肌做功和心率無明顯影響。西地那非能被患者很好耐受，常見不良反應有頭痛、面色發紅、消化不良以及鼻出血。大量回顧性和前瞻性研究評估了西地那非在Fontan循環患者中的應用效果[11, 24-27]。
2008年Alfred等研究了西地那非對Fontan術后患者運動能力和運動時血流動力學反應的影響[28]。研究發現，西地那非組較對照組其峰值耗氧量、靜息及運動時肺血流指數和心臟指數均顯著增加，這是第一項證實口服單一劑量西地那非可以改善Fontan患者術后短期運動能力的試驗。隨后，2009年Morchi等回顧性分析研究了西地那非在5例具有Fontan循環衰竭癥狀的患者中的有效性[29]。研究結果表明，西地那非治療可以增加患者血氧飽和度，減少胸腹腔積液滲出，在5例行心導管檢查的患者中4例肺動脈壓力及估計的肺血管阻力較術前顯著減少。研究發現西地那非可以提高患者在運動后的通氣效率，改善Fontan預后。類似證明西地那非有效性的結果在大量后續試驗中得到證實[11, 25, 27, 30]。2014年，Tunks等研究了兒童Fontan術后靜注西地那非不同暴露劑量對血流動力學的影響[26]。9例兒童患者，平均年齡5.2歲，在Fontan術后服用不同劑量西地那非（0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg）超過20 min，術前術后分別進行心導管檢查，測量超聲心動圖檢查血流動力學參數。研究發現，Fontan術后輸注西地那非可以改善心肺血管血流動力學，增加心臟指數，對于劑量范圍都在成人報道的安全范圍之內。
大量臨床試驗研究證明了西地那非在Fontan患者中的有效性和安全性，但有關西地那非對Fontan循環患者的遠期預后的影響還需要長期觀察考證。
2.2 內皮素受體拮抗劑
研究表明內皮素-1的過度表達與Fontan術后肺動脈高壓的形成密切相關。常見的內皮素受體拮抗劑有波生坦和安貝生坦。波生坦是一種非選擇性內皮素受體拮抗劑，可競爭性結合內皮素A（ETA）和ETB受體，從而降低甚至部分逆轉ET-1的生物學作用[31]。其改善肺動脈高壓患者生存質量和預后的效果已得到證實，可降低肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量和生存率。臨床中副作用為主要肝功能損害、頭痛、面色潮紅和下肢水腫。波生坦在Fontan術后的應用得到學者們廣泛研究[12, 32-35]。
2005年Apostolopoulou等報道了第1例證實波生坦在Fontan循環衰竭患者中有效的病例報告[36]。1例Fontan術后高肺動脈壓合并塑形性支氣管炎而等待移植的14歲男孩，經過長期口服波生坦，臨床癥狀、血氧飽和度、運動耐量以及侵入性導管檢查測得的平均肺動脈壓、肺動脈血流和肺血管阻力都有了明顯改善。后續研究也在不斷證明波生坦在Fontan術后患者中的有效性和安全性[12-13, 37-38]。最新的一項大型隨機對照雙盲臨床試驗（treatment with endo-thelin receptor antagonist in Fontan patients，TEMPO）將75例Fontan術后患者按照1:1隨機分配到處理組和對照組，處理組先接受2周半量（62.5 mg日二次）波生坦治療，繼而改為全量（125 mg日二次）維持14周[33]。主要研究終點是波生坦對患者運動能力中期的作用和心功能評估。研究結果顯示，相比對照組，波生坦治療組峰值耗氧量和心肺運動試驗時間明顯增加，提示有氧運動時心血管應答上限上移，患者運動能力有所改善。波生坦治療組中有9例患者心功能改善了1級，而對照組中則無改善。兩組都未見嚴重不良事件，14周波生坦治療可見其安全性。因此，該試驗再次證實了波生坦在改善Fontan術后運動能力和改善心功能方面的有效性和安全性。
盡管大量試驗研究已經表明內皮素受體拮抗劑波生坦在改善Fontan術后患者運動耐量和心功能的有效性，仍然有一些學者對其存在質疑[39]。2013年，Schuuring等在成人Fontan患者（平均年齡29歲）進行了第一項前瞻性隨機對照研究，試驗組32例和對照組16例完成了6個月的試驗[34]。研究發現峰值耗氧量、腦鈉肽濃度、質量生存分析在兩組中和基線相比并無顯著差異，且只有19%患者紐約心功能分級得到改善。但是，所有患者都能耐受口服波生坦治療，未見嚴重的不良事件發生，其安全性和之前研究報道相符。研究認為6個月波生坦治療對于主要和次要研究指標都沒有明顯效果，其改善成人Fontan術后運動耐量的有效性仍有待研究。我國阜外醫院在對本院42例行Fontan手術的兒童患者進行回顧性分析，用藥組24例，其中單獨應用波生坦6例，單獨應用西地那非7例，兩藥聯合應用11例，發現相比18例對照組，其術后住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間均較長，但兩者差異無統計學意義。故該研究尚未證實靶向肺血管擴張藥物能改善患者預后[40]。
縱觀近年相關文獻和試驗發現，有關波生坦是否改善Fontan術后的預后仍存在爭議。但目前多數學者仍然持支持態度，最新的一篇Meta分析[32]指出，波生坦在Fontan術后3～6個月的治療中有效且安全，可以改善患者的運動耐量。但是對于內皮素受體拮抗劑在Fontan患者中的長期有效性和安全性仍需要遠期隨訪和大樣本的臨床試驗。維持Fontan循環是一個長期的過程，在目前有限的幾種治療肺動脈高壓的藥物中，波生坦具有使用方便、副作用少、降肺阻力效果好等優點，值得進一步研究。
3 結論
綜上所述，Fontan術作為單心室類復雜先心病患者最終術式，提高了患者的預期壽命和生活質量。但是，Fontan循環下的患者運動耐量卻明顯降低，并可合并多種并發癥。其中，關鍵是維持術后較低的肺血管阻力。目前肺血管靶向藥物在Fontan圍術期中廣泛應用取得顯著療效。大量文獻證實了其改善Fontan患者預后的有效性和安全性，可提高運動耐力和心功能。但因功能性單心室手術量限制，目前的研究多為小樣本研究，對于其藥物療效的確切性和對患者長遠的預后影響仍需大規模臨床試驗和Meta分析證實。