引用本文： 劉家鵬, 董偉, 王濤, 孫朋, 于建健, 韓建閣. 依托咪酯用于麻醉維持對肺癌患者血清炎性因子的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(11): 1050-1054. doi: 10.7507/1007-4848.20160247 復制
肺部惡性腫瘤是發病率和死亡率較高、預后較差的惡性腫瘤之一，它生長迅速、浸潤破壞組織器官并發生遠處轉移[1]。手術切除是肺部惡性腫瘤的主要治療方法之一，但眾多研究表明，腫瘤患者術后往往會由于應激反應引發免疫抑制，而免疫水平的下降為腫瘤的復發、轉移提供了適宜的環境，影響腫瘤患者的預后[2]。
圍術期麻醉管理與惡性腫瘤患者轉歸之間的關聯日益引起麻醉醫師的重視。麻醉方式、麻醉藥物以及圍術期其他相關因素都可能對惡性腫瘤患者的應激反應及免疫功能造成影響[3-6]，從而影響到惡性腫瘤患者的轉歸。
依托咪酯（etomidate）和丙泊酚（propofol）是臨床麻醉中最常用的靜脈麻醉藥，兩者都具有起效快、作用時間短、恢復快速平穩的特點，依托咪酯多用于麻醉誘導而丙泊酚多用于麻醉維持[7-8]。目前，依托咪酯也越來越多地應用于短小手術的麻醉維持[9]，但對于手術創傷大、手術刺激強的開胸手術，依托咪酯對該類手術的圍術期應激反應及腎上腺皮質功能的影響尚存爭議。本文旨在觀察依托咪酯用于麻醉維持對肺腺癌患者血漿炎性因子和皮質醇濃度的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取60例擇期行肺腺癌切除手術的患者，美國麻醉學會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級，年齡48～67歲，男33例、女27例，TNM分期為Ⅰ期（ⅠA及ⅠB期）。排除標準：有免疫系統病史、接受放療、化療、糖皮質激素等免疫抑制藥治療、術前、術中及術后3 d內接受異體輸血者。根據麻醉維持方案不同，60例患者采用隨機數字表法分為兩組：丙泊酚靶控輸注組（P組）和依托咪酯持續輸注組（E組）。兩組患者均采用全身麻醉聯合胸段硬膜外麻醉。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
兩組患者均于麻醉前0.5 h肌注咪達唑侖0.01 mg/kg和嗎啡0.1 mg/kg。患者入手術室后，常規監測五導聯心電圖、脈搏血氧飽和度和腦電雙頻指數BIS（VISTA公司，美國）；行橈動脈穿刺置管監測動脈血壓。患者側臥位行胸段硬膜外穿刺置管，穿刺點選擇T4~5，維持麻醉平面在T3~8水平。麻醉誘導采用靜脈注射快速誘導，誘導藥物：咪達唑侖0.1 mg/kg、依托咪酯3 mg/kg（生產批號：20141202，江蘇恩華藥業股份有限公司）、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg。氣管插管：經口明視下插入雙腔氣管插管，以纖維支氣管鏡定位，行機械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min。麻醉維持：P組采用丙泊酚靶控輸注，設定丙泊酚血漿靶濃度1～3 μg/ml，E組采用持續泵注依托咪酯，輸注速度10～20 μg/（kg? min），手術過程中兩組均維持BIS值40～60。兩組患者肌松采用間斷給予順式苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg，鎮痛方法為間斷給予硬膜外麻醉鎮痛，應用藥物為0.375%羅哌卡因5 ml（AstraZeneca公司）。
1.2.2 標本采集及指標檢驗
記錄患者手術時間及出血量，同時分別于麻醉前（T0）、術后即刻（T1）、術后24 h（T2）及72 h（T3）采集靜脈血標本5 ml，采用酶聯免疫法對TNF-α、IL-6、IL-10、Cor進行標測。
1.3 統計學分析
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，計數資料用百分比表示，組間比較用單因素方差分析，組內比較用采用重復測量方差分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
患者在年齡、體重、性別、ASA分級、手術時間、出血量等方面差異無統計學意義，見表 1。
表1
患者一般資料（X±s）
2.2 患者各時點平均動脈壓、心率、脈搏血氧飽和度比較
兩組患者各時間點的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）與脈搏血氧飽和度（SpO2）值差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
患者各時點MAP、HR、SpO2比較（X±s）
2.3 患者血清IL-6、IL-10、TNF及Cor水平比較
組內比較：兩組T1、T2、和T3時點患者血清IL-6濃度較T0時點顯著升高（P < 0.01），兩組T1、T2和T3時點患者血清IL-10、TNF-α濃度較T0時點顯著升高（P < 0.01），兩組T3時點患者血清TNF-α濃度與T0時點差異無統計學意義（P > 0.05）；與T0相比，Cor濃度在E組T1時點略低，但差異無統計學意義。T2、T3時點升高。組間比較：兩組患者血清IL-6、TNF-α濃度差異并無明顯統計學意義；E組IL-10濃度在T2、T3時點較P組低（P < 0.05），其余各時點差異無統計學意義；Cor濃度E組在T1時點低于P組（P < 0.01），其余各時點差異無統計學意義，見表 3。
表3
兩組患者血漿IL-6、IL-10、TNF、Cor比較（X±s）
2.4 兩組患者不良反應發生情況
P組和E組術后肌顫、惡心、嘔吐發生率差異均無統計學意義，但P組注射痛的發生率高于E組（P < 0.05），見表 4。
表4
兩組患者術中及術后不良反應發生情況比較[例（%）]
3 討論
依托咪酯屬于非巴比妥類靜脈麻醉藥，通過調節γ-氨基丁酸A（GABA）受體而產生麻醉作用[10]，具有起效迅速，作用時間短，對血流動力學影響輕微的特點。隨著近幾年對依托咪酯應用的研究，越來越多的學者認為，依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制是一過性的，它可以在麻醉維持中安全的應用[11]。
在本觀察中，依托咪酯輸注速度10～20 μg /（kg·min）可使大多數手術患者的BIS值維持在理想的范圍內，其效果與丙泊酚血漿靶濃度1～3 μg/ml相當[12]。依托咪酯靜脈維持患者各時點MAP、HR、SpO2與丙泊酚組差異均無統計學意義，同時輔助以硬膜外麻醉鎮痛，其圍術期血流動力學變化相對平穩，該結論與Shah等的研究結果一致[13]。本研究中未出現BIS與血流動力學波動較大的病例，證明該病種患者持續輸注依托咪酯用于麻醉維持是安全的，與丙泊酚效果相似。
肌顫是依托咪酯麻醉誘導時最常見的并發癥，其預防可輔助鎮靜藥物、鎮痛藥及肌肉松弛藥[14]。本研究中麻醉誘導復合應用咪達唑侖、舒芬太尼使患者平穩進入睡眠狀態后，先于應用依托咪酯前應用羅庫溴銨，肌顫的發生率為6.7%，顯著低于此前文獻報道的發生率[15]。
本研究中應用依托咪酯乳劑，其注射痛的發生率（6.7%）顯著低于丙泊酚組（16.7%），原因除復合應用咪達唑侖及舒芬太尼以外，主要是依托咪酯乳劑的溶劑為20%中長鏈甘油三酯，接近人體生理滲透濃度，而丙泊酚溶劑為長鏈甘油三酯，容易引起患者注射痛，因此與丙泊酚相比，依托咪酯乳劑對血管幾乎無刺激，另外復合應用鎮靜、鎮痛藥物，注意降低注射速度及選擇注射部位對于減輕注射痛也較為重要[16]。通過本觀察提示，依托咪酯用于肺腺癌切除手術的全身麻醉維持可以達到維護血流動力學穩定、維持足夠鎮靜深度、不良反應發生率低的目標。Weng等[17]的研究也認為，依托咪酯用于全身麻醉的維持具有血流動力學平穩、蘇醒快速、不良事件發生率低的特點，可以安全應用于麻醉維持。本研究選擇手術創傷較大的肺腺癌切除病例作為觀察對象，評估血清IL-6、IL-10、TNF-α及Cor水平的變化，以此觀察依托咪酯用于麻醉維持對患者應激反應及腎上腺皮質功能的影響。
研究發現，兩組患者血清IL-6及TNF-α濃度在術后即刻和術后24 h顯著增高，而術后48 h TNF-α恢復至術前水平。其主要原因是手術傷害性刺激導致的圍術期應激反應引起了促炎因子的釋放。而隨著傷害性刺激的消失炎性因子水平逐漸下降[18]。此外，IL-6及TNF-α水平只有在術后24 h依托咪酯組高于丙泊酚組，其余時點差異并無明確統計學意義，可能與依托咪酯對炎性因子的抑制作用較丙泊酚弱有關。IL-10是典型的抑炎因子，它可以抑制促炎因子的釋放從而抑制炎癥反應[19]。有學者[20]通過動物實驗結果認為丙泊酚可顯著抑制IL-10的上升。本研究中，兩組患者IL-10水平在手術即刻和術后24 h較手術前顯著升高，可能與炎性因子的釋放刺激其分泌增加有關，而組間比較發現，依托咪酯組患者IL-10水平較丙泊酚組低，原因可能是依托咪酯對抑炎因子的抑制作用較丙泊酚強，同時也可能與依托咪酯一過性抑制腎上腺皮質功能，導致炎性反應增強有關，即表現為促炎因子釋放增加的同時而抑炎因子釋放減少。兩組血漿Cor濃度在術后24 h增高，而在48 h下降，與傷害性刺激的消失有關，而兩組患者在這兩個時間點Cor濃度的變化并無統計學差異，提示依托咪酯與丙泊酚作為全身麻醉維持用藥在手術后對腎上腺皮質的作用效果相似；而在依托咪酯組中術后即刻血漿Cor濃度較丙泊酚組低，隨后在術后24 h及48 h恢復，提示依托咪酯對腎上腺皮質功能有抑制作用，但應該是一過性影響，而這種抑制作用并未在術中和術后對患者造成不良反應[21-22]。
本研究不足之處主要是僅僅觀察依托咪酯用于麻醉維持對于患者血清炎性因子及皮質醇水平的影響，尚缺乏對患者免疫功能變化的觀察及近期、遠期不良事件的觀察結果；另外，樣本數量不足也可能影響到觀察結果的準確性。針對以上不足，在后續研究中應加以改進和補充。
綜上所述，依托咪酯用于全身麻醉維持對于患者炎性因子的影響與丙泊酚基本相似，同時，依托咪酯的腎上腺皮質抑制作用表現為一過性反應且在術后24 h患者腎上腺皮質功能均能恢復。
肺部惡性腫瘤是發病率和死亡率較高、預后較差的惡性腫瘤之一，它生長迅速、浸潤破壞組織器官并發生遠處轉移[1]。手術切除是肺部惡性腫瘤的主要治療方法之一，但眾多研究表明，腫瘤患者術后往往會由于應激反應引發免疫抑制，而免疫水平的下降為腫瘤的復發、轉移提供了適宜的環境，影響腫瘤患者的預后[2]。
圍術期麻醉管理與惡性腫瘤患者轉歸之間的關聯日益引起麻醉醫師的重視。麻醉方式、麻醉藥物以及圍術期其他相關因素都可能對惡性腫瘤患者的應激反應及免疫功能造成影響[3-6]，從而影響到惡性腫瘤患者的轉歸。
依托咪酯（etomidate）和丙泊酚（propofol）是臨床麻醉中最常用的靜脈麻醉藥，兩者都具有起效快、作用時間短、恢復快速平穩的特點，依托咪酯多用于麻醉誘導而丙泊酚多用于麻醉維持[7-8]。目前，依托咪酯也越來越多地應用于短小手術的麻醉維持[9]，但對于手術創傷大、手術刺激強的開胸手術，依托咪酯對該類手術的圍術期應激反應及腎上腺皮質功能的影響尚存爭議。本文旨在觀察依托咪酯用于麻醉維持對肺腺癌患者血漿炎性因子和皮質醇濃度的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取60例擇期行肺腺癌切除手術的患者，美國麻醉學會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級，年齡48～67歲，男33例、女27例，TNM分期為Ⅰ期（ⅠA及ⅠB期）。排除標準：有免疫系統病史、接受放療、化療、糖皮質激素等免疫抑制藥治療、術前、術中及術后3 d內接受異體輸血者。根據麻醉維持方案不同，60例患者采用隨機數字表法分為兩組：丙泊酚靶控輸注組（P組）和依托咪酯持續輸注組（E組）。兩組患者均采用全身麻醉聯合胸段硬膜外麻醉。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
兩組患者均于麻醉前0.5 h肌注咪達唑侖0.01 mg/kg和嗎啡0.1 mg/kg。患者入手術室后，常規監測五導聯心電圖、脈搏血氧飽和度和腦電雙頻指數BIS（VISTA公司，美國）；行橈動脈穿刺置管監測動脈血壓。患者側臥位行胸段硬膜外穿刺置管，穿刺點選擇T4~5，維持麻醉平面在T3~8水平。麻醉誘導采用靜脈注射快速誘導，誘導藥物：咪達唑侖0.1 mg/kg、依托咪酯3 mg/kg（生產批號：20141202，江蘇恩華藥業股份有限公司）、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg。氣管插管：經口明視下插入雙腔氣管插管，以纖維支氣管鏡定位，行機械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min。麻醉維持：P組采用丙泊酚靶控輸注，設定丙泊酚血漿靶濃度1～3 μg/ml，E組采用持續泵注依托咪酯，輸注速度10～20 μg/（kg? min），手術過程中兩組均維持BIS值40～60。兩組患者肌松采用間斷給予順式苯磺酸阿曲庫銨0.2 mg/kg，鎮痛方法為間斷給予硬膜外麻醉鎮痛，應用藥物為0.375%羅哌卡因5 ml（AstraZeneca公司）。
1.2.2 標本采集及指標檢驗
記錄患者手術時間及出血量，同時分別于麻醉前（T0）、術后即刻（T1）、術后24 h（T2）及72 h（T3）采集靜脈血標本5 ml，采用酶聯免疫法對TNF-α、IL-6、IL-10、Cor進行標測。
1.3 統計學分析
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（X±s）表示，計數資料用百分比表示，組間比較用單因素方差分析，組內比較用采用重復測量方差分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料比較
患者在年齡、體重、性別、ASA分級、手術時間、出血量等方面差異無統計學意義，見表 1。
表1
患者一般資料（X±s）
2.2 患者各時點平均動脈壓、心率、脈搏血氧飽和度比較
兩組患者各時間點的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）與脈搏血氧飽和度（SpO2）值差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
患者各時點MAP、HR、SpO2比較（X±s）
2.3 患者血清IL-6、IL-10、TNF及Cor水平比較
組內比較：兩組T1、T2、和T3時點患者血清IL-6濃度較T0時點顯著升高（P < 0.01），兩組T1、T2和T3時點患者血清IL-10、TNF-α濃度較T0時點顯著升高（P < 0.01），兩組T3時點患者血清TNF-α濃度與T0時點差異無統計學意義（P > 0.05）；與T0相比，Cor濃度在E組T1時點略低，但差異無統計學意義。T2、T3時點升高。組間比較：兩組患者血清IL-6、TNF-α濃度差異并無明顯統計學意義；E組IL-10濃度在T2、T3時點較P組低（P < 0.05），其余各時點差異無統計學意義；Cor濃度E組在T1時點低于P組（P < 0.01），其余各時點差異無統計學意義，見表 3。
表3
兩組患者血漿IL-6、IL-10、TNF、Cor比較（X±s）
2.4 兩組患者不良反應發生情況
P組和E組術后肌顫、惡心、嘔吐發生率差異均無統計學意義，但P組注射痛的發生率高于E組（P < 0.05），見表 4。
表4
兩組患者術中及術后不良反應發生情況比較[例（%）]
3 討論
依托咪酯屬于非巴比妥類靜脈麻醉藥，通過調節γ-氨基丁酸A（GABA）受體而產生麻醉作用[10]，具有起效迅速，作用時間短，對血流動力學影響輕微的特點。隨著近幾年對依托咪酯應用的研究，越來越多的學者認為，依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制是一過性的，它可以在麻醉維持中安全的應用[11]。
在本觀察中，依托咪酯輸注速度10～20 μg /（kg·min）可使大多數手術患者的BIS值維持在理想的范圍內，其效果與丙泊酚血漿靶濃度1～3 μg/ml相當[12]。依托咪酯靜脈維持患者各時點MAP、HR、SpO2與丙泊酚組差異均無統計學意義，同時輔助以硬膜外麻醉鎮痛，其圍術期血流動力學變化相對平穩，該結論與Shah等的研究結果一致[13]。本研究中未出現BIS與血流動力學波動較大的病例，證明該病種患者持續輸注依托咪酯用于麻醉維持是安全的，與丙泊酚效果相似。
肌顫是依托咪酯麻醉誘導時最常見的并發癥，其預防可輔助鎮靜藥物、鎮痛藥及肌肉松弛藥[14]。本研究中麻醉誘導復合應用咪達唑侖、舒芬太尼使患者平穩進入睡眠狀態后，先于應用依托咪酯前應用羅庫溴銨，肌顫的發生率為6.7%，顯著低于此前文獻報道的發生率[15]。
本研究中應用依托咪酯乳劑，其注射痛的發生率（6.7%）顯著低于丙泊酚組（16.7%），原因除復合應用咪達唑侖及舒芬太尼以外，主要是依托咪酯乳劑的溶劑為20%中長鏈甘油三酯，接近人體生理滲透濃度，而丙泊酚溶劑為長鏈甘油三酯，容易引起患者注射痛，因此與丙泊酚相比，依托咪酯乳劑對血管幾乎無刺激，另外復合應用鎮靜、鎮痛藥物，注意降低注射速度及選擇注射部位對于減輕注射痛也較為重要[16]。通過本觀察提示，依托咪酯用于肺腺癌切除手術的全身麻醉維持可以達到維護血流動力學穩定、維持足夠鎮靜深度、不良反應發生率低的目標。Weng等[17]的研究也認為，依托咪酯用于全身麻醉的維持具有血流動力學平穩、蘇醒快速、不良事件發生率低的特點，可以安全應用于麻醉維持。本研究選擇手術創傷較大的肺腺癌切除病例作為觀察對象，評估血清IL-6、IL-10、TNF-α及Cor水平的變化，以此觀察依托咪酯用于麻醉維持對患者應激反應及腎上腺皮質功能的影響。
研究發現，兩組患者血清IL-6及TNF-α濃度在術后即刻和術后24 h顯著增高，而術后48 h TNF-α恢復至術前水平。其主要原因是手術傷害性刺激導致的圍術期應激反應引起了促炎因子的釋放。而隨著傷害性刺激的消失炎性因子水平逐漸下降[18]。此外，IL-6及TNF-α水平只有在術后24 h依托咪酯組高于丙泊酚組，其余時點差異并無明確統計學意義，可能與依托咪酯對炎性因子的抑制作用較丙泊酚弱有關。IL-10是典型的抑炎因子，它可以抑制促炎因子的釋放從而抑制炎癥反應[19]。有學者[20]通過動物實驗結果認為丙泊酚可顯著抑制IL-10的上升。本研究中，兩組患者IL-10水平在手術即刻和術后24 h較手術前顯著升高，可能與炎性因子的釋放刺激其分泌增加有關，而組間比較發現，依托咪酯組患者IL-10水平較丙泊酚組低，原因可能是依托咪酯對抑炎因子的抑制作用較丙泊酚強，同時也可能與依托咪酯一過性抑制腎上腺皮質功能，導致炎性反應增強有關，即表現為促炎因子釋放增加的同時而抑炎因子釋放減少。兩組血漿Cor濃度在術后24 h增高，而在48 h下降，與傷害性刺激的消失有關，而兩組患者在這兩個時間點Cor濃度的變化并無統計學差異，提示依托咪酯與丙泊酚作為全身麻醉維持用藥在手術后對腎上腺皮質的作用效果相似；而在依托咪酯組中術后即刻血漿Cor濃度較丙泊酚組低，隨后在術后24 h及48 h恢復，提示依托咪酯對腎上腺皮質功能有抑制作用，但應該是一過性影響，而這種抑制作用并未在術中和術后對患者造成不良反應[21-22]。
本研究不足之處主要是僅僅觀察依托咪酯用于麻醉維持對于患者血清炎性因子及皮質醇水平的影響，尚缺乏對患者免疫功能變化的觀察及近期、遠期不良事件的觀察結果；另外，樣本數量不足也可能影響到觀察結果的準確性。針對以上不足，在后續研究中應加以改進和補充。
綜上所述，依托咪酯用于全身麻醉維持對于患者炎性因子的影響與丙泊酚基本相似，同時，依托咪酯的腎上腺皮質抑制作用表現為一過性反應且在術后24 h患者腎上腺皮質功能均能恢復。