引用本文： 顧向森, 周悅, 王偉, 駱金華, 陳亮. 食管神經內分泌癌41例臨床特點及預后分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(10): 978-981. doi: 10.7507/1007-4848.20160234 復制
原發性食管神經內分泌癌是一種少見的，惡性程度高的食管腫瘤，約占食管惡性腫瘤的0.05%～7.6% [1]。2008年3月至2014年3月間江蘇省南京醫科大學第一附屬醫院胸外科共收治食管癌患者2458例，其中食管神經內分泌癌患者41例，占同期手術患者的1.7%。本研究回顧性分析了這41例患者的臨床、病理特點，探討食管神經內分泌癌的臨床特征及預后影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組共41例患者，其中男37例、女4例，男女比例為9.25 : 1，年齡40～79（61.1±7.9歲）。術前完善各項檢查，排除腫瘤遠處轉移及嚴重心肺功能障礙等手術禁忌證。
1.2 手術和隨訪方法
本組41例患者全部行手術切除，并行淋巴結清掃。術后標本常規經10%中性甲醛固定，送病理科檢查，均病理確診為食管神經內分泌癌。全部患者術前未接受化、放療。隨訪主要是以門診復查為主，輔以電話隨訪，從手術結束開始，末次隨訪時間為2015年9月底。
1.3 統計學分析
所有數據采用STATA 10.0軟件進行統計學分析。計數資料用均數±標準差（X±s）表示，采用t檢驗；率的比較采用χ2檢驗；生存分析運用Kaplan-Meier法，以Cox回歸模型分析相關因素對預后的影響。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 手術及病理結果
全部41例患者圍手術期未發生嚴重并發癥，住院期間無死亡。腫瘤侵及黏膜下層（T1） 10例，侵及食管肌層（T2） 16例，侵及食管纖維膜（T3） 14例，侵及食管周圍結構（T4）1例。總共清掃淋巴結535枚，發現癌轉移51枚。無區域淋巴結轉移21例，1～2枚區域淋巴結轉移10例，3～6枚區域淋巴結轉移8例，≥7枚區域淋巴結轉移2例。7例患者可見脈管內癌栓。根據食管癌規范化診治指南2011版分期，Ⅰb期7例，Ⅱa期4例，Ⅱb期16例，Ⅲa期11例，Ⅲb期3例。
2.2 隨訪結果
患者隨訪6～61（24.0±13.6） 個月。術后接受化療+放療13例，單純化療11例，單純放療1例，剩余16例術后未做特殊治療。截至隨訪，41例患者中22例存活，19例死亡。1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為80.49%、39.02%、21.95%、7.32%、4.88%。
2.3 淋巴結轉移相關因素分析
食管神經內分泌癌患者的淋巴結轉移與腫瘤的位置、腫瘤的大小、浸潤深度以及是否有脈管內癌栓無顯著相關性，與淋巴結切除總數相關（表 1）。
表1
淋巴結轉移與相關因素的關系（例/ X±s）
2.4 預后影響因素分析
應用Cox回歸模型，單因素分析結果顯示患者年齡、腫瘤浸潤深度、術后輔助治療對預后有顯著影響（表 2）；多因素分析結果顯示腫瘤浸潤深度（HR=38.763，95%CI 2.998～501.190）、術后輔助治療（HR=0.087，95%CI 0.021～0.370）是影響預后的獨立因素（表 3）。
表2
影響預后的單因素分析
表3
影響預后的多因素分析
2.5 生存分析
食管神經內分泌癌患者中，行單一手術治療患者與手術治療后結合輔助治療患者相比，其中位生存時間分別為12.0個月和25.0個月，差異有統計學意義（P＜0.05），生存曲線見圖 1。T2～T4期與T1期患者的中位生存時間分別為20.0個月和37.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05），生存曲線見圖 2。
圖1
單一手術治療與術后綜合治療生存曲線圖
圖2
T2～T4期與T1期生存曲線圖
3 討論
2010年的WHO第4版消化系統腫瘤病理學分類將神經內分泌腫瘤（NEN）分為神經內分泌瘤（NET） G1、神經內分泌瘤（NET） G2、神經內分泌癌（NEC） G3、混合性腺神經內分泌癌（MANEC）、增生性和腫瘤前病變，其中NEC包括小細胞NEC、大細胞NEC和混合型NEC [1-3]。食管惡性腫瘤以鱗癌、腺癌最為常見，原發性食管神經內分泌癌很少見[4]。本組原發性食管神經內分泌癌患者中男性多于女性，多發生于食管中段，與相關文獻報道相符[4]。原發性食管神經內分泌癌的臨床表現并無明顯特異性，通過免疫組化檢測證實癌細胞含有神經內分泌顆粒，可能來源于食管黏膜基底層的嗜銀細胞或者多潛能原始干細胞[5-7]。明確診斷依靠術后病理聯合免疫組化，常用的免疫組化標記物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）等[8-11]。食管神經內分泌癌惡性程度高，更加易于局部浸潤及遠處轉移，預后不良[12-13]。本組食管神經內分泌癌的1、3、5年生存率分別為80.49%、21.95%、4.88%。邵令方等[14]報道食管癌術后1年生存率為86. 0%，3年生存率為52.0%，5年生存率為31.6%，10年生存率為27.9%。與該研究比較，本組食管神經內分泌癌患者遠期生存率明顯偏低。
本組41例患者全部行手術切除，并作淋巴結清掃，圍手術期無嚴重并發癥發生，住院期間無死亡。發生淋巴結轉移的患者與淋巴結切除總數相關，而與腫瘤的位置和大小、腫瘤的浸潤深度以及有無脈管內癌栓無明顯關系。文獻報道食管神經內分泌癌早期就會出現淋巴結轉移，區域淋巴結的轉移率高于食管鱗狀細胞癌[15]。這提示手術根治的重要性，強調腫瘤切除完整性的同時，應該盡可能系統性地進行淋巴結清掃，以排除可能存在的轉移淋巴結。對于局限期的患者來說，手術的地位非常重要，袁柏思等[16]認為外科手術是目前有可能治愈該病的主要方法，有患者術后生存已超過7年。而對于廣泛期不能手術的食管神經內分泌癌患者，以化療為主的綜合治療是延長生存期的重要手段[17]。
本研究應用Cox回歸模型，單因素和多因素分析均表明腫瘤浸潤深度和術后聯合輔助放化療是影響患者預后的獨立因素。浸潤深度的差異對生存預后的影響主要體現在T1和T2-4之間，一旦腫瘤浸潤至食管肌層（T2），則患者的生存預后不良，提示早期診斷及治療的重要性。食管神經內分泌癌單純手術效果有限，術后聯合輔助放化療可以明顯改善生存預后。在術后是否放、化療的選擇上，由生存分析結果可見術后經過輔助治療的患者生存獲益明顯優于單一手術治療的患者。Lu等[12]和Ding等[18]的研究也顯示，與單純手術切除治療相比，患者可以從根治性手術聯合全身性治療方案中獲益。Chen等[19]和焦文鵬等[20]認為無論是局限期還是廣泛期的食管小細胞神經內分泌癌，系統性化療都有著非常重要的臨床價值。以鉑類藥物為基礎，聯合依托泊苷組成的EP方案是各指南推薦的一線治療方案[21-23]，另有小樣本研究顯示順鉑聯合伊立替康也具有很好的療效[24]。目前，生物及靶向治療顯示出良好的效果[25]，前瞻性研究正在進行中。
本研究數據分析發現淋巴結陽性結果與生存預后并無明顯相關性，可能原因包括：（1）神經內分泌癌惡性程度高，大部分患者經診斷并接受治療時已經發現有淋巴結轉移，或雖未發現但已經存在淋巴結轉移；（2）神經內分泌癌可能伴隨有血行轉移；（3）研究樣本量偏少，隨訪時間相對不足，未能完全反映淋巴結轉移與生存預后的關系。
綜上所述，食管神經內分泌癌惡性程度高，具有與鱗癌和腺癌不一樣的生物學行為，其預后與腫瘤浸潤深度、術后是否綜合治療相關。早期診斷和治療是關鍵，以外科手術為主，術后聯合化療和放療等綜合性治療措施，有望提高其臨床治療效果，改善生存預后。
原發性食管神經內分泌癌是一種少見的，惡性程度高的食管腫瘤，約占食管惡性腫瘤的0.05%～7.6% [1]。2008年3月至2014年3月間江蘇省南京醫科大學第一附屬醫院胸外科共收治食管癌患者2458例，其中食管神經內分泌癌患者41例，占同期手術患者的1.7%。本研究回顧性分析了這41例患者的臨床、病理特點，探討食管神經內分泌癌的臨床特征及預后影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組共41例患者，其中男37例、女4例，男女比例為9.25 : 1，年齡40～79（61.1±7.9歲）。術前完善各項檢查，排除腫瘤遠處轉移及嚴重心肺功能障礙等手術禁忌證。
1.2 手術和隨訪方法
本組41例患者全部行手術切除，并行淋巴結清掃。術后標本常規經10%中性甲醛固定，送病理科檢查，均病理確診為食管神經內分泌癌。全部患者術前未接受化、放療。隨訪主要是以門診復查為主，輔以電話隨訪，從手術結束開始，末次隨訪時間為2015年9月底。
1.3 統計學分析
所有數據采用STATA 10.0軟件進行統計學分析。計數資料用均數±標準差（X±s）表示，采用t檢驗；率的比較采用χ2檢驗；生存分析運用Kaplan-Meier法，以Cox回歸模型分析相關因素對預后的影響。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 手術及病理結果
全部41例患者圍手術期未發生嚴重并發癥，住院期間無死亡。腫瘤侵及黏膜下層（T1） 10例，侵及食管肌層（T2） 16例，侵及食管纖維膜（T3） 14例，侵及食管周圍結構（T4）1例。總共清掃淋巴結535枚，發現癌轉移51枚。無區域淋巴結轉移21例，1～2枚區域淋巴結轉移10例，3～6枚區域淋巴結轉移8例，≥7枚區域淋巴結轉移2例。7例患者可見脈管內癌栓。根據食管癌規范化診治指南2011版分期，Ⅰb期7例，Ⅱa期4例，Ⅱb期16例，Ⅲa期11例，Ⅲb期3例。
2.2 隨訪結果
患者隨訪6～61（24.0±13.6） 個月。術后接受化療+放療13例，單純化療11例，單純放療1例，剩余16例術后未做特殊治療。截至隨訪，41例患者中22例存活，19例死亡。1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為80.49%、39.02%、21.95%、7.32%、4.88%。
2.3 淋巴結轉移相關因素分析
食管神經內分泌癌患者的淋巴結轉移與腫瘤的位置、腫瘤的大小、浸潤深度以及是否有脈管內癌栓無顯著相關性，與淋巴結切除總數相關（表 1）。
表1
淋巴結轉移與相關因素的關系（例/ X±s）
2.4 預后影響因素分析
應用Cox回歸模型，單因素分析結果顯示患者年齡、腫瘤浸潤深度、術后輔助治療對預后有顯著影響（表 2）；多因素分析結果顯示腫瘤浸潤深度（HR=38.763，95%CI 2.998～501.190）、術后輔助治療（HR=0.087，95%CI 0.021～0.370）是影響預后的獨立因素（表 3）。
表2
影響預后的單因素分析
表3
影響預后的多因素分析
2.5 生存分析
食管神經內分泌癌患者中，行單一手術治療患者與手術治療后結合輔助治療患者相比，其中位生存時間分別為12.0個月和25.0個月，差異有統計學意義（P＜0.05），生存曲線見圖 1。T2～T4期與T1期患者的中位生存時間分別為20.0個月和37.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05），生存曲線見圖 2。
圖1
單一手術治療與術后綜合治療生存曲線圖
圖2
T2～T4期與T1期生存曲線圖
3 討論
2010年的WHO第4版消化系統腫瘤病理學分類將神經內分泌腫瘤（NEN）分為神經內分泌瘤（NET） G1、神經內分泌瘤（NET） G2、神經內分泌癌（NEC） G3、混合性腺神經內分泌癌（MANEC）、增生性和腫瘤前病變，其中NEC包括小細胞NEC、大細胞NEC和混合型NEC [1-3]。食管惡性腫瘤以鱗癌、腺癌最為常見，原發性食管神經內分泌癌很少見[4]。本組原發性食管神經內分泌癌患者中男性多于女性，多發生于食管中段，與相關文獻報道相符[4]。原發性食管神經內分泌癌的臨床表現并無明顯特異性，通過免疫組化檢測證實癌細胞含有神經內分泌顆粒，可能來源于食管黏膜基底層的嗜銀細胞或者多潛能原始干細胞[5-7]。明確診斷依靠術后病理聯合免疫組化，常用的免疫組化標記物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）等[8-11]。食管神經內分泌癌惡性程度高，更加易于局部浸潤及遠處轉移，預后不良[12-13]。本組食管神經內分泌癌的1、3、5年生存率分別為80.49%、21.95%、4.88%。邵令方等[14]報道食管癌術后1年生存率為86. 0%，3年生存率為52.0%，5年生存率為31.6%，10年生存率為27.9%。與該研究比較，本組食管神經內分泌癌患者遠期生存率明顯偏低。
本組41例患者全部行手術切除，并作淋巴結清掃，圍手術期無嚴重并發癥發生，住院期間無死亡。發生淋巴結轉移的患者與淋巴結切除總數相關，而與腫瘤的位置和大小、腫瘤的浸潤深度以及有無脈管內癌栓無明顯關系。文獻報道食管神經內分泌癌早期就會出現淋巴結轉移，區域淋巴結的轉移率高于食管鱗狀細胞癌[15]。這提示手術根治的重要性，強調腫瘤切除完整性的同時，應該盡可能系統性地進行淋巴結清掃，以排除可能存在的轉移淋巴結。對于局限期的患者來說，手術的地位非常重要，袁柏思等[16]認為外科手術是目前有可能治愈該病的主要方法，有患者術后生存已超過7年。而對于廣泛期不能手術的食管神經內分泌癌患者，以化療為主的綜合治療是延長生存期的重要手段[17]。
本研究應用Cox回歸模型，單因素和多因素分析均表明腫瘤浸潤深度和術后聯合輔助放化療是影響患者預后的獨立因素。浸潤深度的差異對生存預后的影響主要體現在T1和T2-4之間，一旦腫瘤浸潤至食管肌層（T2），則患者的生存預后不良，提示早期診斷及治療的重要性。食管神經內分泌癌單純手術效果有限，術后聯合輔助放化療可以明顯改善生存預后。在術后是否放、化療的選擇上，由生存分析結果可見術后經過輔助治療的患者生存獲益明顯優于單一手術治療的患者。Lu等[12]和Ding等[18]的研究也顯示，與單純手術切除治療相比，患者可以從根治性手術聯合全身性治療方案中獲益。Chen等[19]和焦文鵬等[20]認為無論是局限期還是廣泛期的食管小細胞神經內分泌癌，系統性化療都有著非常重要的臨床價值。以鉑類藥物為基礎，聯合依托泊苷組成的EP方案是各指南推薦的一線治療方案[21-23]，另有小樣本研究顯示順鉑聯合伊立替康也具有很好的療效[24]。目前，生物及靶向治療顯示出良好的效果[25]，前瞻性研究正在進行中。
本研究數據分析發現淋巴結陽性結果與生存預后并無明顯相關性，可能原因包括：（1）神經內分泌癌惡性程度高，大部分患者經診斷并接受治療時已經發現有淋巴結轉移，或雖未發現但已經存在淋巴結轉移；（2）神經內分泌癌可能伴隨有血行轉移；（3）研究樣本量偏少，隨訪時間相對不足，未能完全反映淋巴結轉移與生存預后的關系。
綜上所述，食管神經內分泌癌惡性程度高，具有與鱗癌和腺癌不一樣的生物學行為，其預后與腫瘤浸潤深度、術后是否綜合治療相關。早期診斷和治療是關鍵，以外科手術為主，術后聯合化療和放療等綜合性治療措施，有望提高其臨床治療效果，改善生存預后。
