引用本文： 黃昀, 盧憲中, 陳文, 孟旭. 口服抗凝管理模式的經濟學評價. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(9): 859-863. doi: 10.7507/1007-4848.20160206 復制
心房顫動（房顫）在臨床上極為常見，我國人群患病率為0.77%[1]。腦卒中是房顫危害最大的并發癥之一。有研究顯示，我國住院房顫患者腦卒中發生率達24.8%，其中絕大多數為缺血性腦卒中[2]。抗凝治療是預防栓塞事件的有效措施，可顯著降低缺血性卒中的發生率，但同時出血性并發癥風險會增加。作為最常見的口服抗凝藥之一，華法林日治療費用低，應用廣泛，但治療窗口窄，人群多態性高，需在嚴格定期監測凝血功能的條件下，根據凝血酶原時間的國際標準化比值（PT/INR）合理調整用藥劑量。因此，定期INR監測所產生的費用成為抗凝管理花費的重要組成部分。除傳統醫院實驗室INR監測外，家用型患者自我監測模式也得到越來越廣泛應用。不同的監測策略臨床效果有所區別，相應所需花費各有差異[3]。此外，新型口服抗凝藥陸續涌現，相對傳統抗凝藥，安全性較高，無需常規凝血功能監測，但價格昂貴。其中達比加群酯被批準用于成年非瓣膜性房顫患者的腦卒中和系統栓塞的預防[4]。
本研究從疾病管理角度建立模型，基于回顧性研究數據，比較國內口服抗凝藥物結合凝血監測治療模式的長期成本和效果，進行經濟學評價。
1 資料與方法
1.1 研究人群
本模型納入需口服抗凝治療的房顫或深靜脈血栓患者。根據房顫的流行病特征，設定開始口服抗凝治療的患者平均年齡為65歲，隨訪年限為終生。性別和患者來源地對模型沒有影響。本研究針對口服抗凝治療（華法林或達比加群）的房顫及深靜脈血栓患者。因達比加群不適用瓣膜置換術后抗凝，故三組同時比較時并未納入瓣膜置換人群。但對于使用華法林（實驗室INR檢測或者患者自我檢測）兩組比較，瓣膜置換患者可納入其中。
1.2 方法
1.2.1 研究設計
血栓和出血事件是口服抗凝藥的常見并發癥，直接影響患者的生存年限、生命質量以及疾病管理費用。不同抗凝管理模式的臨床效果不同，具體體現在各種并發癥發生率的差異。本研究通過建立藥物經濟學評價的分析模型，基于文獻數據，比較三種抗凝管理模式下所發生的直接醫療費用以及獲得的質量調整生命年，以確定最具成本效果的抗凝管理模式。
1.2.2 抗凝管理模式
本研究比較三種抗凝管理模式，包括華法林聯合醫院實驗室INR，華法林聯合患者自我INR監測以及新型抗凝藥（表 1）。
表1
三種抗凝管理模式
1.2.3 分析模型及參數
本研究建立含4個健康狀態的Markov模型（包括無并發癥、發生出血事件、發生血栓事件、死亡），模擬口服抗凝治療的進展過程，并匯總分析長期的成本和效果（圖 1）。
圖1
Markov模型
1.2.3.1 基本參數設定
各健康狀態的生命質量效用值見表 2 [5-6]，全因死亡率數據引自《2014年中國衛生和計劃生育統計年鑒》。在基線模型中，成本及效果貼現率均采用3%。本模型的轉換周期為1年，計算患者從開始口服抗凝治療直至死亡的整個過程中所獲得的生命年、質量調整生命年和相應的直接醫療費用。
表2
不同狀態下健康效用值
1.2.3.2 并發癥發生率
本模型中所涉及抗凝管理效果及成本數據大部分來自文獻檢索。就效果數據而言，Alonso-Coello等在2012年基于過去3年間發表的隨機對照研究（RCT）的系統回顧及隨后的個體試驗，系統比較了三種管理模式下口服抗凝患者發生血栓、出血及死亡事件的相對風險[7]。納入分析的RCT需覆蓋任意兩種抗凝模式，并統計相應臨床結局（血栓、出血或死亡）。在自我監測對比實驗室檢測組別中，共納入23個RCT，覆蓋患者8 725例；在達比加群對比實驗室檢測組別中，納入一項國際多中心臨床試驗，共包括18 113例患者。
據文獻結果，在華法林聯合患者自我INR監測模式下，INR檢測頻率顯著提高，可及時、有效地調整華法林用藥劑量，使患者的INR值更多地落入華法林治療窗，從而顯著減少各類并發癥及死亡的發生率。新型抗凝藥在并發癥控制方面的表現也優于華法林聯合醫院實驗室INR監測管理模式，見表 3 [7-8]。
表3
三種抗凝模式的并發癥發生率（%）
1.2.3.3 醫療費用及其構成
在隨訪周期內，疾病本身及相關并發癥后續管理所產生的直接醫療費用主要由以下幾方面組成：（1）抗凝管理成本，包括口服抗凝藥及INR監測的費用。本研究醫療服務費用及相關藥品費用采用上海收費標準，見表 4；（2）并發癥管理成本，包括重大血栓事件、重大出血事件及致死性腦卒中的治療費用。本研究基于CNKI數據庫，搜索了近10年國內發表的相關費用統計文獻，優先采用樣本量大（ > 100例）、樣本城市級別高（一線/二線城市）的數據，并排除費用極高或極低的研究結果。成本匯總見圖 2 [10-17]。
表4
抗凝管理費用（元）
需要指出的是，本研究僅考慮抗凝管理發生的直接醫療成本，以下費用未予納入：（1）往返醫院所增加的交通費，誤工費；（2）往返醫院及等待檢測結果等耗費的時間成本；（3）并發癥處理造成的誤工費，家人護理費等。
2 結果
2.1 健康結果和治療成本
使用華法林聯合醫院實驗室監測模式的患者終生醫療成本為30 173元，平均期望生存年為7.10年，質量調整生命年為4.18 QALY；使用華法林聯合家用凝血檢測儀自我監測模式的患者醫療成本更高，為47 482元，獲得的生存年和治療調整生命年也更高，分別為8.48年和5.08 QALY；使用新型抗凝藥管理模式的患者醫療成本最高，為97 348元，獲得的生存年和質量調整生命年分別為7.76年和4.64 QALY，見表 5。
表5
三種抗凝管理模式的長期成本和效果
2.2 增量成本效果分析
相對于華法林聯合醫院實驗室監測模式，華法林聯合患者自我管理模式可以17 309元的增量成本獲得增量的0.9 QALY，增量成本效果比（ICER）為19 240元/QALY，低于2014年的1倍人均GDP（46 628元）。相較于新型抗凝藥，華法林聯合患者自我管理模式可以用更低的成本（成本減少49 866元），獲得更多的QALY（增加0.44 QALY）。
2.3 敏感度分析
各并發癥的發生概率、藥物成本、INR監測成本、健康效用值、成本效果貼現率等因素均會對模型結果產生影響。凈貨幣收益（等于△ QALY×閾值-△ Cost，其中閾值取3倍人均GDP）借助于成本效果閾值為每單位健康收益賦予貨幣價值，將成本和效果轉化為相同的貨幣單位，直接進行比較[18]。凈貨幣收益大于0，表示新方案比基礎方案更具有經濟效益。通過單因素敏感度分析，本研究將相關參數上下浮動10%，以觀察各參數變化對不同管理模式成本效果結果的影響，見圖 3。
圖3
在不同影響因素變動情況下患者自我管理與醫院實驗室監測比較的成本效果結果
在諸多影響因素中，死亡相對風險（患者自我管理相與醫院實驗室監測模式）對結果影響最大，而華法林使用成本的影響最小。但不論哪種因素，不管該參數是上浮還是下浮10%，華法林聯合患者自我管理相對醫院實驗室監測模式的凈貨幣收益均高于60 000元，說明華法林聯合自我管理管理模式更具經濟效益，且結果穩定。
3 討論
本研究探討了房顫和深靜脈血栓患者口服抗凝管理的成本效果。除房顫和深靜脈血栓患者外，生物瓣置換術后晚期（3個月后）血栓（LVBT）是生物瓣置換術的罕見嚴重并發癥，根據患者是否含有高危因素（如左心房直徑 > 55 mm、存在左心房血栓、合并房顫，或有體循環栓塞史），也應考慮在控制INR條件下長期口服華法林抗凝治療[19]。
密切監測INR值對于口服華法林患者極為重要，患者自我血凝檢測技術僅需在手指上扎取一滴血液，在1 min內即可得到準確的INR檢測結果，使患者在家即可實現自我管理，提高監測頻率，同時可節約大量就醫時間，降低檢測痛苦。更為關鍵的是在華法林聯合患者自我管理模式下，栓塞和出血的風險均顯著下降，使患者活得更長，生命質量更高。患者自我管理相較于其他血凝管理模式在效能尤其是血栓預防上的優越性在諸多研究中得到驗證，自我管理模式下的INR值可更多落在治療目標范圍[20-21]。
本研究中，相對于傳統的華法林聯合醫院實驗室監測模式，患者自我INR監測模式增加的成本在可接受的范圍內（每延長1個QALY所額外花費的醫療費用為19 240元。按照WHO的推薦，如ICER小于該國人均GDP時，極具有成本-效果[22]），因此華法林聯合患者自我管理是極具成本效果的抗凝管理模式。相對于新型抗凝藥，華法林聯合患者自我管理模式不僅可以讓患者活得更長，生命質量更高，總體成本也更低，因此新型抗凝藥完全可以被華法林聯合患者自我管理模式所替代。
本研究模型中僅將患者的直接醫療費用納入成本分析，如果進一步考慮由于減少往來醫院次數而節約的時間成本、交通成本，以及由于減少并發癥住院而節約的時間成本、護理成本等，患者自我管理相較醫院實驗室管理模式的優勢將更為明顯。本研究也未考慮醫療保險因素。通常醫院實驗室監測的醫療服務費用部分可由醫保報銷，故患者自付成本會相對降低。但從長期的抗凝管理效果及成本效果角度，華法林聯合患者自我管理是值得臨床推廣的抗凝管理模式。
心房顫動（房顫）在臨床上極為常見，我國人群患病率為0.77%[1]。腦卒中是房顫危害最大的并發癥之一。有研究顯示，我國住院房顫患者腦卒中發生率達24.8%，其中絕大多數為缺血性腦卒中[2]。抗凝治療是預防栓塞事件的有效措施，可顯著降低缺血性卒中的發生率，但同時出血性并發癥風險會增加。作為最常見的口服抗凝藥之一，華法林日治療費用低，應用廣泛，但治療窗口窄，人群多態性高，需在嚴格定期監測凝血功能的條件下，根據凝血酶原時間的國際標準化比值（PT/INR）合理調整用藥劑量。因此，定期INR監測所產生的費用成為抗凝管理花費的重要組成部分。除傳統醫院實驗室INR監測外，家用型患者自我監測模式也得到越來越廣泛應用。不同的監測策略臨床效果有所區別，相應所需花費各有差異[3]。此外，新型口服抗凝藥陸續涌現，相對傳統抗凝藥，安全性較高，無需常規凝血功能監測，但價格昂貴。其中達比加群酯被批準用于成年非瓣膜性房顫患者的腦卒中和系統栓塞的預防[4]。
本研究從疾病管理角度建立模型，基于回顧性研究數據，比較國內口服抗凝藥物結合凝血監測治療模式的長期成本和效果，進行經濟學評價。
1 資料與方法
1.1 研究人群
本模型納入需口服抗凝治療的房顫或深靜脈血栓患者。根據房顫的流行病特征，設定開始口服抗凝治療的患者平均年齡為65歲，隨訪年限為終生。性別和患者來源地對模型沒有影響。本研究針對口服抗凝治療（華法林或達比加群）的房顫及深靜脈血栓患者。因達比加群不適用瓣膜置換術后抗凝，故三組同時比較時并未納入瓣膜置換人群。但對于使用華法林（實驗室INR檢測或者患者自我檢測）兩組比較，瓣膜置換患者可納入其中。
1.2 方法
1.2.1 研究設計
血栓和出血事件是口服抗凝藥的常見并發癥，直接影響患者的生存年限、生命質量以及疾病管理費用。不同抗凝管理模式的臨床效果不同，具體體現在各種并發癥發生率的差異。本研究通過建立藥物經濟學評價的分析模型，基于文獻數據，比較三種抗凝管理模式下所發生的直接醫療費用以及獲得的質量調整生命年，以確定最具成本效果的抗凝管理模式。
1.2.2 抗凝管理模式
本研究比較三種抗凝管理模式，包括華法林聯合醫院實驗室INR，華法林聯合患者自我INR監測以及新型抗凝藥（表 1）。
表1
三種抗凝管理模式
1.2.3 分析模型及參數
本研究建立含4個健康狀態的Markov模型（包括無并發癥、發生出血事件、發生血栓事件、死亡），模擬口服抗凝治療的進展過程，并匯總分析長期的成本和效果（圖 1）。
圖1
Markov模型
1.2.3.1 基本參數設定
各健康狀態的生命質量效用值見表 2 [5-6]，全因死亡率數據引自《2014年中國衛生和計劃生育統計年鑒》。在基線模型中，成本及效果貼現率均采用3%。本模型的轉換周期為1年，計算患者從開始口服抗凝治療直至死亡的整個過程中所獲得的生命年、質量調整生命年和相應的直接醫療費用。
表2
不同狀態下健康效用值
1.2.3.2 并發癥發生率
本模型中所涉及抗凝管理效果及成本數據大部分來自文獻檢索。就效果數據而言，Alonso-Coello等在2012年基于過去3年間發表的隨機對照研究（RCT）的系統回顧及隨后的個體試驗，系統比較了三種管理模式下口服抗凝患者發生血栓、出血及死亡事件的相對風險[7]。納入分析的RCT需覆蓋任意兩種抗凝模式，并統計相應臨床結局（血栓、出血或死亡）。在自我監測對比實驗室檢測組別中，共納入23個RCT，覆蓋患者8 725例；在達比加群對比實驗室檢測組別中，納入一項國際多中心臨床試驗，共包括18 113例患者。
據文獻結果，在華法林聯合患者自我INR監測模式下，INR檢測頻率顯著提高，可及時、有效地調整華法林用藥劑量，使患者的INR值更多地落入華法林治療窗，從而顯著減少各類并發癥及死亡的發生率。新型抗凝藥在并發癥控制方面的表現也優于華法林聯合醫院實驗室INR監測管理模式，見表 3 [7-8]。
表3
三種抗凝模式的并發癥發生率（%）
1.2.3.3 醫療費用及其構成
在隨訪周期內，疾病本身及相關并發癥后續管理所產生的直接醫療費用主要由以下幾方面組成：（1）抗凝管理成本，包括口服抗凝藥及INR監測的費用。本研究醫療服務費用及相關藥品費用采用上海收費標準，見表 4；（2）并發癥管理成本，包括重大血栓事件、重大出血事件及致死性腦卒中的治療費用。本研究基于CNKI數據庫，搜索了近10年國內發表的相關費用統計文獻，優先采用樣本量大（ > 100例）、樣本城市級別高（一線/二線城市）的數據，并排除費用極高或極低的研究結果。成本匯總見圖 2 [10-17]。
表4
抗凝管理費用（元）
需要指出的是，本研究僅考慮抗凝管理發生的直接醫療成本，以下費用未予納入：（1）往返醫院所增加的交通費，誤工費；（2）往返醫院及等待檢測結果等耗費的時間成本；（3）并發癥處理造成的誤工費，家人護理費等。
2 結果
2.1 健康結果和治療成本
使用華法林聯合醫院實驗室監測模式的患者終生醫療成本為30 173元，平均期望生存年為7.10年，質量調整生命年為4.18 QALY；使用華法林聯合家用凝血檢測儀自我監測模式的患者醫療成本更高，為47 482元，獲得的生存年和治療調整生命年也更高，分別為8.48年和5.08 QALY；使用新型抗凝藥管理模式的患者醫療成本最高，為97 348元，獲得的生存年和質量調整生命年分別為7.76年和4.64 QALY，見表 5。
表5
三種抗凝管理模式的長期成本和效果
2.2 增量成本效果分析
相對于華法林聯合醫院實驗室監測模式，華法林聯合患者自我管理模式可以17 309元的增量成本獲得增量的0.9 QALY，增量成本效果比（ICER）為19 240元/QALY，低于2014年的1倍人均GDP（46 628元）。相較于新型抗凝藥，華法林聯合患者自我管理模式可以用更低的成本（成本減少49 866元），獲得更多的QALY（增加0.44 QALY）。
2.3 敏感度分析
各并發癥的發生概率、藥物成本、INR監測成本、健康效用值、成本效果貼現率等因素均會對模型結果產生影響。凈貨幣收益（等于△ QALY×閾值-△ Cost，其中閾值取3倍人均GDP）借助于成本效果閾值為每單位健康收益賦予貨幣價值，將成本和效果轉化為相同的貨幣單位，直接進行比較[18]。凈貨幣收益大于0，表示新方案比基礎方案更具有經濟效益。通過單因素敏感度分析，本研究將相關參數上下浮動10%，以觀察各參數變化對不同管理模式成本效果結果的影響，見圖 3。
圖3
在不同影響因素變動情況下患者自我管理與醫院實驗室監測比較的成本效果結果
在諸多影響因素中，死亡相對風險（患者自我管理相與醫院實驗室監測模式）對結果影響最大，而華法林使用成本的影響最小。但不論哪種因素，不管該參數是上浮還是下浮10%，華法林聯合患者自我管理相對醫院實驗室監測模式的凈貨幣收益均高于60 000元，說明華法林聯合自我管理管理模式更具經濟效益，且結果穩定。
3 討論
本研究探討了房顫和深靜脈血栓患者口服抗凝管理的成本效果。除房顫和深靜脈血栓患者外，生物瓣置換術后晚期（3個月后）血栓（LVBT）是生物瓣置換術的罕見嚴重并發癥，根據患者是否含有高危因素（如左心房直徑 > 55 mm、存在左心房血栓、合并房顫，或有體循環栓塞史），也應考慮在控制INR條件下長期口服華法林抗凝治療[19]。
密切監測INR值對于口服華法林患者極為重要，患者自我血凝檢測技術僅需在手指上扎取一滴血液，在1 min內即可得到準確的INR檢測結果，使患者在家即可實現自我管理，提高監測頻率，同時可節約大量就醫時間，降低檢測痛苦。更為關鍵的是在華法林聯合患者自我管理模式下，栓塞和出血的風險均顯著下降，使患者活得更長，生命質量更高。患者自我管理相較于其他血凝管理模式在效能尤其是血栓預防上的優越性在諸多研究中得到驗證，自我管理模式下的INR值可更多落在治療目標范圍[20-21]。
本研究中，相對于傳統的華法林聯合醫院實驗室監測模式，患者自我INR監測模式增加的成本在可接受的范圍內（每延長1個QALY所額外花費的醫療費用為19 240元。按照WHO的推薦，如ICER小于該國人均GDP時，極具有成本-效果[22]），因此華法林聯合患者自我管理是極具成本效果的抗凝管理模式。相對于新型抗凝藥，華法林聯合患者自我管理模式不僅可以讓患者活得更長，生命質量更高，總體成本也更低，因此新型抗凝藥完全可以被華法林聯合患者自我管理模式所替代。
本研究模型中僅將患者的直接醫療費用納入成本分析，如果進一步考慮由于減少往來醫院次數而節約的時間成本、交通成本，以及由于減少并發癥住院而節約的時間成本、護理成本等，患者自我管理相較醫院實驗室管理模式的優勢將更為明顯。本研究也未考慮醫療保險因素。通常醫院實驗室監測的醫療服務費用部分可由醫保報銷，故患者自付成本會相對降低。但從長期的抗凝管理效果及成本效果角度，華法林聯合患者自我管理是值得臨床推廣的抗凝管理模式。
