引用本文： 蔣欽, 向波, 于濤, 黃克力. 重組人腦利鈉肽治療風濕性瓣膜病伴心腎綜合征患者圍術期效果的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(8): 760-764. doi: 10.7507/1007-4848.20160183 復制
收縮功能顯著降低的重癥瓣膜病患者圍術期管理相當關鍵，正性肌力藥物在重癥瓣膜病的臨床試驗研究中有一定療效[1-2]。然而，臨床上有一部分急慢性心力衰竭伴有腎功能不全的患者，兩種疾病共存時通常稱為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS），其治療及預后較為困難[3]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是一種與內源性腦利鈉肽（BNP）結構相似的合成激素，具有排鈉、利尿、擴血管、拮抗醛固酮等作用。本研究采用隨機對照試驗探討風濕性心臟瓣膜病合并心腎綜合征的患者術前抗心衰治療基礎上給予靜脈輸注rhBNP的療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續選入2012年3月至2015年3月入院的風濕性心臟瓣膜病患者。心功能紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級。入選標準為左室射血分數（LVEF） < 40%的心力衰竭且伴有腎功能輕中度不全。腎功能不全定義為血清肌酐48 h內升高26.5 μmol/L，或者血清肌酐高于133 μmol/L。排除標準：（1）心源性休克，收縮壓 < 90 mm Hg，需要給予去甲腎上腺素等藥物支持；（2）急性肺水腫，需要氣管插管呼吸機輔助支持；（3）嚴重腎功能衰竭需要透析者；（4）瓣膜重度狹窄；（5）冠心病；（6）感染性心內膜炎；（7）糖尿病腎病。采用隨機數字表分為對照組和試驗組。
1.2 方法
對照組僅靜脈輸注多巴胺（3 μg·kg-1·min-1）和硝酸甘油（0.5 μg·kg-1·min-1）行常規術前抗心衰治療（n=30），試驗組在此基礎上給予無沖擊連續48 h輸注rhBNP（新活素，成都諾迪康公司，規格：0.5 mg/支，0.006 μg·kg-1·min-1，n=30)。由于試驗周期較短，所有患者均無中斷及失訪例數。兩組均于治療結束后行手術治療，手術均順利，術后無死亡。監測并評估患者輸注rhBNP前后的血漿N末端B型利鈉肽原（NT-pro-BNP），高敏C-反應蛋白（high sensitivity C reaction protein，hs-CRP），心功能分級、左心室射血分數（LVEF），左心室舒張期末直徑（LVEDD），24 h尿量，肌酐及胱抑素-C水平，以及兩組術后主動脈球囊反搏（IABP）使用數，術后正性肌力藥物使用強度，ICU住院時間。hs-CRP作為全身炎癥反應指標。NT-proBNP是心臟充血損傷標志物，肌酐和胱抑素-C是腎功能損傷的標記物。術后3 d正性肌力藥物使用強度根據公式計算：正性肌力藥物使用量（mg·kg-1·min-1）=（多巴胺+多巴酚丁胺）×1+（腎上腺素+去甲腎上腺素）×100+米力農×15。
1.3 統計學分析
統計分析采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 基礎指標
共入組60例患者，其中男24例、女36例，年齡35～73（52.1±8.9）歲。單純二尖瓣狹窄或反流患者19例，二尖瓣聯合主動脈瓣膜病變28例，單純主動脈瓣膜病變13例。所有患者均合并不同程度的三尖瓣關閉不全。隨機試驗流程見圖 1。隨機分組后疾病類型見表 1。
圖1
隨機試驗流程圖
表1
兩組患者臨床資料比較（2.2 試驗指標
試驗組和對照組的基礎指標差異無統計學意義（P > 0.05），見表 2。相對于對照組，重組人腦利鈉肽治療48 h后的NT pro-BNP較基線水平降低[（88.6±55.1）pg/ml vs.（55.0±47.6）pg/ml，P=0.014]，高敏C-反應蛋白較基線水平降低[（2.79±1.27）mg/l vs.（1.39±0.79）mg/l，P=0.000]，24 h尿量較基線水平增加[（1 464.0±348.3）ml vs.（1 223.0±279.9）ml，P=0.005]，血胱抑素-C較基線水平降低[（0.25±0.14）mg/L vs.（0.08±0.07）mg/L，P=0.000]，差異均有統計學意義。兩組治療后心功能分級、左心室射血分數、左心室舒張期末直徑及血肌酐差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
兩組治療前后的各項功能指標比較（2.3 術后指標
與對照組比較，給予rhBNP治療48 h的試驗組術后3 d平均正性肌力藥物使用強度降低[（2.52±1.30）mg·kg-1·min-1 vs.（3.36±1.15）mg·kg-1·min-1，P=0.011]，術后住ICU時間縮短[（4.5±1.2）d vs.（5.3±1.6）d，P=0.03]，差異均有統計學意義。兩組體外循環時間、主動脈阻斷時間，主動脈內球囊反搏（IABP）使用數量及術后胸腔引流量差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
兩組患者術后臨床資料比較（3 討論
腎功能衰竭在充血性心衰患者中相當普遍，大約占因心衰入院患者的1/3。統計顯示39%的心功能Ⅳ級和31%的心功能Ⅲ級的心衰患者伴有嚴重的腎功能受損[4]。LVEF減低的患者不論有無貧血表現，腎功能障礙是預后不良的獨立預測因子[5]。而腎小球濾過分數降低和蛋白尿的腎功能不全患者，伴有左室向心性肥厚重構，收縮期輕度功能障礙和NT-proBNP升高[6]。收縮性心衰的腎功能障礙患者，心臟超聲測值和心臟功能標記物均有受損，其死亡風險增加可能是心功能受抑制所致[7]。
因此，近年來提出了心腎綜合征（CRS）概念。它是指心臟和腎臟均有功能衰竭，而一個器官功能障礙可以加重另一器官功能障礙，繼而導致兩個器官衰竭進展。其病理生理學包括神經體液系統激活、內皮功能障礙、蛋白尿、氧化應激、尿毒性物質等因素的集合。CRS仍是臨床工作中的巨大挑戰，因為很多治療心衰的藥物可能加重腎功能衰竭，相反腎功能衰竭患者體內不能透析的毒物可能對心臟產生毒害作用[8]。
rhBNP是具有與人BNP結構相同的32氨基酸序列的合成利鈉肽。靜脈注射rhBNP具有排鈉、利尿、擴血管作用，能緩解失代償性心力衰竭患者的呼吸困難癥狀，改善血流動力學參數，提高LVEF [9]。在前壁急性心肌梗死患者連續輸注72 h低劑量BNP耐受性好，可以提高1個月后的LVEF，減小了左心室收縮期末容積[10]；還能拮抗醛固酮減輕心肌梗死后心室重構，降低肺動脈高壓[11]。rhBNP增加正常人、甚至慢性心衰患者的脂肪細胞生成脂聯素，這可能對接受rhBNP治療的心衰患者的心肌細胞產生有利影響[12]。骨髓間充質細胞經外周靜脈移植治療心衰的試驗中，聯合輸注rhBNP治療可以增加心肌特異的蛋白表達，提高心臟收縮及舒張功能[13]。
近年來認為rhBNP有可能保護或改善慢性心功能衰竭患者腎功能而備受關注。BNP和它的失活降解蛋白NT-proBNP是心臟室壁張力增加導致心臟擴張的標志物，并作為急性失代償心衰，慢性心衰及急性冠狀動脈綜合征的診斷、預后和監測指標。目前也被視為肺動脈高壓的預后指標，可能是由于右室壁張力增加，BNP基因表達上調所致。年齡和性別匹配的慢性腎衰患者比腎功能正常患者的BNP更高，尤其是NT-proBNP，可能由于壓力超負荷、容量超負荷等致心臟生成BNP增加，或者腎清除減少。NT-proBNP可作為慢性腎疾病3～4期合并貧血患者的心血管風險預后標志[14]。本研究中心功能Ⅲ～Ⅳ級的瓣膜心臟病心衰術前的BNP均較高，通常 > 3 000 pg/mL；鑒于輸注rhBNP可能干擾檢測結果，使用NT-proBNP指標。輸注rhBNP后NT-proBNP下降明顯，而對照組下降較小，表明rhBNP治療較常規治療明顯降低心臟負荷，抗心衰治療更有效。
hsCRP是一種急性時相蛋白，已成為嚴重心血管疾病全身炎癥反應可靠的生物標記物。目前hsCRP全世界范圍內均易于檢測的標志物，通常可同血常規一并完成。調整風險因素后相比于hsCRP < 1 mg/L，hsCRP > 3 mg/L的患者獨立伴有60%的額外風險發生慢性心衰[15]。研究發現經過術前抗心衰治療hsCRP降低，而加用rhBNP后降低更明顯。提示其有顯著抗炎癥反應作用。
腎功能標記物（血漿胱抑素-C）和腎小管損傷標記物（尿中性粒細胞明膠酶蛋白）組合較血清肌酐更早發現心臟手術后的腎功能損傷[16]。相比血清肌酐，胱抑素-C與小兒心臟手術后腎損傷更具相關性[17]。臨床上胱抑素-C已常規作為腎功能的標記物。腎功能輕度不全的ST抬高急性心肌梗死患者輸注rhBNP可以減少造影劑誘導腎病的發生率[18]。研究觀察到輸注rhBNP后胱抑素-C水平降低較對照組下降更明顯，提示腎功能損傷改善的表現更明顯。
該研究心臟超聲檢查前后間隔大約3 d，左室收縮功能及心臟內徑均有好轉，這與之前研究的輸注rhBNP后1個月改善心臟收縮功能相似。但與對照組比較沒有明顯變化。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統在收縮功能降低的心力衰竭的病理生理學中發揮著重要作用。重組人腦利鈉肽的分子機制包括抗纖維化、抗肥厚、抗炎癥、增加血管松馳、抗醛固酮特性等有關。醛固酮與高血壓、慢性腎病、肥胖、代謝綜合征、左室向心肥厚、低利鈉肽水平有關[19]。目前血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮拮抗劑是標準的雙聯抗RAAS策略[20]，而rhBNP具有參與雙重抗RAAS作用。但輸注rhBNP可以迅速降低慢性心衰患者的收縮力和收縮功能[21]。BNP介導的信號通路可能影響心臟重構，繼而損傷鈣平衡。BNP通過鳥苷酸環化酶、環鳥苷酸和環鳥苷酸-依賴的蛋白激酶拮抗前負荷刺激的SERCA表達，可能負面影響心衰患者的收縮性[22]。另外，本組入選病例心功能均較差，BNP均較高。在難治性心力衰竭患者使用rhBNP結合低劑量的多巴酚丁胺研究中，當血漿BNP超過3 000 pg/ml時rhBNP和多巴酚丁胺相比沒有優勢。而在急性失代償性心衰且血漿BNP≤3 000 pg/ml的患者rhBNP比多巴酚丁胺改善心功能更有效[23]。
具有一定舒張血管作用的rhBNP極少數發生低血壓，之前研究顯示其耐受性良好。本組術后血管活性藥物使用強度更低，術后IABP使用量無增加，說明rhBNP沒有明顯增加低血壓發生率的負面作用；也沒有因為擴張血管作用加重毛細血管滲出增加胸腔引流量；術后住ICU時間縮短，可能源于保護心腎重要器官功能作用。因此其神經體液調節作用可能超過負性肌力作用。
綜上所述，風濕性心臟瓣膜病合并心腎綜合征術前靜脈輸注rhBNP有助于降低全身炎癥反應及心腎功能損傷，降低了術后正性肌力藥物使用強度，縮短了術后住ICU時間。
收縮功能顯著降低的重癥瓣膜病患者圍術期管理相當關鍵，正性肌力藥物在重癥瓣膜病的臨床試驗研究中有一定療效[1-2]。然而，臨床上有一部分急慢性心力衰竭伴有腎功能不全的患者，兩種疾病共存時通常稱為心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS），其治療及預后較為困難[3]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是一種與內源性腦利鈉肽（BNP）結構相似的合成激素，具有排鈉、利尿、擴血管、拮抗醛固酮等作用。本研究采用隨機對照試驗探討風濕性心臟瓣膜病合并心腎綜合征的患者術前抗心衰治療基礎上給予靜脈輸注rhBNP的療效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續選入2012年3月至2015年3月入院的風濕性心臟瓣膜病患者。心功能紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級。入選標準為左室射血分數（LVEF） < 40%的心力衰竭且伴有腎功能輕中度不全。腎功能不全定義為血清肌酐48 h內升高26.5 μmol/L，或者血清肌酐高于133 μmol/L。排除標準：（1）心源性休克，收縮壓 < 90 mm Hg，需要給予去甲腎上腺素等藥物支持；（2）急性肺水腫，需要氣管插管呼吸機輔助支持；（3）嚴重腎功能衰竭需要透析者；（4）瓣膜重度狹窄；（5）冠心病；（6）感染性心內膜炎；（7）糖尿病腎病。采用隨機數字表分為對照組和試驗組。
1.2 方法
對照組僅靜脈輸注多巴胺（3 μg·kg-1·min-1）和硝酸甘油（0.5 μg·kg-1·min-1）行常規術前抗心衰治療（n=30），試驗組在此基礎上給予無沖擊連續48 h輸注rhBNP（新活素，成都諾迪康公司，規格：0.5 mg/支，0.006 μg·kg-1·min-1，n=30)。由于試驗周期較短，所有患者均無中斷及失訪例數。兩組均于治療結束后行手術治療，手術均順利，術后無死亡。監測并評估患者輸注rhBNP前后的血漿N末端B型利鈉肽原（NT-pro-BNP），高敏C-反應蛋白（high sensitivity C reaction protein，hs-CRP），心功能分級、左心室射血分數（LVEF），左心室舒張期末直徑（LVEDD），24 h尿量，肌酐及胱抑素-C水平，以及兩組術后主動脈球囊反搏（IABP）使用數，術后正性肌力藥物使用強度，ICU住院時間。hs-CRP作為全身炎癥反應指標。NT-proBNP是心臟充血損傷標志物，肌酐和胱抑素-C是腎功能損傷的標記物。術后3 d正性肌力藥物使用強度根據公式計算：正性肌力藥物使用量（mg·kg-1·min-1）=（多巴胺+多巴酚丁胺）×1+（腎上腺素+去甲腎上腺素）×100+米力農×15。
1.3 統計學分析
統計分析采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 基礎指標
共入組60例患者，其中男24例、女36例，年齡35～73（52.1±8.9）歲。單純二尖瓣狹窄或反流患者19例，二尖瓣聯合主動脈瓣膜病變28例，單純主動脈瓣膜病變13例。所有患者均合并不同程度的三尖瓣關閉不全。隨機試驗流程見圖 1。隨機分組后疾病類型見表 1。
圖1
隨機試驗流程圖
表1
兩組患者臨床資料比較（2.2 試驗指標
試驗組和對照組的基礎指標差異無統計學意義（P > 0.05），見表 2。相對于對照組，重組人腦利鈉肽治療48 h后的NT pro-BNP較基線水平降低[（88.6±55.1）pg/ml vs.（55.0±47.6）pg/ml，P=0.014]，高敏C-反應蛋白較基線水平降低[（2.79±1.27）mg/l vs.（1.39±0.79）mg/l，P=0.000]，24 h尿量較基線水平增加[（1 464.0±348.3）ml vs.（1 223.0±279.9）ml，P=0.005]，血胱抑素-C較基線水平降低[（0.25±0.14）mg/L vs.（0.08±0.07）mg/L，P=0.000]，差異均有統計學意義。兩組治療后心功能分級、左心室射血分數、左心室舒張期末直徑及血肌酐差異無統計學意義（P > 0.05）。
表2
兩組治療前后的各項功能指標比較（2.3 術后指標
與對照組比較，給予rhBNP治療48 h的試驗組術后3 d平均正性肌力藥物使用強度降低[（2.52±1.30）mg·kg-1·min-1 vs.（3.36±1.15）mg·kg-1·min-1，P=0.011]，術后住ICU時間縮短[（4.5±1.2）d vs.（5.3±1.6）d，P=0.03]，差異均有統計學意義。兩組體外循環時間、主動脈阻斷時間，主動脈內球囊反搏（IABP）使用數量及術后胸腔引流量差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
兩組患者術后臨床資料比較（3 討論
腎功能衰竭在充血性心衰患者中相當普遍，大約占因心衰入院患者的1/3。統計顯示39%的心功能Ⅳ級和31%的心功能Ⅲ級的心衰患者伴有嚴重的腎功能受損[4]。LVEF減低的患者不論有無貧血表現，腎功能障礙是預后不良的獨立預測因子[5]。而腎小球濾過分數降低和蛋白尿的腎功能不全患者，伴有左室向心性肥厚重構，收縮期輕度功能障礙和NT-proBNP升高[6]。收縮性心衰的腎功能障礙患者，心臟超聲測值和心臟功能標記物均有受損，其死亡風險增加可能是心功能受抑制所致[7]。
因此，近年來提出了心腎綜合征（CRS）概念。它是指心臟和腎臟均有功能衰竭，而一個器官功能障礙可以加重另一器官功能障礙，繼而導致兩個器官衰竭進展。其病理生理學包括神經體液系統激活、內皮功能障礙、蛋白尿、氧化應激、尿毒性物質等因素的集合。CRS仍是臨床工作中的巨大挑戰，因為很多治療心衰的藥物可能加重腎功能衰竭，相反腎功能衰竭患者體內不能透析的毒物可能對心臟產生毒害作用[8]。
rhBNP是具有與人BNP結構相同的32氨基酸序列的合成利鈉肽。靜脈注射rhBNP具有排鈉、利尿、擴血管作用，能緩解失代償性心力衰竭患者的呼吸困難癥狀，改善血流動力學參數，提高LVEF [9]。在前壁急性心肌梗死患者連續輸注72 h低劑量BNP耐受性好，可以提高1個月后的LVEF，減小了左心室收縮期末容積[10]；還能拮抗醛固酮減輕心肌梗死后心室重構，降低肺動脈高壓[11]。rhBNP增加正常人、甚至慢性心衰患者的脂肪細胞生成脂聯素，這可能對接受rhBNP治療的心衰患者的心肌細胞產生有利影響[12]。骨髓間充質細胞經外周靜脈移植治療心衰的試驗中，聯合輸注rhBNP治療可以增加心肌特異的蛋白表達，提高心臟收縮及舒張功能[13]。
近年來認為rhBNP有可能保護或改善慢性心功能衰竭患者腎功能而備受關注。BNP和它的失活降解蛋白NT-proBNP是心臟室壁張力增加導致心臟擴張的標志物，并作為急性失代償心衰，慢性心衰及急性冠狀動脈綜合征的診斷、預后和監測指標。目前也被視為肺動脈高壓的預后指標，可能是由于右室壁張力增加，BNP基因表達上調所致。年齡和性別匹配的慢性腎衰患者比腎功能正常患者的BNP更高，尤其是NT-proBNP，可能由于壓力超負荷、容量超負荷等致心臟生成BNP增加，或者腎清除減少。NT-proBNP可作為慢性腎疾病3～4期合并貧血患者的心血管風險預后標志[14]。本研究中心功能Ⅲ～Ⅳ級的瓣膜心臟病心衰術前的BNP均較高，通常 > 3 000 pg/mL；鑒于輸注rhBNP可能干擾檢測結果，使用NT-proBNP指標。輸注rhBNP后NT-proBNP下降明顯，而對照組下降較小，表明rhBNP治療較常規治療明顯降低心臟負荷，抗心衰治療更有效。
hsCRP是一種急性時相蛋白，已成為嚴重心血管疾病全身炎癥反應可靠的生物標記物。目前hsCRP全世界范圍內均易于檢測的標志物，通常可同血常規一并完成。調整風險因素后相比于hsCRP < 1 mg/L，hsCRP > 3 mg/L的患者獨立伴有60%的額外風險發生慢性心衰[15]。研究發現經過術前抗心衰治療hsCRP降低，而加用rhBNP后降低更明顯。提示其有顯著抗炎癥反應作用。
腎功能標記物（血漿胱抑素-C）和腎小管損傷標記物（尿中性粒細胞明膠酶蛋白）組合較血清肌酐更早發現心臟手術后的腎功能損傷[16]。相比血清肌酐，胱抑素-C與小兒心臟手術后腎損傷更具相關性[17]。臨床上胱抑素-C已常規作為腎功能的標記物。腎功能輕度不全的ST抬高急性心肌梗死患者輸注rhBNP可以減少造影劑誘導腎病的發生率[18]。研究觀察到輸注rhBNP后胱抑素-C水平降低較對照組下降更明顯，提示腎功能損傷改善的表現更明顯。
該研究心臟超聲檢查前后間隔大約3 d，左室收縮功能及心臟內徑均有好轉，這與之前研究的輸注rhBNP后1個月改善心臟收縮功能相似。但與對照組比較沒有明顯變化。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統在收縮功能降低的心力衰竭的病理生理學中發揮著重要作用。重組人腦利鈉肽的分子機制包括抗纖維化、抗肥厚、抗炎癥、增加血管松馳、抗醛固酮特性等有關。醛固酮與高血壓、慢性腎病、肥胖、代謝綜合征、左室向心肥厚、低利鈉肽水平有關[19]。目前血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮拮抗劑是標準的雙聯抗RAAS策略[20]，而rhBNP具有參與雙重抗RAAS作用。但輸注rhBNP可以迅速降低慢性心衰患者的收縮力和收縮功能[21]。BNP介導的信號通路可能影響心臟重構，繼而損傷鈣平衡。BNP通過鳥苷酸環化酶、環鳥苷酸和環鳥苷酸-依賴的蛋白激酶拮抗前負荷刺激的SERCA表達，可能負面影響心衰患者的收縮性[22]。另外，本組入選病例心功能均較差，BNP均較高。在難治性心力衰竭患者使用rhBNP結合低劑量的多巴酚丁胺研究中，當血漿BNP超過3 000 pg/ml時rhBNP和多巴酚丁胺相比沒有優勢。而在急性失代償性心衰且血漿BNP≤3 000 pg/ml的患者rhBNP比多巴酚丁胺改善心功能更有效[23]。
具有一定舒張血管作用的rhBNP極少數發生低血壓，之前研究顯示其耐受性良好。本組術后血管活性藥物使用強度更低，術后IABP使用量無增加，說明rhBNP沒有明顯增加低血壓發生率的負面作用；也沒有因為擴張血管作用加重毛細血管滲出增加胸腔引流量；術后住ICU時間縮短，可能源于保護心腎重要器官功能作用。因此其神經體液調節作用可能超過負性肌力作用。
綜上所述，風濕性心臟瓣膜病合并心腎綜合征術前靜脈輸注rhBNP有助于降低全身炎癥反應及心腎功能損傷，降低了術后正性肌力藥物使用強度，縮短了術后住ICU時間。
