引用本文： 錢昆杰, 孫清超, 李德生, 由兆磊, 張法旺, 居來提·艾尼瓦爾, 張力為. 胸腺瘤合并重癥肌無力患者術后遠期療效及影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(7): 698-701. doi: 10.7507/1007-4848.20160167 復制
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤最常見的副腫瘤綜合征，約有15%的胸腺瘤患者合并MG，10%～12%的MG患者伴胸腺瘤[1]。胸腺瘤切除已被認為是治療胸腺瘤合并重癥肌無力（thymoma associated with myasthenia gravis，T-MG）的有效方法之一[2]，但仍有部分患者術后MG癥狀未得到明顯緩解，術后MG癥狀未緩解的危險因素尚未明確，報道其遠期療效、探討影響術后療效的相關因素，有助于進一步認識胸腺瘤合并重癥肌無力患者的發病機制，對提高診療水平具有重要意義。本研究回顧性分析我院行胸腺擴大切除術的T-MG患者的臨床資料及隨訪結果，探討影響T-MG患者術后遠期的危險因素，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析2002年6月至2014年12月在我院行胸腺擴大切除術63例胸腺瘤合并重癥肌無力患者的臨床資料及隨訪結果，其中男26例、女37例，平均年齡（54.51±12.62）歲。術前病程定義為從診斷明確至手術時的時間間隔，平均術前病程（12.11±9.57） 個月，其中＞12個月19例，≤12個月44例。伴有其他疾病定義為術前診斷除胸腺腫瘤、MG外仍明確診斷伴其他疾病。伴有其他疾病者20例，不伴其他疾病者43例。有MG危象史者10例，無MG危象史者53例。術前服用激素類藥物＞10 d 46例，術前服用激素類藥物≤10 d 17例。
1.2 方法
T-MG患者的診斷標準：（1）典型的肌無力癥狀：病肌疲勞試驗陽性。（2）抗膽堿酯酶藥物試驗陽性；肌電圖結果陽性。（3）胸部CT掃描可見肯定的縱隔腫物。（4）術后病理明確診斷為胸腺瘤。
手術方法：所有患者手術均在雙腔氣管插管、全身麻醉下施行，手術路徑為胸骨正中切口、左右開胸或經胸腔鏡手術。一并切除胸腺和胸腺腫瘤，并廓清縱隔脂肪組織。
MG癥狀采用Osserman分型：Ⅰ型（眼肌型）、ⅡA型（輕度全身型）、ⅡB型（中度全身型）、Ⅲ型（暴發型）和Ⅳ型（晚期嚴重全身型）。
胸腺瘤病理分期采用Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼見完整包膜，無鏡下包膜外侵犯；Ⅱ期：鏡下浸出包膜或肉眼見侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜；Ⅲ期：肉眼見侵犯鄰近結構（如心包、大血管或肺）或在其余正常胸腺組織內發現灶性瘤組織；Ⅳ期：胸膜腔播散（胸膜或心包轉移），淋巴或血源轉移，胸腔外播散。
胸腺瘤病理分類采用WHO病理分型[3]：分為A型、AB型、B1型、B2型和B3型。2004年以前的病例參照WHO病理分型標準重新進行了分類。
所有患者術后1個月至胸外科、腫瘤科或神經內科門診隨訪，以后根據病情每3～6個月隨訪一次，主要為門診隨訪和電話隨訪，隨訪時間截至2014年12月。療效判斷標準采用美國重癥肌無力協會（MGFA）標準：（1）完全緩解：不服用藥物無癥狀或殘留輕微癥狀，不影響正常工作和生活；（2）部分緩解：癥狀較術前改善，藥量減量或不變；（3）穩定：癥狀和藥量較術前均無變化；（4）惡化：癥狀加重，藥量增加，或二者兼有及死亡。未完全緩解=部分緩解+穩定+惡化，有效=完全緩解+部分緩解。
1.3 資料采集
采集患者性別、手術時年齡、術前病程、伴隨其他疾病、術前服用抗膽堿酯酶或激素類藥物時間、Osserman分型、Masaoka分期、WHO病理分型、手術路徑、腫瘤大小等。
1.4 統計學分析
以SPSS20.0軟件包處理上述資料，計數資料采用率（百分比）表示。胸腺擴大切除術后MG癥狀完全緩解者，各觀察差因素采用生存分析log-rank檢驗，胸腺瘤擴大切除術后MG癥狀未完全緩解者，各觀察因素采用生存分析Cox多因素分析檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
本組63例患者均順利完成胸腺擴大切除術，56例患者于術后24 h內順利拔管，7例患者術后出現不同程度的MG危象而延遲拔管，5例患者因MG危象行氣管切開，均經積極治療后好轉，成功脫機，圍手術期無患者死亡。本組63例患者術后均得到隨訪，隨訪時間為5～96個月，平均隨訪時間為36個月。隨訪結果顯示，MG完全緩解者12例（19%），部分緩解者39例（62%），病情穩定者7例（11%），病情加重者5例（8%），MG未完全緩解率和有效率均為81%。
胸腺擴大切除術后MG癥狀完全緩解者各觀察差因素log-rank檢驗顯示：術前病程（P=0.027）、MG危象史（P=0.035）和Osserman分型（P=0.018）與術后MG癥狀未完全緩解有關（表 1）。胸腺瘤擴大切除術后MG癥狀未完全緩解者各觀察差因素Cox多因素分析顯示：術前病程（P=0.001）和Osserman 分型（P=0.012）是T-MG術后MG癥狀未完全緩解的獨立危險因素（表 2）。
表1
63 例患者臨床資料及術后重癥肌無力完全緩解者log-rank 檢驗
表2
術后MG 癥狀未完全緩解者Cox 多因素分析
3 討論
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的惰性腫瘤，其本身可無明顯的臨床癥狀，但與幾種副腫瘤綜合征密切相關，其中以MG最常見，其次是Ｔ細胞依賴乙酰膽堿受體抗體介導的發生于神經肌肉接頭處傳遞功能障礙的自身免疫性疾病[4]。1941年有研究[5]報道了首例胸腺切除治療MG，其療效已被廣泛認可，本組患者術后MG完全緩解率為19%，與Roth等[6]和Lopez-Cano等[7]的研究報道相似。本研究經統計學分析術后MG癥狀未完全緩解的獨立危險因素包括術前病程和Osserman分型。
出于完全切除病變胸腺組織的考慮，本組63例患者均采用胸腺擴大切除術。Jaretzki等[8]從切除的胸腺周圍脂肪組織中發現殘存的胸腺組織， Masaoka[9]等發現行縱隔脂肪清除術的患者中，72%的標本在周圍脂肪組織中發現異位胸腺組織。再者，胸腺擴大切除術也符合腫瘤根治的原則，Ashour 等[10]報道擴大根治有利于胸腺瘤患者的長期預后。本組術后病理檢查顯示：6例患者在周圍脂肪組織中發現胸腺組織，均為侵襲性胸腺瘤，無完整包膜，Masaoka分期Ⅱ期1例、Ⅲ期4例，、Ⅳ 1例。WHO病理分型AB型1例、B2型2例、B3型3例。
術前病程是T-MG患者術后未完全緩解的獨立危險因素。本研究發現術前病程越長，術后療效越差，與Nieto等[11]的研究相似。究其原因可能是由于定居于外周免疫器官的胸腺致敏T細胞可長期進行自身免疫反應，術前病程越長，其數量越多，胸腺切除后肌無力癥狀改善不明顯[12]。Osserman分型是影響術后MG緩解的另一獨立危險因素。研究發現Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者術后MG癥狀較易緩解，Lucchi等[13]也報道了類似的結果。單純眼肌型MG是否行手術治療是爭議的熱點。Papatestas等[14]認為眼肌型患者肌無力癥狀僅局限與眼外肌和提上瞼肌，有自行緩解的可能，且胸腺切除術后療效較全身型患者較差，不建議手術治療。Mineo等則報道眼肌型肌無力患者行胸腺切除術后不易向全身型發展，并且術后療效更好，更易完全緩解。2014年歐洲神經病學聯盟（EFNS）發表的眼肌型重癥肌無力治療指南中指出[16]：眼肌型MG是動態發展的，80%的眼肌型患者將發現為全身型肌無力，治療應以改善眼肌癥狀和阻止向全身型肌無力進展為原則。Nakamula等[17]報道眼肌型肌無力患者胸腺切除術后隨著隨訪時間的延長，手術效果越來越好。值得注意的是本組Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者術前病程普遍較ⅡB、Ⅲ和Ⅳ型患者短。所以，手術時機的選擇對肌無力預后尤為重要，胸腺瘤伴MG患者一經確診建議盡早行手術治療。
盡管朱豫等[18]報道B型胸腺瘤患者更多合并MG，Kondo等[19]報道Masaoka分期是影響T-MG患者遠期生存的獨立因素，但本研究Cox多因素分析顯示胸腺瘤WHO分型（P=0.546）和Massaoka分期（P=0.727）并不是影響術后MG癥狀緩解的獨立危險因素。既往文獻對此報道先對亦較少，Lopez-Cano等[7]采用Muller-Hermelink病理分型對胸腺瘤進行分類，并認為病理分型是影響術后MG癥狀緩解的獨立危險因素。T-MG的發病機理尚不明確，其病理與肌無力之間的關系尚需進一步研究。此外，log-rank檢驗單因素分析顯示腔鏡組與開胸組并無顯著差異（P=0.498），T-MG患者行胸腔鏡胸腺擴大切除術同樣安全有效，葉挺等[20]也報道了腔鏡手術的可行性。
綜上所述，胸腺擴大切除術是治療T-MG的有效手段；術前病程、肌無力危象史、Osserman分型和伴有其他疾病與術后MG未完全緩解有關；術前病程、Osserman分型是術后MG未完全緩解的獨立危險因素。總之，對于T-MG患者我們推薦：① 臨床一經確診，盡早行手術治療。② 推薦行胸腺擴大切除術。③ 腔鏡手術安全有效，可以在有條件的醫療單位開展。
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是胸腺瘤最常見的副腫瘤綜合征，約有15%的胸腺瘤患者合并MG，10%～12%的MG患者伴胸腺瘤[1]。胸腺瘤切除已被認為是治療胸腺瘤合并重癥肌無力（thymoma associated with myasthenia gravis，T-MG）的有效方法之一[2]，但仍有部分患者術后MG癥狀未得到明顯緩解，術后MG癥狀未緩解的危險因素尚未明確，報道其遠期療效、探討影響術后療效的相關因素，有助于進一步認識胸腺瘤合并重癥肌無力患者的發病機制，對提高診療水平具有重要意義。本研究回顧性分析我院行胸腺擴大切除術的T-MG患者的臨床資料及隨訪結果，探討影響T-MG患者術后遠期的危險因素，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析2002年6月至2014年12月在我院行胸腺擴大切除術63例胸腺瘤合并重癥肌無力患者的臨床資料及隨訪結果，其中男26例、女37例，平均年齡（54.51±12.62）歲。術前病程定義為從診斷明確至手術時的時間間隔，平均術前病程（12.11±9.57） 個月，其中＞12個月19例，≤12個月44例。伴有其他疾病定義為術前診斷除胸腺腫瘤、MG外仍明確診斷伴其他疾病。伴有其他疾病者20例，不伴其他疾病者43例。有MG危象史者10例，無MG危象史者53例。術前服用激素類藥物＞10 d 46例，術前服用激素類藥物≤10 d 17例。
1.2 方法
T-MG患者的診斷標準：（1）典型的肌無力癥狀：病肌疲勞試驗陽性。（2）抗膽堿酯酶藥物試驗陽性；肌電圖結果陽性。（3）胸部CT掃描可見肯定的縱隔腫物。（4）術后病理明確診斷為胸腺瘤。
手術方法：所有患者手術均在雙腔氣管插管、全身麻醉下施行，手術路徑為胸骨正中切口、左右開胸或經胸腔鏡手術。一并切除胸腺和胸腺腫瘤，并廓清縱隔脂肪組織。
MG癥狀采用Osserman分型：Ⅰ型（眼肌型）、ⅡA型（輕度全身型）、ⅡB型（中度全身型）、Ⅲ型（暴發型）和Ⅳ型（晚期嚴重全身型）。
胸腺瘤病理分期采用Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼見完整包膜，無鏡下包膜外侵犯；Ⅱ期：鏡下浸出包膜或肉眼見侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜；Ⅲ期：肉眼見侵犯鄰近結構（如心包、大血管或肺）或在其余正常胸腺組織內發現灶性瘤組織；Ⅳ期：胸膜腔播散（胸膜或心包轉移），淋巴或血源轉移，胸腔外播散。
胸腺瘤病理分類采用WHO病理分型[3]：分為A型、AB型、B1型、B2型和B3型。2004年以前的病例參照WHO病理分型標準重新進行了分類。
所有患者術后1個月至胸外科、腫瘤科或神經內科門診隨訪，以后根據病情每3～6個月隨訪一次，主要為門診隨訪和電話隨訪，隨訪時間截至2014年12月。療效判斷標準采用美國重癥肌無力協會（MGFA）標準：（1）完全緩解：不服用藥物無癥狀或殘留輕微癥狀，不影響正常工作和生活；（2）部分緩解：癥狀較術前改善，藥量減量或不變；（3）穩定：癥狀和藥量較術前均無變化；（4）惡化：癥狀加重，藥量增加，或二者兼有及死亡。未完全緩解=部分緩解+穩定+惡化，有效=完全緩解+部分緩解。
1.3 資料采集
采集患者性別、手術時年齡、術前病程、伴隨其他疾病、術前服用抗膽堿酯酶或激素類藥物時間、Osserman分型、Masaoka分期、WHO病理分型、手術路徑、腫瘤大小等。
1.4 統計學分析
以SPSS20.0軟件包處理上述資料，計數資料采用率（百分比）表示。胸腺擴大切除術后MG癥狀完全緩解者，各觀察差因素采用生存分析log-rank檢驗，胸腺瘤擴大切除術后MG癥狀未完全緩解者，各觀察因素采用生存分析Cox多因素分析檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
本組63例患者均順利完成胸腺擴大切除術，56例患者于術后24 h內順利拔管，7例患者術后出現不同程度的MG危象而延遲拔管，5例患者因MG危象行氣管切開，均經積極治療后好轉，成功脫機，圍手術期無患者死亡。本組63例患者術后均得到隨訪，隨訪時間為5～96個月，平均隨訪時間為36個月。隨訪結果顯示，MG完全緩解者12例（19%），部分緩解者39例（62%），病情穩定者7例（11%），病情加重者5例（8%），MG未完全緩解率和有效率均為81%。
胸腺擴大切除術后MG癥狀完全緩解者各觀察差因素log-rank檢驗顯示：術前病程（P=0.027）、MG危象史（P=0.035）和Osserman分型（P=0.018）與術后MG癥狀未完全緩解有關（表 1）。胸腺瘤擴大切除術后MG癥狀未完全緩解者各觀察差因素Cox多因素分析顯示：術前病程（P=0.001）和Osserman 分型（P=0.012）是T-MG術后MG癥狀未完全緩解的獨立危險因素（表 2）。
表1
63 例患者臨床資料及術后重癥肌無力完全緩解者log-rank 檢驗
表2
術后MG 癥狀未完全緩解者Cox 多因素分析
3 討論
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的惰性腫瘤，其本身可無明顯的臨床癥狀，但與幾種副腫瘤綜合征密切相關，其中以MG最常見，其次是Ｔ細胞依賴乙酰膽堿受體抗體介導的發生于神經肌肉接頭處傳遞功能障礙的自身免疫性疾病[4]。1941年有研究[5]報道了首例胸腺切除治療MG，其療效已被廣泛認可，本組患者術后MG完全緩解率為19%，與Roth等[6]和Lopez-Cano等[7]的研究報道相似。本研究經統計學分析術后MG癥狀未完全緩解的獨立危險因素包括術前病程和Osserman分型。
出于完全切除病變胸腺組織的考慮，本組63例患者均采用胸腺擴大切除術。Jaretzki等[8]從切除的胸腺周圍脂肪組織中發現殘存的胸腺組織， Masaoka[9]等發現行縱隔脂肪清除術的患者中，72%的標本在周圍脂肪組織中發現異位胸腺組織。再者，胸腺擴大切除術也符合腫瘤根治的原則，Ashour 等[10]報道擴大根治有利于胸腺瘤患者的長期預后。本組術后病理檢查顯示：6例患者在周圍脂肪組織中發現胸腺組織，均為侵襲性胸腺瘤，無完整包膜，Masaoka分期Ⅱ期1例、Ⅲ期4例，、Ⅳ 1例。WHO病理分型AB型1例、B2型2例、B3型3例。
術前病程是T-MG患者術后未完全緩解的獨立危險因素。本研究發現術前病程越長，術后療效越差，與Nieto等[11]的研究相似。究其原因可能是由于定居于外周免疫器官的胸腺致敏T細胞可長期進行自身免疫反應，術前病程越長，其數量越多，胸腺切除后肌無力癥狀改善不明顯[12]。Osserman分型是影響術后MG緩解的另一獨立危險因素。研究發現Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者術后MG癥狀較易緩解，Lucchi等[13]也報道了類似的結果。單純眼肌型MG是否行手術治療是爭議的熱點。Papatestas等[14]認為眼肌型患者肌無力癥狀僅局限與眼外肌和提上瞼肌，有自行緩解的可能，且胸腺切除術后療效較全身型患者較差，不建議手術治療。Mineo等則報道眼肌型肌無力患者行胸腺切除術后不易向全身型發展，并且術后療效更好，更易完全緩解。2014年歐洲神經病學聯盟（EFNS）發表的眼肌型重癥肌無力治療指南中指出[16]：眼肌型MG是動態發展的，80%的眼肌型患者將發現為全身型肌無力，治療應以改善眼肌癥狀和阻止向全身型肌無力進展為原則。Nakamula等[17]報道眼肌型肌無力患者胸腺切除術后隨著隨訪時間的延長，手術效果越來越好。值得注意的是本組Osserman分型Ⅰ、ⅡA型患者術前病程普遍較ⅡB、Ⅲ和Ⅳ型患者短。所以，手術時機的選擇對肌無力預后尤為重要，胸腺瘤伴MG患者一經確診建議盡早行手術治療。
盡管朱豫等[18]報道B型胸腺瘤患者更多合并MG，Kondo等[19]報道Masaoka分期是影響T-MG患者遠期生存的獨立因素，但本研究Cox多因素分析顯示胸腺瘤WHO分型（P=0.546）和Massaoka分期（P=0.727）并不是影響術后MG癥狀緩解的獨立危險因素。既往文獻對此報道先對亦較少，Lopez-Cano等[7]采用Muller-Hermelink病理分型對胸腺瘤進行分類，并認為病理分型是影響術后MG癥狀緩解的獨立危險因素。T-MG的發病機理尚不明確，其病理與肌無力之間的關系尚需進一步研究。此外，log-rank檢驗單因素分析顯示腔鏡組與開胸組并無顯著差異（P=0.498），T-MG患者行胸腔鏡胸腺擴大切除術同樣安全有效，葉挺等[20]也報道了腔鏡手術的可行性。
綜上所述，胸腺擴大切除術是治療T-MG的有效手段；術前病程、肌無力危象史、Osserman分型和伴有其他疾病與術后MG未完全緩解有關；術前病程、Osserman分型是術后MG未完全緩解的獨立危險因素。總之，對于T-MG患者我們推薦：① 臨床一經確診，盡早行手術治療。② 推薦行胸腺擴大切除術。③ 腔鏡手術安全有效，可以在有條件的醫療單位開展。
