引用本文： 趙海龍, 薛繼軍, 鄭鳳長, 朱小康, 熊海科, 袁繼寶, 朱自江. 食管癌術后生存五年以上患者復發轉移的相關因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(6): 546-549. doi: 10.7507/1007-4848.20160131 復制
目前，食管癌患者遠期治療結果并不能令人滿意，其五年生存率僅在5%～35%[1-2]。外科治療是食管癌患者首選的治療手段，但就診時大多數患者已處于中晚期，同時，術后有80％患者在兩年內發生復發或轉移[3]，復發和轉移仍是遠期生存率較低的主要原因。國內外大部分研究主要針對食管癌術后近期腫瘤復發或轉移，而對于長期生存的患者哪些病理因素使患者生存5年以上但發生了復發或轉移方面的研究較少。因此，我們對食管癌術后生存期超過五年的患者進行相關因素分析，以探討影響食管癌患者長期生存的相關因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
對1997年10月至2002年10月在甘肅省腫瘤醫院胸外二科行食管癌手術切除的出院患者進行追蹤隨訪，隨訪的方法包括面訪（預約病人或家屬到醫院進行隨訪）、電話隨訪和書信隨訪。將其中在術后有完整隨訪資料、生存5年以上的181例患者進行回顧性分析，其中男148例、女33例，年齡63.9 （60～70） 歲。181例生存五年以上者130例繼續存活，其中124例無復發或轉移征象，6例帶瘤生存；51例已死亡，其中死于腫瘤復發轉移者31例，死于第二腫瘤者3例，死于呼吸系統疾病和心血管疾病各5例，死于糖尿病者2例，還有5例死因不明。
1.2 方法
根據隨訪時的臨床表現、胃鏡檢查、組織活檢，以及超聲、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學資料來判斷患者死亡原因以及有無癌復發或轉移的征象或依據。
對沒有復發轉移征象，沒有手術相關并發癥，患者因心血管疾病、呼吸系統疾病或糖尿病等非常清楚的原因死亡者，判定為老年相關疾病原因死亡。
對既無腫瘤復發或轉移征象又無其它明確的死亡原因的患者，如果是在家中或基層醫院內死亡，或被隨訪者的回答可能不準確的，判定為不明原因死亡。
參照國際TNM分期國際抗癌聯盟（UICC，2002年）標準，結合中國常見惡性腫瘤診治規范，選擇15個可能對食管癌切除患者預后產生影響的手術相關因素和臨床病理因素。
1.3 統計學分析
全部統計數據采用SPSS16.0 軟件進行處理，計數資料采用例數和百分比表示，總體率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 隨訪結果
本次隨訪共獲得術后生存期五年以上患者共181例，其中，124例（68.5%）存活患者隨訪時無復發或轉移證據，20例（11.1%）為非瘤原因死亡，發生復發或轉移37例（20.4%）。其中，已死于復發或轉移者31例，6例患者帶瘤生存。可見生存期五年以上的患者，大部分仍能繼續生存，特別是無瘤生存者，五年以上死亡的患者中，腫瘤的復發和轉移仍是主要死因（P<0.05，表 1）。
表1
181例生存五年以上患者基本隨訪資料（例）
2.2 腫瘤復發轉移相關分析
37例發生復發或轉移的患者中，局部復發3例、淋巴結轉移18例，其中縱隔淋巴結轉移10例，頸部淋巴結轉移5例，腹腔淋巴結轉移3例。發生血道轉移16例，其中發生全身轉移和肝轉移各4例，骨轉移和腦轉移各3例，肺轉移和腎上腺轉移各1例（表 2）。
表2
37例患者復發或轉移部位分布情況（例）
2.3 總體分析
對生存五年以上患者影響復發或轉移的臨床病理因素進行單因素分析，結果顯示分化程度、病理分期、有無淋巴結轉移以及淋巴結轉移數是影響食管癌術后長期生存患者發生復發或轉移的主要因素（P<0.05)，而性別、年齡、腫瘤長度、腫瘤部位、吻合部位、吻合方式以及有無放化療等其它臨床病理因素對復發轉移的影響無統計學意義（表 3、4）。
表3
影響生存五年以上患者復發或轉移的臨床因素分析1（例）
表4
影響生存五年以上患者復發或轉移的病理因素分析2（例）
3 討論
食管癌術后大多數復發或轉移發生在術后2年內，Osugi[4]等報道發生率為83%。發生在術后5年以上的較少，Fahn等[5]研究報道，存活5年以上患者中有17%的患者發生復發或轉移。Huang等[6]報道食管癌術后 5年以上患者死亡病例中由于腫瘤局部復發或遠處轉移的患者占40%，而60%的患者死于其它原因。
本組資料結果與上述研究基本一致，181例生存期超過五年的患者中有124例仍存活并沒有復發轉移征象，占68.5%，即大部分患者仍能繼續生存。已死亡的病例中由于復發或轉移導致的占總死亡患者的65%，說明復發或轉移是食管癌術后導致長期存活患者死亡最重要的因素。本組復發或轉移病例中，48.6%患者術后5年發生淋巴結轉移，最常轉移的部位是縱隔淋巴結和頸部淋巴結，43.2%的患者發生血道轉移，局部復發僅占8.1%，可知食管癌術后引起患者死亡的主要是淋巴結轉移和血道轉移。Kato等[7]報道食管癌擴大二野淋巴結清除術組5年生存率為43%。由此可見，食管癌術后存活五年以上而發生復發轉移死亡者，是食管癌外科手術后臨床療效不理想的主要原因。說明食管癌術后應重視長期隨診，在隨訪中做到早發現早治療，以進一步提高五年生存率。
本組患者術后生存五年以上而無復發或轉移患者中，臨床分期屬于0～Ⅰ期者占14.5%，Ⅱa期者占60.5%，Ⅳ期患者者無1例生存時間達5年。本組資料還顯示，5年生存的患者中84.7%的患者屬于無淋巴結轉移，這清楚說明TNM分期是判斷預后、有無復發轉移的最主要因素。Mariette等[8]認為淋巴結轉移數目和轉移度為食管癌獨立預后因素，進一步推斷淋巴結轉移可能影響食管癌術后長期生存。因此，早期診斷是提高食管癌治療效果的主要手段，呼吁重視食管癌高發區的普查工作。
綜合分析本組181例患者的臨床資料可知：腫瘤的臨床分期、淋巴轉移情況是影響食管癌術后生存五年以上患者發生復發轉移的主要因素。我們發現，生存5年以上患者中有轉移與無轉移患者浸潤深度對死亡率并無影響，T分期二者間差異無統計學意義。腫瘤分期是影響食管癌患者復發與轉移的主要因素，這說明腫瘤浸潤深度對預后的影響主要在于對淋巴結轉移的影響，淋巴結轉移對預后的影響要大于腫瘤浸潤深度。Romeo等[9]也認為腫瘤浸潤深度對預后的影響主要在于對淋巴結轉移的影響，二者不是孤立的，應結合起來考慮。
TNM分期把淋巴結的轉移作為分期標準，尚沒有考慮淋巴結轉移數量和轉移度這兩項指標考慮進來，而這兩項指標是影響預后的重要因素[10-11]。近年來，越來越多的學者開始重視淋巴結轉移的數量和轉移度[12]，Wilson等[13]認為隨著轉移淋巴結數及轉移度的增加，患者預后會越來越差。同時，相關的研究也認為食管癌淋巴結轉移數及轉移度與生存期成負相關[14]。本研究提示食管癌淋巴結轉移數量與術后長期生存患者有無復發或轉移有重要關系，能反映其預后。我們認為影響食管癌預后的各因素不是孤立存在的，而是相互關聯的。大量研究也發現這種分級方式不能很好地反映食管癌預后[15-21]。
有很多文獻應用多因素分析來預測生存期和指導治療，但對于特定的患者，由于腫瘤的生物特性不可預測性所造成的差異，其生存期仍受許多未知或不能估計的因素影響，因此，尚需多方位進行食管癌相關惡性度因子分析，從臨床病理因素以及分子生物學角度來明確究竟哪些因素導致了有些患者在術后五年仍發生復發或轉移而死亡，為術后的輔助治療提供一些理論依據，這是今后研究的重要方向。
另外，食管癌術后存活5年以上患者由于死于非腫瘤復發或轉移原因也不容忽視。本組資料中這一部分病例占了近8.3%，他們大部分經過根治性手術切除，死亡是由于第二原發癌或老年伴隨疾病而引起，不是食管癌術后五年生存率不高的真正原因，卻影響五年生存率。如果加強重視，實質上是可以預防和治療的，如果能做到預防或者及時治療，這部分患者也可以長期生存。這給我們一個積極提示，臨床上應該積極處理此類患者伴有的高血壓、冠心病、糖尿病和呼吸系統等老年相關疾病。
食管癌術后超過五年，患者發生復發或轉移的情況就比較少了。因此，要重視食管癌術后的嚴密隨訪，包括一系列臨床檢查以及使用快速、敏感的生物學技術對殘留的隱匿性微小轉移和再發癌進行監測，特別對臨床分期晚、有淋巴結轉移的高危患者，早期發現并及時處理，可提供一個潛在的治愈機會。
目前，食管癌患者遠期治療結果并不能令人滿意，其五年生存率僅在5%～35%[1-2]。外科治療是食管癌患者首選的治療手段，但就診時大多數患者已處于中晚期，同時，術后有80％患者在兩年內發生復發或轉移[3]，復發和轉移仍是遠期生存率較低的主要原因。國內外大部分研究主要針對食管癌術后近期腫瘤復發或轉移，而對于長期生存的患者哪些病理因素使患者生存5年以上但發生了復發或轉移方面的研究較少。因此，我們對食管癌術后生存期超過五年的患者進行相關因素分析，以探討影響食管癌患者長期生存的相關因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
對1997年10月至2002年10月在甘肅省腫瘤醫院胸外二科行食管癌手術切除的出院患者進行追蹤隨訪，隨訪的方法包括面訪（預約病人或家屬到醫院進行隨訪）、電話隨訪和書信隨訪。將其中在術后有完整隨訪資料、生存5年以上的181例患者進行回顧性分析，其中男148例、女33例，年齡63.9 （60～70） 歲。181例生存五年以上者130例繼續存活，其中124例無復發或轉移征象，6例帶瘤生存；51例已死亡，其中死于腫瘤復發轉移者31例，死于第二腫瘤者3例，死于呼吸系統疾病和心血管疾病各5例，死于糖尿病者2例，還有5例死因不明。
1.2 方法
根據隨訪時的臨床表現、胃鏡檢查、組織活檢，以及超聲、電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學資料來判斷患者死亡原因以及有無癌復發或轉移的征象或依據。
對沒有復發轉移征象，沒有手術相關并發癥，患者因心血管疾病、呼吸系統疾病或糖尿病等非常清楚的原因死亡者，判定為老年相關疾病原因死亡。
對既無腫瘤復發或轉移征象又無其它明確的死亡原因的患者，如果是在家中或基層醫院內死亡，或被隨訪者的回答可能不準確的，判定為不明原因死亡。
參照國際TNM分期國際抗癌聯盟（UICC，2002年）標準，結合中國常見惡性腫瘤診治規范，選擇15個可能對食管癌切除患者預后產生影響的手術相關因素和臨床病理因素。
1.3 統計學分析
全部統計數據采用SPSS16.0 軟件進行處理，計數資料采用例數和百分比表示，總體率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 隨訪結果
本次隨訪共獲得術后生存期五年以上患者共181例，其中，124例（68.5%）存活患者隨訪時無復發或轉移證據，20例（11.1%）為非瘤原因死亡，發生復發或轉移37例（20.4%）。其中，已死于復發或轉移者31例，6例患者帶瘤生存。可見生存期五年以上的患者，大部分仍能繼續生存，特別是無瘤生存者，五年以上死亡的患者中，腫瘤的復發和轉移仍是主要死因（P<0.05，表 1）。
表1
181例生存五年以上患者基本隨訪資料（例）
2.2 腫瘤復發轉移相關分析
37例發生復發或轉移的患者中，局部復發3例、淋巴結轉移18例，其中縱隔淋巴結轉移10例，頸部淋巴結轉移5例，腹腔淋巴結轉移3例。發生血道轉移16例，其中發生全身轉移和肝轉移各4例，骨轉移和腦轉移各3例，肺轉移和腎上腺轉移各1例（表 2）。
表2
37例患者復發或轉移部位分布情況（例）
2.3 總體分析
對生存五年以上患者影響復發或轉移的臨床病理因素進行單因素分析，結果顯示分化程度、病理分期、有無淋巴結轉移以及淋巴結轉移數是影響食管癌術后長期生存患者發生復發或轉移的主要因素（P<0.05)，而性別、年齡、腫瘤長度、腫瘤部位、吻合部位、吻合方式以及有無放化療等其它臨床病理因素對復發轉移的影響無統計學意義（表 3、4）。
表3
影響生存五年以上患者復發或轉移的臨床因素分析1（例）
表4
影響生存五年以上患者復發或轉移的病理因素分析2（例）
3 討論
食管癌術后大多數復發或轉移發生在術后2年內，Osugi[4]等報道發生率為83%。發生在術后5年以上的較少，Fahn等[5]研究報道，存活5年以上患者中有17%的患者發生復發或轉移。Huang等[6]報道食管癌術后 5年以上患者死亡病例中由于腫瘤局部復發或遠處轉移的患者占40%，而60%的患者死于其它原因。
本組資料結果與上述研究基本一致，181例生存期超過五年的患者中有124例仍存活并沒有復發轉移征象，占68.5%，即大部分患者仍能繼續生存。已死亡的病例中由于復發或轉移導致的占總死亡患者的65%，說明復發或轉移是食管癌術后導致長期存活患者死亡最重要的因素。本組復發或轉移病例中，48.6%患者術后5年發生淋巴結轉移，最常轉移的部位是縱隔淋巴結和頸部淋巴結，43.2%的患者發生血道轉移，局部復發僅占8.1%，可知食管癌術后引起患者死亡的主要是淋巴結轉移和血道轉移。Kato等[7]報道食管癌擴大二野淋巴結清除術組5年生存率為43%。由此可見，食管癌術后存活五年以上而發生復發轉移死亡者，是食管癌外科手術后臨床療效不理想的主要原因。說明食管癌術后應重視長期隨診，在隨訪中做到早發現早治療，以進一步提高五年生存率。
本組患者術后生存五年以上而無復發或轉移患者中，臨床分期屬于0～Ⅰ期者占14.5%，Ⅱa期者占60.5%，Ⅳ期患者者無1例生存時間達5年。本組資料還顯示，5年生存的患者中84.7%的患者屬于無淋巴結轉移，這清楚說明TNM分期是判斷預后、有無復發轉移的最主要因素。Mariette等[8]認為淋巴結轉移數目和轉移度為食管癌獨立預后因素，進一步推斷淋巴結轉移可能影響食管癌術后長期生存。因此，早期診斷是提高食管癌治療效果的主要手段，呼吁重視食管癌高發區的普查工作。
綜合分析本組181例患者的臨床資料可知：腫瘤的臨床分期、淋巴轉移情況是影響食管癌術后生存五年以上患者發生復發轉移的主要因素。我們發現，生存5年以上患者中有轉移與無轉移患者浸潤深度對死亡率并無影響，T分期二者間差異無統計學意義。腫瘤分期是影響食管癌患者復發與轉移的主要因素，這說明腫瘤浸潤深度對預后的影響主要在于對淋巴結轉移的影響，淋巴結轉移對預后的影響要大于腫瘤浸潤深度。Romeo等[9]也認為腫瘤浸潤深度對預后的影響主要在于對淋巴結轉移的影響，二者不是孤立的，應結合起來考慮。
TNM分期把淋巴結的轉移作為分期標準，尚沒有考慮淋巴結轉移數量和轉移度這兩項指標考慮進來，而這兩項指標是影響預后的重要因素[10-11]。近年來，越來越多的學者開始重視淋巴結轉移的數量和轉移度[12]，Wilson等[13]認為隨著轉移淋巴結數及轉移度的增加，患者預后會越來越差。同時，相關的研究也認為食管癌淋巴結轉移數及轉移度與生存期成負相關[14]。本研究提示食管癌淋巴結轉移數量與術后長期生存患者有無復發或轉移有重要關系，能反映其預后。我們認為影響食管癌預后的各因素不是孤立存在的，而是相互關聯的。大量研究也發現這種分級方式不能很好地反映食管癌預后[15-21]。
有很多文獻應用多因素分析來預測生存期和指導治療，但對于特定的患者，由于腫瘤的生物特性不可預測性所造成的差異，其生存期仍受許多未知或不能估計的因素影響，因此，尚需多方位進行食管癌相關惡性度因子分析，從臨床病理因素以及分子生物學角度來明確究竟哪些因素導致了有些患者在術后五年仍發生復發或轉移而死亡，為術后的輔助治療提供一些理論依據，這是今后研究的重要方向。
另外，食管癌術后存活5年以上患者由于死于非腫瘤復發或轉移原因也不容忽視。本組資料中這一部分病例占了近8.3%，他們大部分經過根治性手術切除，死亡是由于第二原發癌或老年伴隨疾病而引起，不是食管癌術后五年生存率不高的真正原因，卻影響五年生存率。如果加強重視，實質上是可以預防和治療的，如果能做到預防或者及時治療，這部分患者也可以長期生存。這給我們一個積極提示，臨床上應該積極處理此類患者伴有的高血壓、冠心病、糖尿病和呼吸系統等老年相關疾病。
食管癌術后超過五年，患者發生復發或轉移的情況就比較少了。因此，要重視食管癌術后的嚴密隨訪，包括一系列臨床檢查以及使用快速、敏感的生物學技術對殘留的隱匿性微小轉移和再發癌進行監測，特別對臨床分期晚、有淋巴結轉移的高危患者，早期發現并及時處理，可提供一個潛在的治愈機會。
