引用本文： 龐瑤, 朱自江, 袁繼寶, 熊海科, 王文昊. 食管癌患者凝血功能檢測及其臨床意義. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(6): 542-545. doi: 10.7507/1007-4848.20160130 復制
食管癌為人類常見的惡性腫瘤之一，WHO將其列為世界第7位常見惡性腫瘤。我國為食管癌高發區，其發病率及死亡率均居世界之首。當前惡性腫瘤患者主要死亡原因為多發性遠處轉移及血栓性疾病。血液高凝狀態也是惡性腫瘤進展的重要標志[1-3]，而由之引發的血栓性疾病也顯著增加了腫瘤患者的死亡率，血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見死亡原因。但是長期以來對血栓性疾病未能引起足夠重視，從而存在認識不足、不能及時有效地診斷和處理，這主要表現在對非手術的惡性腫瘤患者未能有效監測其常規凝血指標、較少評估手術、放化療及中心靜脈置管對患者凝血指標的影響、對已存在血栓的惡性腫瘤患者診斷不及時且處理不得當。
本文通過對202例食管癌患者和80例正常體檢者的常規凝血指標以及血小板、白細胞、紅細胞測定結果的分析，探討食管癌患者凝血功能與正常人群的區別、食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系以期指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2010年1月至2014年5月首次就診于甘肅省人民醫院胸外科經病理診斷證實為食管癌的患者202例作為研究組（包括13例合并靜脈血栓栓塞（VTE） 患者，其中男114例、女88例，年齡36～69歲，中位年齡49歲，≥65歲63例，<65歲139例；鱗癌180例，腺癌22例；Ⅰ~Ⅱ期患者98例，Ⅲ～Ⅳ期患者104例；N0期患者87例，N1～N3期患者115例。同時選取80例同期本院健康體檢者作為對照組，其中男38例、女42例，年齡39～71歲，中位年齡51歲。兩組被檢測者均排除彌漫性血管內凝血、肝硬化、白血病等高凝狀態疾病，且未應用影響凝血功能的藥物。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法及觀察指標
采集治療前清晨空腹血，送實驗室檢查，分別測定D-二聚體、血小板計數（PLT），在研究組與對照組間比較時，同時測量患者紅細胞計數（RBC）、白細胞計數（WBC）以排除部分食管癌患者長期進食困難導致的血液濃縮現象對研究結果的影響及凝血功能；其中凝血功能主要測定活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）和凝血酶原時間（PT）。
1.2.2 預防及治療血栓的措施
（1）無明確血栓形成患者的干預治療包括低分子肝素鈣5 000單位、皮下注射1次/12 h或低分子肝素鈉5 000單位皮下注射1次/12 h或阿司匹林0.1 g口服1次/日或華法林口服，依據國際標準化比值（INR）調整劑量；（2）有血栓患者的治療包括一般性處理：吸氧、臥床休息；禁止按摩患肢，深部靜脈血栓（DVT）患者抬高患肢15°～30°，同時給予低分子肝素或華法林治療。
1.3 統計學分析
所有數據均采用均數±標準差（
2 結果
2.1 凝血指標
研究組與對照組所有凝血指標（APTT、TT、Fib、PT、D-二聚體、PLT）差異均有統計學意義（P<0.05，表 1），研究組患者與對照組比較，研究組PT延長，APTT縮短，Fib、D-二聚體和PLT升高，差異有統計學意義。
表1
兩組患者凝血指標比較（2.2 食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系
食管癌患者凝血指標與鱗癌組織還是腺癌組織相關，Ⅲ～Ⅳ期患者較Ⅰ～Ⅱ期患者Fib高，且差異有統計學意義（表 2）。
表2
食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系（2.2.1 食管癌患者凝血指標與性別、年齡的聯系
不同性別及年齡組的凝血指標差異無統計學意義（P均<0.05）。
2.2.2 食管癌患者凝血指標與癌組織學類型的聯系
食管鱗癌患者較腺癌患者Fib升高明顯，且差異有統計學意義（P<0.05），不同組織學類型的APTT、PT、TT、D-二聚體及PLT差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.2.3 食管癌患者凝血指標與腫瘤分期之間的關系
根據UICC 2009年第7版的食管癌TNM分期標準，所選取的食管癌患者中Ⅰ～Ⅱ期患者98例，Ⅲ~Ⅳ期患者104例，Ⅲ～Ⅳ期患者較Ⅰ～Ⅱ期患者凝血指標Fib升高（P<0.05）、APTT縮短（P<0.01），且差異有統計學意義。而不同分期的PT、TT、D-二聚體及PLT差異則無統計學意義（P>0.05）。
2.2.4 食管癌患者凝血指標與淋巴結轉移的聯系
N1～N3期患者與N0期患者相比D-二聚體、Fib升高明顯且APTT縮短（P均<0.05），而不同的淋巴結轉移狀態的PT、TT、PLT差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
目前已經認識到癌癥患者往往存在凝血功能的異常，而這往往表現為亞臨床凝血常規的異常改變[1-3]。目前認為腫瘤細胞不僅激活凝血因子，同時也造成血管內皮細胞的破壞、血小板的激活及纖維蛋白溶解異常等。臨床相關統計發現，在癌癥患者中其血栓發生率為15%，而尸體解剖發現約50%癌癥患者體內有不同類型血栓形成[4-6]。近年來隨著癌癥發病率及死亡率的逐年升高，腫瘤相關血栓事件發生率亦隨之上升，同時凝血功能的異常改變與腫瘤的侵潤及轉移之間的關系也越來越受到重視[7-10]。目前循證醫學已經證實血栓的形成以及腫瘤相關的出血是腫瘤患者最常見的并發癥及死亡原因，大約有60%的惡性腫瘤患者合并血栓及凝血功能異常。
惡性腫瘤患者凝血系統功能異常的具體表現可歸納為：（1）凝血活性的增高；（2）抗凝活性的降低；（3）血管內皮細胞的損傷；（4）血小板的活化增多或功能亢進；（5）血流因素的改變。上述因素的改變均有助于血栓的形成，如果能夠在此時間節點采取合理的檢測措施發現其血栓前狀態，并及早采取有效治療及干預措施，則有望改善癌癥患者的預后。
本研究證實食管癌患者與健康對照組相比較其凝血指標差異有統計學意義（P<0.05），同時值得注意的是鱗癌患者較腺癌患者而言其Fib升高，且差異有統計學意義（P<0.05），不同TNM分期及淋巴結轉移狀態的食管癌患者其Fib及D-二聚體水平差異有統計學意義（P<0.05）。目前許多研究對癌癥患者凝血指標與病理分型、TNM分期、淋巴結轉移狀態等之間是否存在相關性進行了分析，但結果仍存在較大爭議，這需要大樣本多中心的研究進一步驗證。
許多因素參與了血液的凝固過程，主要包括內源性及外源性凝血性兩條途徑，其凝血因子數量及活性主要有APTT及PT兩指標反映。研究表明惡性腫瘤細胞可高度表達膜結合組織因子，同時會繼發引起血小板及基質細胞等釋放組織因子[11-15]，當其釋放到循環系統中就可激活外源性凝血途徑引起血液高凝反應，盡管諸多因子都會影響凝血功能激活機制，但組織因子是其重要一環。
機體高凝狀態的另一反應就是纖溶系統功能亢進，Fib及D-二聚體是反應體內纖溶亢進及高凝狀態較為特異性的指標。Fib是由肝臟分泌產生的多種促凝物質的底物，其最終形成纖維蛋白，其含量的增高反映出血液呈現高凝狀態。Fib介導體內血凝塊形成為腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷提供了庇護所，同時為癌細胞的生長及侵潤提供了支架，為癌細胞的轉移侵潤提供了有利條件，增加了其轉移潛能[16-18]。D-二聚體則是纖維蛋白的降解產物，其能間接反映體內纖維蛋白的形成、降解以及體內高凝狀態[19-21]。本研究發現食管癌患者較健康對照組其Fib水平升高，且差異有統計學意義（P<0.05），且鱗癌患者較腺癌患者升高更為明顯（P<0.05），同時TNM分期越晚并存在淋巴結轉移患者Fib及D-二聚體升高亦更為明顯（P<0.05），這表明分期越晚同時存在淋巴結轉移食管鱗癌患者更易出現凝血系統功能的紊亂，易于造成血栓的形成。
綜上所述，我們可以發現食管癌患者機體凝血及纖溶系統功能亢進有利于腫瘤的生長及轉移侵潤，這無疑會造成患者生存率降低，那么臨床上及早檢測并發現凝血及纖溶指標的異常改變，及時進行抗凝等干預措施預防腫瘤相關血栓事件及延緩甚至阻止癌細胞的擴散就顯得尤為重要。
食管癌為人類常見的惡性腫瘤之一，WHO將其列為世界第7位常見惡性腫瘤。我國為食管癌高發區，其發病率及死亡率均居世界之首。當前惡性腫瘤患者主要死亡原因為多發性遠處轉移及血栓性疾病。血液高凝狀態也是惡性腫瘤進展的重要標志[1-3]，而由之引發的血栓性疾病也顯著增加了腫瘤患者的死亡率，血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見死亡原因。但是長期以來對血栓性疾病未能引起足夠重視，從而存在認識不足、不能及時有效地診斷和處理，這主要表現在對非手術的惡性腫瘤患者未能有效監測其常規凝血指標、較少評估手術、放化療及中心靜脈置管對患者凝血指標的影響、對已存在血栓的惡性腫瘤患者診斷不及時且處理不得當。
本文通過對202例食管癌患者和80例正常體檢者的常規凝血指標以及血小板、白細胞、紅細胞測定結果的分析，探討食管癌患者凝血功能與正常人群的區別、食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系以期指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2010年1月至2014年5月首次就診于甘肅省人民醫院胸外科經病理診斷證實為食管癌的患者202例作為研究組（包括13例合并靜脈血栓栓塞（VTE） 患者，其中男114例、女88例，年齡36～69歲，中位年齡49歲，≥65歲63例，<65歲139例；鱗癌180例，腺癌22例；Ⅰ~Ⅱ期患者98例，Ⅲ～Ⅳ期患者104例；N0期患者87例，N1～N3期患者115例。同時選取80例同期本院健康體檢者作為對照組，其中男38例、女42例，年齡39～71歲，中位年齡51歲。兩組被檢測者均排除彌漫性血管內凝血、肝硬化、白血病等高凝狀態疾病，且未應用影響凝血功能的藥物。
1.2 方法
1.2.1 檢測方法及觀察指標
采集治療前清晨空腹血，送實驗室檢查，分別測定D-二聚體、血小板計數（PLT），在研究組與對照組間比較時，同時測量患者紅細胞計數（RBC）、白細胞計數（WBC）以排除部分食管癌患者長期進食困難導致的血液濃縮現象對研究結果的影響及凝血功能；其中凝血功能主要測定活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）和凝血酶原時間（PT）。
1.2.2 預防及治療血栓的措施
（1）無明確血栓形成患者的干預治療包括低分子肝素鈣5 000單位、皮下注射1次/12 h或低分子肝素鈉5 000單位皮下注射1次/12 h或阿司匹林0.1 g口服1次/日或華法林口服，依據國際標準化比值（INR）調整劑量；（2）有血栓患者的治療包括一般性處理：吸氧、臥床休息；禁止按摩患肢，深部靜脈血栓（DVT）患者抬高患肢15°～30°，同時給予低分子肝素或華法林治療。
1.3 統計學分析
所有數據均采用均數±標準差（
2 結果
2.1 凝血指標
研究組與對照組所有凝血指標（APTT、TT、Fib、PT、D-二聚體、PLT）差異均有統計學意義（P<0.05，表 1），研究組患者與對照組比較，研究組PT延長，APTT縮短，Fib、D-二聚體和PLT升高，差異有統計學意義。
表1
兩組患者凝血指標比較（2.2 食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系
食管癌患者凝血指標與鱗癌組織還是腺癌組織相關，Ⅲ～Ⅳ期患者較Ⅰ～Ⅱ期患者Fib高，且差異有統計學意義（表 2）。
表2
食管癌患者凝血指標與其臨床病理特征的聯系（2.2.1 食管癌患者凝血指標與性別、年齡的聯系
不同性別及年齡組的凝血指標差異無統計學意義（P均<0.05）。
2.2.2 食管癌患者凝血指標與癌組織學類型的聯系
食管鱗癌患者較腺癌患者Fib升高明顯，且差異有統計學意義（P<0.05），不同組織學類型的APTT、PT、TT、D-二聚體及PLT差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.2.3 食管癌患者凝血指標與腫瘤分期之間的關系
根據UICC 2009年第7版的食管癌TNM分期標準，所選取的食管癌患者中Ⅰ～Ⅱ期患者98例，Ⅲ~Ⅳ期患者104例，Ⅲ～Ⅳ期患者較Ⅰ～Ⅱ期患者凝血指標Fib升高（P<0.05）、APTT縮短（P<0.01），且差異有統計學意義。而不同分期的PT、TT、D-二聚體及PLT差異則無統計學意義（P>0.05）。
2.2.4 食管癌患者凝血指標與淋巴結轉移的聯系
N1～N3期患者與N0期患者相比D-二聚體、Fib升高明顯且APTT縮短（P均<0.05），而不同的淋巴結轉移狀態的PT、TT、PLT差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
目前已經認識到癌癥患者往往存在凝血功能的異常，而這往往表現為亞臨床凝血常規的異常改變[1-3]。目前認為腫瘤細胞不僅激活凝血因子，同時也造成血管內皮細胞的破壞、血小板的激活及纖維蛋白溶解異常等。臨床相關統計發現，在癌癥患者中其血栓發生率為15%，而尸體解剖發現約50%癌癥患者體內有不同類型血栓形成[4-6]。近年來隨著癌癥發病率及死亡率的逐年升高，腫瘤相關血栓事件發生率亦隨之上升，同時凝血功能的異常改變與腫瘤的侵潤及轉移之間的關系也越來越受到重視[7-10]。目前循證醫學已經證實血栓的形成以及腫瘤相關的出血是腫瘤患者最常見的并發癥及死亡原因，大約有60%的惡性腫瘤患者合并血栓及凝血功能異常。
惡性腫瘤患者凝血系統功能異常的具體表現可歸納為：（1）凝血活性的增高；（2）抗凝活性的降低；（3）血管內皮細胞的損傷；（4）血小板的活化增多或功能亢進；（5）血流因素的改變。上述因素的改變均有助于血栓的形成，如果能夠在此時間節點采取合理的檢測措施發現其血栓前狀態，并及早采取有效治療及干預措施，則有望改善癌癥患者的預后。
本研究證實食管癌患者與健康對照組相比較其凝血指標差異有統計學意義（P<0.05），同時值得注意的是鱗癌患者較腺癌患者而言其Fib升高，且差異有統計學意義（P<0.05），不同TNM分期及淋巴結轉移狀態的食管癌患者其Fib及D-二聚體水平差異有統計學意義（P<0.05）。目前許多研究對癌癥患者凝血指標與病理分型、TNM分期、淋巴結轉移狀態等之間是否存在相關性進行了分析，但結果仍存在較大爭議，這需要大樣本多中心的研究進一步驗證。
許多因素參與了血液的凝固過程，主要包括內源性及外源性凝血性兩條途徑，其凝血因子數量及活性主要有APTT及PT兩指標反映。研究表明惡性腫瘤細胞可高度表達膜結合組織因子，同時會繼發引起血小板及基質細胞等釋放組織因子[11-15]，當其釋放到循環系統中就可激活外源性凝血途徑引起血液高凝反應，盡管諸多因子都會影響凝血功能激活機制，但組織因子是其重要一環。
機體高凝狀態的另一反應就是纖溶系統功能亢進，Fib及D-二聚體是反應體內纖溶亢進及高凝狀態較為特異性的指標。Fib是由肝臟分泌產生的多種促凝物質的底物，其最終形成纖維蛋白，其含量的增高反映出血液呈現高凝狀態。Fib介導體內血凝塊形成為腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷提供了庇護所，同時為癌細胞的生長及侵潤提供了支架，為癌細胞的轉移侵潤提供了有利條件，增加了其轉移潛能[16-18]。D-二聚體則是纖維蛋白的降解產物，其能間接反映體內纖維蛋白的形成、降解以及體內高凝狀態[19-21]。本研究發現食管癌患者較健康對照組其Fib水平升高，且差異有統計學意義（P<0.05），且鱗癌患者較腺癌患者升高更為明顯（P<0.05），同時TNM分期越晚并存在淋巴結轉移患者Fib及D-二聚體升高亦更為明顯（P<0.05），這表明分期越晚同時存在淋巴結轉移食管鱗癌患者更易出現凝血系統功能的紊亂，易于造成血栓的形成。
綜上所述，我們可以發現食管癌患者機體凝血及纖溶系統功能亢進有利于腫瘤的生長及轉移侵潤，這無疑會造成患者生存率降低，那么臨床上及早檢測并發現凝血及纖溶指標的異常改變，及時進行抗凝等干預措施預防腫瘤相關血栓事件及延緩甚至阻止癌細胞的擴散就顯得尤為重要。
