急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrom，ARDS）是住院患者急性呼吸衰竭最常見的原因。盡管針對病理生理學進行了廣泛的研究，但 ARDS 的死亡率依然居高不下。以往研究已經發現兒茶酚胺在 ARDS 中扮演重要角色，而新近發現的吞噬細胞源性兒茶酚胺為 ARDS 發病機制的研究提供了新思路。就此，本文對吞噬細胞源性兒茶酚胺導致 ARDS 的機制做一綜述。
引用本文： 錢宏, 胡佳. 吞噬細胞源性兒茶酚胺與急性呼吸窘迫綜合征. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(1): 75-79. doi: 10.7507/1007-4848.201601004 復制
急性肺損傷（acute lung injury，ALI[1]/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2-3]是住院患者急性呼吸衰竭最常見的原因。由于 ALI 與 ARDS 兩者間發病機制相同，僅僅是臨床表現輕重的區別，目前新的定義已將 ALI 歸于 ARDS[3]。盡管針對病理生理學進行了廣泛的研究，但是 ALI/ARDS 導致的死亡率依然高達 40%，嚴重影響患者的臨床預后[4-6]。早在 1968 年，Kaplow 提出中性粒細胞與肺損傷存在關系；1977 年 Craddock 發表的研究已經提示由補體介導的肺組織白細胞聚集在 ARDS 中起關鍵作用[7]。1993 年，Windsor 提出 ARDS 是由宿主自身免疫系統介導的肺泡毛細血管膜的損傷導致的，而中性粒細胞在發病機制中起著至關重要的作用[8]。2002 年，研究發現腎上腺素在中性粒細胞介導的 ARDS 中起重要作用，認為是腎上腺素導致中性粒細胞在肺毛細血管網聚集從而促發了肺損傷的發生[7]。2007 年 Flierl 等[9]證明吞噬細胞（肺巨噬細胞、血中性粒細胞）具有合成及釋放兒茶酚胺的能力，通過上調合成及釋放的能力可以促進炎癥反應加重，其濃度與肺損傷程度呈正相關性。由此可見，以往研究已經發現兒茶酚胺在肺損傷中扮演重要的角色，而新近發現的吞噬細胞源性兒茶酚胺為肺損傷研究提供了新思路。就此，本文對吞噬細胞源性兒茶酚胺導致 ARDS 的機制做一綜述。
1 急性呼吸窘迫綜合征
1.1 定義
1994 年，歐美共識會議委員會對 ALI 提出了臨床工作中簡單適用的定義[10]：① 急性發病；② 胸部 X 線片表現出雙側浸潤；③ 肺動脈楔壓不高于 18 mm Hg 或者不存在左心房高壓的臨床證據；④ 如果氧合指數（PaO2/FiO2）不高于 300 mm Hg，則定義為 ALI；（5）如果 PaO2/FiO2 不高于 200 mm Hg，則定義為 ARDS。但由于此歐美共識存在局限性，2012 年又提出了 ARDS 的柏林定義[3]。柏林定義已經取消了 ALI 的定義，而將此類患者歸入了輕度 ARDS 的范疇。雖然柏林定義對發病時機和合并心源性肺水腫的情況進行了詳細的解釋，由于依然采用 PaO2/FiO2 判斷氧合障礙的嚴重程度，因此可能受到吸入氧濃度的影響，另外還增加了依據治療措施診斷疾病的缺點。所以柏林定義的實際應用尚有待于進一步的證實和檢驗[11-12]。
1.2 臨床原因
導致 ARDS 的臨床原因可分為直接原因和間接原因[13]。常見的直接原因為肺炎和胃內容物誤吸；常見的間接原因為膿毒血癥和導致休克或大量輸液的嚴重外傷，見表 1。
表1
導致 ARDS 的臨床原因
1.3 發病機制
1.3.1 內皮細胞和上皮細胞損傷 微血管內皮和肺泡上皮在肺泡-毛細血管間形成兩個單獨的屏障，ALI 及 ARDS 急性期的主要特征是因為肺泡-毛細血管屏障的滲透性增加導致富含蛋白質的水腫液流入肺泡腔[14]。內皮細胞損傷導致血管通透性增加而導致肺水腫的理論已經明確[15-16]，ALI 及 ARDS 急性期裸露的肺泡基底膜上形成富含蛋白質的透明膜，支氣管及肺泡上皮細胞塌陷；中性粒細胞粘附于損傷的毛細血管內皮并通過間隙向充滿富含蛋白質水腫液的肺泡腔遷移；肺泡腔內的肺泡巨噬細胞分泌細胞因子：白介素 -1（IL-1）、IL-6、IL-8 和 IL-10 以及腫瘤壞死因子 -α（TNF-α），這些細胞因子趨化并激活中性粒細胞；IL-1 還可以通過刺激成纖維細胞生成細胞外基質；中性粒細胞可以釋放氧化劑、蛋白酶、白三烯以及其它促炎因子，如血細胞活化因子（PAF）。其中還存在許多抗炎因子，如 IL-1 受體拮抗劑，可溶性腫瘤壞死因子抗體，IL-8 自身抗體。富含蛋白質的水腫液流入肺泡導致表面活性劑失活[16]。
上皮細胞損傷在 ALI 及 ARDS 的形成及恢復過程中的重要性已經被很好地認識[17]。上皮細胞的損傷程度是預后的重要預測因素。肺泡表面 90% 由扁平 Ⅰ 型肺泡上皮細胞組成，容易受到損傷，而另外 10% 是由立方形的 Ⅱ 型肺泡上皮細胞構成，這種細胞更耐受損傷。Ⅱ 型肺泡上皮細胞的作用包括：產生表面活性劑，離子運輸，肺損傷后可以增殖分化成Ⅰ型肺泡上皮細胞[18]。ALI 及 ARDS 中如果上皮細胞喪失完整性將帶來一系列的問題：① 正常情況下，肺泡上皮細胞滲透性遠遠不及血管內皮細胞，所以上皮細胞受損后會導致肺泡內水腫[19-20]；② 上皮細胞失去完整性并損傷 Ⅱ 型肺泡上皮細胞將破壞液體轉運通道，不能從肺泡腔清除水腫液[19]；③ Ⅱ 型肺泡上皮細胞受損后不能正常合成及分泌表面活性劑[20]，導致肺泡舒張性受限；④ 上皮細胞屏障失去后細菌性肺炎患者可能出現感染性休克[21]；⑤ 肺泡上皮細胞受損嚴重將不能恢復而導致纖維化[21]。
1.3.2 中性粒細胞依賴性肺損傷 臨床研究及實驗研究均證明了中性粒細胞介導的損傷在造成 ALI 及 ARDS 中的重要性，中性粒細胞被認為是導致 ALI 首要的效應細胞[22]。對發病早期的肺標本組織學研究發現了明顯的中性粒細胞聚集[23]，發病患者的肺水腫液及肺泡灌洗液中主要為中性粒細胞[23]，而且許多ALI的動物模型也是中性粒細胞依賴性的[24]。作用方式及機制見圖 1[16]。
圖1
兒茶酚胺在肺水腫形成中的機制 ① 兒茶酚胺通過激活 α 受體激活促炎因子導致炎癥反應，促炎因子及炎癥均可導致肺毛細血管通透性增加致使液體及蛋白滲出，形成肺間質水腫及肺泡內水腫。② 兒茶酚胺激活 β 受體可使右心室收縮壓升高，激活 α 受體可使全身血管收縮導致外周阻力升高，兩者均造成肺部血量增加而升高肺毛細血管靜水壓。靜水壓的升高可使血管內液體濾出進入肺間質及肺泡內，進而發展為肺間質水腫及肺泡內水腫
1.3.3 其他促炎因子的作用 由細胞因子及其他促炎因子化合物組成的復雜免疫網絡在 ALI 及 ARDS 中起著發起和放大炎癥反應的作用，見圖 1[16]。促炎因子可能由炎癥細胞、肺上皮細胞及成纖維細胞合成和分泌。在患者肺泡灌洗液也可以發現高濃度的巨噬細胞抑制因子（MIF），這種細胞調節因子由垂體前葉生成[25]。MIF 可以促進 IL-8 及 TNF-α 的合成及分泌，也可以消除糖皮質激素對細胞因子分泌的抑制作用[25]。新的證據證明促炎因子與抗炎介質間的平衡也非常重要。幾種內生性促炎因子抑制劑如 IL-1 受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子抗體、IL-8 自身抗體，以及具有抗炎作用的細胞因子如 IL-10 和 IL-11 已被確認[26]。
2 兒茶酚胺在 ARDS 中的作用
2.1 兒茶酚胺在肺水腫中的作用
目前有大量關于兒茶酚胺引起肺水腫的作用機制的研究[27-28]（圖 1）。對大鼠注射去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）導致右心室收縮壓的明顯升高[29]，并且引起全身血管收縮導致全身外周阻力升高，而且 NA 還能升高肺靜脈壓力，最終導致肺淤血。肺循環中 β2 腎上腺素能受體的激活可導致血管舒張，進一步增加肺毛細血管床的血容量。研究表明兒茶酚胺濃度的升高可以破壞肺毛細血管的完整性，增加毛細血管的通透性[30]。動物模型實驗通過對 α1 及 α2 腎上腺素能受體的刺激觀察到了這一現象。同樣，研究人員通過 NA 對 α 受體的刺激，可以觀察到肺泡灌洗液中蛋白質含量的明顯升高[31]。兒茶酚胺可以激活炎癥細胞因子[32]，如 IL-1、IL-6 等，激動 α 受體可以激活 IL-1β、TNF-α 及 IL-6。研究表明 NA 可以促進 T 細胞分泌 γ 干擾素（IFN-γ），使其濃度提高數倍，而 IFN-γ 在炎癥反應的過程中扮演重要角色，不僅可以誘導多數炎癥因子的釋放，還可以活化炎性細胞等[33]。
2.2 兒茶酚胺介導的肺部中性粒細胞聚集
中性粒細胞在 ALI 中扮演重要的角色[34]。Morken 等[35]發現對實驗動物注射腎上腺素（adrenaline，AD）可以導致動物肺部中性粒細胞的聚集[35]，Parks 等[36]認為外傷或感染導致的 AD 濃度升高可能是促發 ALI 發生的重要原因。以往研究認為細胞選擇素在中性粒細胞的遷移與粘附中起著關鍵作用[37]，但也有研究證明該過程在肺部中性粒細胞聚集的進程中并非必要[35-36]，而Morken等[35]的研究首次發現了單純 AD 濃度升高即可以導致肺部中性粒細胞的聚集。
3 吞噬細胞合成及釋放兒茶酚胺的機制
2007 年，Flierl 等[9,38]的研究首次發現吞噬細胞（肺巨噬細胞及血中性粒細胞）具有合成及釋放兒茶酚胺的能力。酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是兒茶酚胺合成的限速酶[39]。多巴胺羥化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）則控制去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）合成的最后一步，將多巴胺轉化為 NA[40]。而兒茶酚 O-甲基轉移酶（Catechol O-methyltransferase，COMT）可以通過使兒茶酚胺甲基化而代謝失活[41]。酪氨酸在 TH 的作用下轉化為 3,4-二羥-L-苯丙氨酸（3,4-dihydroxyl-l-phenylalanine，L-DOPA），后者經相應過程生成多巴胺，多巴胺在 DBH 的作用下生成 NA，NA 可以在相應酶作用下轉化為 AD。Flierl 等[9,38]的研究證明吞噬細胞（肺巨噬細胞及血中性粒細胞）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的刺激下細胞內兒茶酚胺合成限速酶 TH 及 DBH 的 mRNA 濃度和蛋白水平均明顯升高，而使兒茶酚胺代謝失活的 COMT 的 mRNA 濃度及蛋白水平均明顯降低。在 COMT 介導的兒茶酚胺 O-甲基化中，s-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAM）作為甲基供體，將甲基交給受體后將轉化為s-腺苷-L-同型半胱氨酸（s-adenosyl-L-homocysteine，SAH），SAH 是 COMT 介導的兒茶酚 O-甲基化失活代謝反應過程的強抑制劑[41]。吞噬細胞內大量合成的兒茶酚胺通過 COMT 介導的失活代謝途徑將使大量 SAM 轉化為 SAH，從而下調細胞內 COMT 的 mRNA 濃度及蛋白水平，進而促使細胞內合成的兒茶酚胺大量積聚并釋放。
綜上，吞噬細胞（肺巨噬細胞、中性核粒細胞）內有完善的兒茶酚胺合成途徑，可以表達兒茶酚胺合成及代謝所需酶的 mRNA 并因此合成相關蛋白質，如 TH、DBH 及 COMT，并可以根據需要通過調節 TH、DBH 及 COMT 的表達水平調控兒茶酚胺的生成水平及代謝水平，在外界刺激（如LPS）作用下，TH 及 DBH 的表達水平升高，而 COMT 水平下降，導致兒茶酚胺（NA、AD）大量合成并釋放（圖 2）。
圖2
吞噬細胞（肺巨噬細胞、血中性核粒細胞）中兒茶酚胺的生成、滅活及自我調控途徑 ① 酪氨酸在酪氨酸羥化酶（TH）的作用下轉化為 3,4-二羥-L-苯丙氨酸（L-DOPA），后者經相應過程生成多巴胺；② 多巴胺在多巴胺 β 羥化酶（DBH）的作用下生成去甲腎上腺素（NA）；③ NA 在相應酶作用下轉化為腎上腺素（AD）；④ NA 及 AD 在兒茶酚胺 O-甲基轉移酶（COMT）的作用下代謝失活；⑤ 吞噬細胞（肺巨噬細胞、中性核粒細胞）可以表達生成 TH、DBH 及 COMT，并通過調節 TH、DBH 及 COMT 的表達水平調控兒茶酚胺的生成水平及代謝水平，在外界刺激（如脂多糖）作用下 TH 及 DBH 的表達水平升高，而 COMT 水平下降，導致兒茶酚胺（NE、AD）大量合成并釋放
4 吞噬細胞源性兒茶酚胺在 ARDS 中的作用
目前研究認為吞噬細胞源性兒茶酚胺的合成釋放可以自我調節免疫反應的活動[42]。這種內源性兒茶酚胺與吞噬細胞間精確的自我調控通過腎上腺素能受體得以完成[42]。吞噬細胞源性兒茶酚胺通過自分泌及旁分泌作用于來源細胞和周圍環境細胞膜上的腎上腺素能受體，最終激活細胞內第二信使的機制來調節細胞功能[43-44]。實驗也證明了這種吞噬細胞源性的兒茶酚胺可以通過激活 α2 腎上腺素能受體來增加吞噬細胞對 TNF-α 的釋放[44]。通過阻斷巨噬細胞以及中性粒細胞的 α 及 β 受體可以明顯抑制這些細胞對細胞因子和趨化因子的釋放[9,38]。這些研究結果表明了吞噬細胞源性兒茶酚胺可以通過腎上腺素能受體調控炎癥因子及趨化因子的分泌釋放。
吞噬細胞源性兒茶酚胺在免疫復合物介導的急性肺損傷動物模型中起重要作用[42]。C5a在肺損傷模型中起關鍵作用，通過細胞實驗，將C5a與吞噬細胞一同培養，可以觀察到細胞上清液中兒茶酚胺合成關鍵酶濃度以及兒茶酚胺濃度的升高[9]。C5a 介導的肺損傷模型中，通過 α2 腎上腺素能受體阻斷劑可以明顯減輕肺損傷程度[45]，而使用α2腎上腺素能受體激動劑能明顯加重急性肺損傷的程度，通過對兒茶酚胺合成關鍵酶 TH 以及 DBH 的阻斷也可以明顯減輕肺損傷的程度[9,38]。由此可見，巨噬細胞源性兒茶酚胺在 ARDS 的發生發展中起著關鍵的調控作用。
5 問題和展望
綜上，兒茶酚胺與免疫調節及炎癥反應存在明顯關系，新近研究發現的吞噬細胞源性兒茶酚胺為研究兒茶酚胺在免疫調節及炎癥反應中的作用開辟了新的思維和道路，也表明吞噬細胞源性兒茶酚胺與 ARDS 有密切的關系。兒茶酚胺在肺損傷機制中的研究已經取得了較大的進展。然而，目前的實驗主要是基礎實驗，吞噬細胞源性兒茶酚胺在 ALI 中與腎上腺源性兒茶酚胺有什么不同和相同之處尚未明確，需要進一步研究，關于吞噬細胞源性兒茶酚在 ALI 中的機制研究也尚未能明確，有待進一步研究證明，也需要進一步的臨床試驗佐證。
急性肺損傷（acute lung injury，ALI[1]/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2-3]是住院患者急性呼吸衰竭最常見的原因。由于 ALI 與 ARDS 兩者間發病機制相同，僅僅是臨床表現輕重的區別，目前新的定義已將 ALI 歸于 ARDS[3]。盡管針對病理生理學進行了廣泛的研究，但是 ALI/ARDS 導致的死亡率依然高達 40%，嚴重影響患者的臨床預后[4-6]。早在 1968 年，Kaplow 提出中性粒細胞與肺損傷存在關系；1977 年 Craddock 發表的研究已經提示由補體介導的肺組織白細胞聚集在 ARDS 中起關鍵作用[7]。1993 年，Windsor 提出 ARDS 是由宿主自身免疫系統介導的肺泡毛細血管膜的損傷導致的，而中性粒細胞在發病機制中起著至關重要的作用[8]。2002 年，研究發現腎上腺素在中性粒細胞介導的 ARDS 中起重要作用，認為是腎上腺素導致中性粒細胞在肺毛細血管網聚集從而促發了肺損傷的發生[7]。2007 年 Flierl 等[9]證明吞噬細胞（肺巨噬細胞、血中性粒細胞）具有合成及釋放兒茶酚胺的能力，通過上調合成及釋放的能力可以促進炎癥反應加重，其濃度與肺損傷程度呈正相關性。由此可見，以往研究已經發現兒茶酚胺在肺損傷中扮演重要的角色，而新近發現的吞噬細胞源性兒茶酚胺為肺損傷研究提供了新思路。就此，本文對吞噬細胞源性兒茶酚胺導致 ARDS 的機制做一綜述。
1 急性呼吸窘迫綜合征
1.1 定義
1994 年，歐美共識會議委員會對 ALI 提出了臨床工作中簡單適用的定義[10]：① 急性發病；② 胸部 X 線片表現出雙側浸潤；③ 肺動脈楔壓不高于 18 mm Hg 或者不存在左心房高壓的臨床證據；④ 如果氧合指數（PaO2/FiO2）不高于 300 mm Hg，則定義為 ALI；（5）如果 PaO2/FiO2 不高于 200 mm Hg，則定義為 ARDS。但由于此歐美共識存在局限性，2012 年又提出了 ARDS 的柏林定義[3]。柏林定義已經取消了 ALI 的定義，而將此類患者歸入了輕度 ARDS 的范疇。雖然柏林定義對發病時機和合并心源性肺水腫的情況進行了詳細的解釋，由于依然采用 PaO2/FiO2 判斷氧合障礙的嚴重程度，因此可能受到吸入氧濃度的影響，另外還增加了依據治療措施診斷疾病的缺點。所以柏林定義的實際應用尚有待于進一步的證實和檢驗[11-12]。
1.2 臨床原因
導致 ARDS 的臨床原因可分為直接原因和間接原因[13]。常見的直接原因為肺炎和胃內容物誤吸；常見的間接原因為膿毒血癥和導致休克或大量輸液的嚴重外傷，見表 1。
表1
導致 ARDS 的臨床原因
1.3 發病機制
1.3.1 內皮細胞和上皮細胞損傷 微血管內皮和肺泡上皮在肺泡-毛細血管間形成兩個單獨的屏障，ALI 及 ARDS 急性期的主要特征是因為肺泡-毛細血管屏障的滲透性增加導致富含蛋白質的水腫液流入肺泡腔[14]。內皮細胞損傷導致血管通透性增加而導致肺水腫的理論已經明確[15-16]，ALI 及 ARDS 急性期裸露的肺泡基底膜上形成富含蛋白質的透明膜，支氣管及肺泡上皮細胞塌陷；中性粒細胞粘附于損傷的毛細血管內皮并通過間隙向充滿富含蛋白質水腫液的肺泡腔遷移；肺泡腔內的肺泡巨噬細胞分泌細胞因子：白介素 -1（IL-1）、IL-6、IL-8 和 IL-10 以及腫瘤壞死因子 -α（TNF-α），這些細胞因子趨化并激活中性粒細胞；IL-1 還可以通過刺激成纖維細胞生成細胞外基質；中性粒細胞可以釋放氧化劑、蛋白酶、白三烯以及其它促炎因子，如血細胞活化因子（PAF）。其中還存在許多抗炎因子，如 IL-1 受體拮抗劑，可溶性腫瘤壞死因子抗體，IL-8 自身抗體。富含蛋白質的水腫液流入肺泡導致表面活性劑失活[16]。
上皮細胞損傷在 ALI 及 ARDS 的形成及恢復過程中的重要性已經被很好地認識[17]。上皮細胞的損傷程度是預后的重要預測因素。肺泡表面 90% 由扁平 Ⅰ 型肺泡上皮細胞組成，容易受到損傷，而另外 10% 是由立方形的 Ⅱ 型肺泡上皮細胞構成，這種細胞更耐受損傷。Ⅱ 型肺泡上皮細胞的作用包括：產生表面活性劑，離子運輸，肺損傷后可以增殖分化成Ⅰ型肺泡上皮細胞[18]。ALI 及 ARDS 中如果上皮細胞喪失完整性將帶來一系列的問題：① 正常情況下，肺泡上皮細胞滲透性遠遠不及血管內皮細胞，所以上皮細胞受損后會導致肺泡內水腫[19-20]；② 上皮細胞失去完整性并損傷 Ⅱ 型肺泡上皮細胞將破壞液體轉運通道，不能從肺泡腔清除水腫液[19]；③ Ⅱ 型肺泡上皮細胞受損后不能正常合成及分泌表面活性劑[20]，導致肺泡舒張性受限；④ 上皮細胞屏障失去后細菌性肺炎患者可能出現感染性休克[21]；⑤ 肺泡上皮細胞受損嚴重將不能恢復而導致纖維化[21]。
1.3.2 中性粒細胞依賴性肺損傷 臨床研究及實驗研究均證明了中性粒細胞介導的損傷在造成 ALI 及 ARDS 中的重要性，中性粒細胞被認為是導致 ALI 首要的效應細胞[22]。對發病早期的肺標本組織學研究發現了明顯的中性粒細胞聚集[23]，發病患者的肺水腫液及肺泡灌洗液中主要為中性粒細胞[23]，而且許多ALI的動物模型也是中性粒細胞依賴性的[24]。作用方式及機制見圖 1[16]。
圖1
兒茶酚胺在肺水腫形成中的機制 ① 兒茶酚胺通過激活 α 受體激活促炎因子導致炎癥反應，促炎因子及炎癥均可導致肺毛細血管通透性增加致使液體及蛋白滲出，形成肺間質水腫及肺泡內水腫。② 兒茶酚胺激活 β 受體可使右心室收縮壓升高，激活 α 受體可使全身血管收縮導致外周阻力升高，兩者均造成肺部血量增加而升高肺毛細血管靜水壓。靜水壓的升高可使血管內液體濾出進入肺間質及肺泡內，進而發展為肺間質水腫及肺泡內水腫
1.3.3 其他促炎因子的作用 由細胞因子及其他促炎因子化合物組成的復雜免疫網絡在 ALI 及 ARDS 中起著發起和放大炎癥反應的作用，見圖 1[16]。促炎因子可能由炎癥細胞、肺上皮細胞及成纖維細胞合成和分泌。在患者肺泡灌洗液也可以發現高濃度的巨噬細胞抑制因子（MIF），這種細胞調節因子由垂體前葉生成[25]。MIF 可以促進 IL-8 及 TNF-α 的合成及分泌，也可以消除糖皮質激素對細胞因子分泌的抑制作用[25]。新的證據證明促炎因子與抗炎介質間的平衡也非常重要。幾種內生性促炎因子抑制劑如 IL-1 受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子抗體、IL-8 自身抗體，以及具有抗炎作用的細胞因子如 IL-10 和 IL-11 已被確認[26]。
2 兒茶酚胺在 ARDS 中的作用
2.1 兒茶酚胺在肺水腫中的作用
目前有大量關于兒茶酚胺引起肺水腫的作用機制的研究[27-28]（圖 1）。對大鼠注射去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）導致右心室收縮壓的明顯升高[29]，并且引起全身血管收縮導致全身外周阻力升高，而且 NA 還能升高肺靜脈壓力，最終導致肺淤血。肺循環中 β2 腎上腺素能受體的激活可導致血管舒張，進一步增加肺毛細血管床的血容量。研究表明兒茶酚胺濃度的升高可以破壞肺毛細血管的完整性，增加毛細血管的通透性[30]。動物模型實驗通過對 α1 及 α2 腎上腺素能受體的刺激觀察到了這一現象。同樣，研究人員通過 NA 對 α 受體的刺激，可以觀察到肺泡灌洗液中蛋白質含量的明顯升高[31]。兒茶酚胺可以激活炎癥細胞因子[32]，如 IL-1、IL-6 等，激動 α 受體可以激活 IL-1β、TNF-α 及 IL-6。研究表明 NA 可以促進 T 細胞分泌 γ 干擾素（IFN-γ），使其濃度提高數倍，而 IFN-γ 在炎癥反應的過程中扮演重要角色，不僅可以誘導多數炎癥因子的釋放，還可以活化炎性細胞等[33]。
2.2 兒茶酚胺介導的肺部中性粒細胞聚集
中性粒細胞在 ALI 中扮演重要的角色[34]。Morken 等[35]發現對實驗動物注射腎上腺素（adrenaline，AD）可以導致動物肺部中性粒細胞的聚集[35]，Parks 等[36]認為外傷或感染導致的 AD 濃度升高可能是促發 ALI 發生的重要原因。以往研究認為細胞選擇素在中性粒細胞的遷移與粘附中起著關鍵作用[37]，但也有研究證明該過程在肺部中性粒細胞聚集的進程中并非必要[35-36]，而Morken等[35]的研究首次發現了單純 AD 濃度升高即可以導致肺部中性粒細胞的聚集。
3 吞噬細胞合成及釋放兒茶酚胺的機制
2007 年，Flierl 等[9,38]的研究首次發現吞噬細胞（肺巨噬細胞及血中性粒細胞）具有合成及釋放兒茶酚胺的能力。酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）是兒茶酚胺合成的限速酶[39]。多巴胺羥化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）則控制去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）合成的最后一步，將多巴胺轉化為 NA[40]。而兒茶酚 O-甲基轉移酶（Catechol O-methyltransferase，COMT）可以通過使兒茶酚胺甲基化而代謝失活[41]。酪氨酸在 TH 的作用下轉化為 3,4-二羥-L-苯丙氨酸（3,4-dihydroxyl-l-phenylalanine，L-DOPA），后者經相應過程生成多巴胺，多巴胺在 DBH 的作用下生成 NA，NA 可以在相應酶作用下轉化為 AD。Flierl 等[9,38]的研究證明吞噬細胞（肺巨噬細胞及血中性粒細胞）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的刺激下細胞內兒茶酚胺合成限速酶 TH 及 DBH 的 mRNA 濃度和蛋白水平均明顯升高，而使兒茶酚胺代謝失活的 COMT 的 mRNA 濃度及蛋白水平均明顯降低。在 COMT 介導的兒茶酚胺 O-甲基化中，s-腺苷甲硫氨酸（s-adenosylmethionine，SAM）作為甲基供體，將甲基交給受體后將轉化為s-腺苷-L-同型半胱氨酸（s-adenosyl-L-homocysteine，SAH），SAH 是 COMT 介導的兒茶酚 O-甲基化失活代謝反應過程的強抑制劑[41]。吞噬細胞內大量合成的兒茶酚胺通過 COMT 介導的失活代謝途徑將使大量 SAM 轉化為 SAH，從而下調細胞內 COMT 的 mRNA 濃度及蛋白水平，進而促使細胞內合成的兒茶酚胺大量積聚并釋放。
綜上，吞噬細胞（肺巨噬細胞、中性核粒細胞）內有完善的兒茶酚胺合成途徑，可以表達兒茶酚胺合成及代謝所需酶的 mRNA 并因此合成相關蛋白質，如 TH、DBH 及 COMT，并可以根據需要通過調節 TH、DBH 及 COMT 的表達水平調控兒茶酚胺的生成水平及代謝水平，在外界刺激（如LPS）作用下，TH 及 DBH 的表達水平升高，而 COMT 水平下降，導致兒茶酚胺（NA、AD）大量合成并釋放（圖 2）。
圖2
吞噬細胞（肺巨噬細胞、血中性核粒細胞）中兒茶酚胺的生成、滅活及自我調控途徑 ① 酪氨酸在酪氨酸羥化酶（TH）的作用下轉化為 3,4-二羥-L-苯丙氨酸（L-DOPA），后者經相應過程生成多巴胺；② 多巴胺在多巴胺 β 羥化酶（DBH）的作用下生成去甲腎上腺素（NA）；③ NA 在相應酶作用下轉化為腎上腺素（AD）；④ NA 及 AD 在兒茶酚胺 O-甲基轉移酶（COMT）的作用下代謝失活；⑤ 吞噬細胞（肺巨噬細胞、中性核粒細胞）可以表達生成 TH、DBH 及 COMT，并通過調節 TH、DBH 及 COMT 的表達水平調控兒茶酚胺的生成水平及代謝水平，在外界刺激（如脂多糖）作用下 TH 及 DBH 的表達水平升高，而 COMT 水平下降，導致兒茶酚胺（NE、AD）大量合成并釋放
4 吞噬細胞源性兒茶酚胺在 ARDS 中的作用
目前研究認為吞噬細胞源性兒茶酚胺的合成釋放可以自我調節免疫反應的活動[42]。這種內源性兒茶酚胺與吞噬細胞間精確的自我調控通過腎上腺素能受體得以完成[42]。吞噬細胞源性兒茶酚胺通過自分泌及旁分泌作用于來源細胞和周圍環境細胞膜上的腎上腺素能受體，最終激活細胞內第二信使的機制來調節細胞功能[43-44]。實驗也證明了這種吞噬細胞源性的兒茶酚胺可以通過激活 α2 腎上腺素能受體來增加吞噬細胞對 TNF-α 的釋放[44]。通過阻斷巨噬細胞以及中性粒細胞的 α 及 β 受體可以明顯抑制這些細胞對細胞因子和趨化因子的釋放[9,38]。這些研究結果表明了吞噬細胞源性兒茶酚胺可以通過腎上腺素能受體調控炎癥因子及趨化因子的分泌釋放。
吞噬細胞源性兒茶酚胺在免疫復合物介導的急性肺損傷動物模型中起重要作用[42]。C5a在肺損傷模型中起關鍵作用，通過細胞實驗，將C5a與吞噬細胞一同培養，可以觀察到細胞上清液中兒茶酚胺合成關鍵酶濃度以及兒茶酚胺濃度的升高[9]。C5a 介導的肺損傷模型中，通過 α2 腎上腺素能受體阻斷劑可以明顯減輕肺損傷程度[45]，而使用α2腎上腺素能受體激動劑能明顯加重急性肺損傷的程度，通過對兒茶酚胺合成關鍵酶 TH 以及 DBH 的阻斷也可以明顯減輕肺損傷的程度[9,38]。由此可見，巨噬細胞源性兒茶酚胺在 ARDS 的發生發展中起著關鍵的調控作用。
5 問題和展望
綜上，兒茶酚胺與免疫調節及炎癥反應存在明顯關系，新近研究發現的吞噬細胞源性兒茶酚胺為研究兒茶酚胺在免疫調節及炎癥反應中的作用開辟了新的思維和道路，也表明吞噬細胞源性兒茶酚胺與 ARDS 有密切的關系。兒茶酚胺在肺損傷機制中的研究已經取得了較大的進展。然而，目前的實驗主要是基礎實驗，吞噬細胞源性兒茶酚胺在 ALI 中與腎上腺源性兒茶酚胺有什么不同和相同之處尚未明確，需要進一步研究，關于吞噬細胞源性兒茶酚在 ALI 中的機制研究也尚未能明確，有待進一步研究證明，也需要進一步的臨床試驗佐證。
