血液來源的難題以及血液傳播性疾病的危險使得限制性輸血策略得到推廣和認可，但是最新的臨床試驗性研究顯示心血管患者限制性輸血閾值可能導致死亡率增加，因此優化圍術期血液管理應制定更為“個性化”的輸血策略而非單純追求不輸血。目前的臨床證據并不支持優先輸注儲存期短的紅細胞。新近批準使用的病原體滅活技術及藥物研究將為輸血安全提供基礎，提高輸血安全和改善臨床預后。
引用本文： 魏新廣, 管玉龍. 優化圍術期血液管理. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(4): 390-395. doi: 10.7507/1007-4848.20160090 復制
隨著診療技術的改進和防病意識的增強，許多疾病可以得到診斷和糾治，使得醫療機構住院人數急劇上升。住院期間一些貧血患者以及需要外科手術的患者可能需要輸注異體庫血。血液來源的難題以及血液傳播性疾病的危險使得優化血液管理成為關鍵。如何既保證患者的治療安全，又避免輸血導致的不良影響，成為近幾年研究的熱點。本文圍繞優化圍術期血液管理進行綜述。
1 貧血的流行病學
流行病學統計顯示，全球約有16億人存在不同程度的貧血（25%），術前貧血的發生率為39%，心臟病患者術前貧血率為22%～30%。術前貧血可造成患者術后感染機會增多，住院時間延長，術后并發癥增多甚至死亡率增加。貧血是危重癥住院患者一項常見的并發癥，Corwin等的研究顯示約67%的ICU患者血細胞比容小于12 g/dl，并且每天以0.5 g/dl的速率降低，ICU治療3 d后約95%的患者處于貧血狀態[1]。此外，2/3的氣管插管和機械通氣患者在重癥監護病房住院期間接受至少1個單位的濃縮紅細胞[2-3]。手術、創傷失血及隱匿性來源的出血在ICU重癥患者的貧血中起到了關鍵作用。危重癥患者貧血另一因素為紅細胞生成減少，全身炎性反應可降低促紅細胞生成素的產生及縮短紅細胞壽命，失血及炎性介質作用下促紅細胞生成素反應異常。90%的ICU患者功能性的鐵缺乏以及液體復蘇加劇了貧血的發生[4-6]。
術前貧血可造成患者術后感染機會增多，住院時間延長，術后并發癥增多甚至死亡率增加，此外術前貧血是圍術期輸血的重要危險因素并已被證明與非心臟手術后的不良預后獨立相關[7]。Musallam等對227 425例非心臟手術患者實施大型手術分析發現，術前貧血患者30 d死亡率增加（風險比1.42），術后30 d并發癥結果輸血組風險在輕、中、重度貧血組均高于非貧血組[8]。
2 輸血指征的變化
為糾正住院患者的貧血狀態，輸注血制品是非常重要的一種手段。美國每年使用血制品數量為2 400萬單位，英國為300萬單位。美國3 900萬出院患者中，230萬人（5.8%）曾在住院期間接受血制品。患者血紅蛋白濃度低于正常值2/3以下時，可能出現臨床癥狀，大多數醫療中心采取輸血以糾正貧血狀況[9]。但是輸血也存在著很大的風險，大量輸注異基因血會造成死亡率和并發癥的增多，同時紅細胞的內在屬性及紅細胞存儲可能造成多種輸血并發癥，包括細菌污染、輸血相關急性肺損傷和輸血相關的免疫調節等[10-13]。
Bhaskar等研究輸血對心臟術后短期及長期生存率的影響，納入5 342例患者，死亡病例中接受輸血的患者術后平均生存時間遠低于未輸血患者，其中只輸注紅細胞的患者平均生存期1.15年，未輸血組平均生存期4.68年。術后30 d總死亡率輸血組3.6%明顯高于未輸血組（0.3%，P<0.01），術后1年整體死亡率輸血組（7.3%）明顯高于未輸血組（1.3%），術后5年死亡率輸血組16%，未輸血組7%。這項研究分析顯示心臟術中或術后輸血與近期死亡率及遠期死亡率增加相關[14]。Shaw等對3 516例術前不同血細胞壓積（HCT）的患者研究中發現，圍術期使用血制品不但沒有降低圍術期的死亡率發生，反而伴隨有死亡率的增加和并發癥的出現。因此作者建議即使對于心臟病患者，也應謹慎使用血制品[15]。
2006年美國麻醉醫師協會（ASA）關于輸紅細胞的指證為：Hb<60 g/L，當Hb在60～100 g/L之間時，如患者出現進行性出血及血容量不足的情況下也應考慮輸血[16]。2011年美國胸外科醫師協會（STS）關于輸紅細胞的指證為：圍術期Hb<60 g/L必須輸紅細胞，術后患者Hb<70 g/L應該輸入紅細胞[17]。2012年美國血庫協會（AABB）指出重癥監護室患者Hb< 70 g/L應該輸入紅細胞，外科術后患者Hb≤80 g/L，應結合臨床癥狀考慮是否輸血[18]。在我國，衛生部也出臺了相應的臨床輸血技術規范，部分醫院也建立了相關的評分系統以及抗凝策略以實現更科學用血[19-20]。但這些指南給出了輸血的基本指征，但在臨床中不同病種、不同患者對貧血的耐受性是高度可變的，貧血存在固有的風險，但輸血同樣存在固有風險并可能對患者的生存率產生影響。
3 紅細胞輸血“閾值”研究進展
考慮到目前階段血液資源的稀缺，限制性的輸血策略在臨床中得到越來越多的應用，臨床用血管理也越來越規范[21-23]。Holst等對采用不同輸血閾值的重癥監護病房感染性休克患者進行了一項多中心平行試驗。研究納入998例患者，主要終點為90 d內的死亡率。結果顯示低輸血閾值組（7 g/dl）死亡率為43%，高輸血閾值組（9 g/dl）死亡率為45%（P=0.44）[24]。Hébert在新英格蘭雜志的特邀評論中指出，對膿毒敗血癥的患者應該將7 g/dl作為一個新的輸血標準，建議在進一步臨床試驗的基礎上對膿毒敗血癥的輸血指南進行修訂[25]。Villanueva等進行了一項急性上消化道出血患者不同輸血閾值的臨床研究，共納入患者921例，其中限制性輸血組（7 g/dl）461例，“寬松”輸血組（9 g/dl） 460例，結果6周后的生存率限制性輸血組高于寬松輸血組（95% vs. 91%，P=0.02），出血事件和不良事件的發生限制性輸血組均低于寬松輸血組[26]。Hébert在其對患有貧血并有心血管疾病的重癥患者及ICU患者研究中發現，限制性輸血策略（Hb≤7 g/dl時輸血）及自由輸血策略（Hb≤10 g/dl時輸血）在患者30 d死亡率、60 d死亡率及ICU死亡率方面無明顯區別[27]。
盡管限制輸血得到許多中心報告的支持，但如果患者有心功能不全、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈閉塞或高代謝狀態，此類患者可能不能耐受貧血，在這些患者中的限制性輸血可能會帶來不利影響。最新的臨床試驗性研究對限制性輸血策略帶來了挑戰。2013年新澤西州州立大學醫院的Carson在另一項研究中隨機對比8家醫院的急性冠狀動脈綜合征患者（入院時Hb<10 g/dl），限制性輸血組維持Hb<8 g/dl，寬松輸血組維持Hb>10 g/dl。觀察兩組患者發生死亡、心肌梗塞及急診搭橋的結局。結果顯示兩組患者基線特征相同，30 d死亡率“寬松”輸血組（1.8%）低于限制性輸血組(13.0%，P=0.032)。這項研究結果表明與限制性輸血組相比，“寬松”用血策略具有心血管事件和死亡減少的趨勢[28]。2015年Murphy報告英國啟動的一項優化血液資源使用的多中心臨床研究結果，入組17家醫療中心年齡超過16歲的非急診心臟手術患者，術后Hb低于9 g/dl的患者隨機分為寬松用血組（Hb<9 g/dl）和嚴格用血組（Hb<7.5 g/ d l），
觀察3個月內患者發生嚴重感染、缺血事件（永久卒中或通過腦成像，運動，感覺，或協調能力確定）、心梗、腸道梗塞或者急性腎損傷（AKI）的臨床結局及術后3個月的住院總費用。研究結果顯示各亞組之間無明顯的異質性。限制性輸血組與“寬松”輸血組相比有更多的患者死亡（4.2% vs. 2.6%；風險比為1.64；95% CI：1.00～2.67；P=0.045）。嚴重的術后并發癥（排除主要臨床事件后）限制性輸血組百分比為35.7%，“寬松”輸血組百分比為34.2%。術后3個月兩組住院總費用無明顯差異。這些結果提示限制性輸血策略在死亡率和主要并發癥發生率方面并不優于“寬松”的輸血策略。這項試驗結果與以往觀察性研究得出的結果不同，在那些觀察性試驗中，紅細胞輸血與死亡率增加和其他不良事件的發生有關。這種差異很可能是由于那些觀察性試驗受到了預后因素的影響，而那些預后因素又影響了是否做出對患者輸血的決定[29]。
從這些研究不難發現，隨著時間的推移、技術的發展、新研究的進行，學者們對于輸血的認識也不斷產生變化[30]。輸血指南中給出的輸血指征并不能覆蓋所有的臨床狀況，目前也不能確切定義某一輸血閾值能提高大多數患者的臨床結果，顯然越來越多的研究不斷推動著輸血向更精細化發展，可以推測未來的輸血將不再單純的分為限制性輸血策略亦或“寬松”的輸血策略，而是基于不同病種、不同患者并根據實際的臨床狀況為患者制定更為“個性化”的輸血策略，以求最大限度有利于患者的臨床結果。
4 不同儲存時間的血液對患者的影響
臨床輸血的主要爭議在于紅細胞儲存所產生的毒性效應[31-32]。血液在儲存期間除了會產生生物活性物質的累積外，還會經歷結構和功能的退化，這些變化被統稱為“紅細胞儲存病變”。2,3-DPG是氧與血紅蛋白親和力的重要調節劑，在儲存的第一周，紅細胞內的2,3-DPG由于乳酸的堆積迅速減少。2,3-DPG濃度的降低導致氧合血紅蛋白解離曲線向左移動，從而降低組織的氧供。儲存14 d后，糖酵解代謝的副產品乳酸和蛋白質累積。紅細胞變形性降低，脆性增加，使得紅細胞很難通過微循環和終末器官毛細血管床。因此，紅細胞儲存時間的增加可能會增加脾臟對紅細胞的截留及降解。血液儲存期間pH值降低，紅細胞裂解導致乳酸水平增加[33-35]。
Fergusson針對不同存儲時間的紅細胞對低體重早產兒臨床結果的影響進行了一項大型隨機試驗。主要研究終點為90 d新生兒疾病（包括壞死性小腸炎，早產兒視網膜病變，支氣管肺發育不良，腦室出血及死亡）綜合發病率，次要研究終點為院內感染率。新鮮組（188例）平均儲存時間為5.1 d，標準組（189例）平均儲存時間為5.1～14.6 d。結果顯示兩組主要研究終點次要研究終點均無明顯差異[36]。Steiner等針對不同儲存時間紅細胞對心臟手術患者的影響進行了一項多中心的隨機試驗。年齡在12歲以上經歷復雜心臟手術并且術中術后有可能進行輸血的兩組患者分別輸注儲存時間小于10 d（538例）及大于21 d（560例）的去白紅細胞。主要研究終點為從術前到術后7 d死亡或出院多器官功能衰竭得分的變化，結果顯示除長時儲存組膽紅素水平較高外，其它不良事件、術后28 d器官功能評分、住院時間、ICU停留時間兩組均無明顯差異。該研究結果未發現短時儲存組優于長時儲存組，研究結果不支持優先輸注儲存期短的紅細胞[37]。Lacroix在在加拿大和歐洲的64個醫學中心進行了一項多中心，隨機，雙盲試驗（ABLE試驗），1 211例患者分配到新鮮血液組，1 219例患者分配到標準血液組。新鮮血液組紅細胞平均儲存6.1 d，標準組平均儲存22.0 d。輸注新鮮紅細胞組與標準治療組相比90 d死亡率沒有降低。時間死亡率生存分析顯示新鮮血液組與標準血液組風險比為1.1（95%置信區間，0.9～1.2；P=0.38）。兩組在重大疾病、使用呼吸機時間、血流動力學、腎支持治療、住院時間、輸血反應及亞組分析中均無明顯差異。這項研究并未顯示出在危重成人患者輸注新鮮紅細胞表現出任何益處，兩組不僅主要結果相似，預先設定的方案及亞組分析都表現出結果的一致性。因此他們推測在這個時候推薦使用新鮮的紅細胞是不合理的，還推測那些已經在許多試驗研究中記錄的隨儲存時間延長紅細胞或儲存介質的變化的臨床結果是有限的。盡管以往的研究顯示紅細胞存儲時間延長會產生不良后果，但由于危重的患者接受了過量延長存儲時間的血液或者兩研究組之間的血液存儲時間產生重疊或者是輸血發生在不良事件之后等影響，導致這種聯系可能是不可信的[38]。
5 優化血液管理的新思路
優化血液管理，增強血液安全取決于三個基本要素：（1）通過有效的收集和患者識別系統和實驗室檢測最大限度地提高血液制品的安全性，有效性和可用性；（2）優化血液管理，避免患者非必要的輸血；（3） 通過有組織的、前瞻性的監測報告輸血的成果[39]。長期以來，科研以及管理機構都致力于在后兩點上做出努力，但忽略了從血制品本身出發提高血液的安全性，從源頭控制輸血風險。Snyder指出，現有的和新型的病原體，包括病毒，細菌，原生動物和朊病毒繼續威脅血液供應的安全，病原體不斷出現，并且每個事件的發生都引發對輸血安全質疑。通常對這些威脅，采血機構包括社區和醫院血庫，依賴于確定病原體之后制定和實施篩檢潛在病原體的被動方法。美國食品和藥物管理局（FDA）最近批準了三項新的病原體滅活技術。這些技術能夠滅活捐獻血液成分里的各種病原體，消除潛在的威脅。第一項批準的是用于處理血漿的系統，這項技術通過使用溶劑和洗滌劑溶解脂質膜，從而使病原體失去感染性。第二項是用于處理血漿和血小板的技術，這項技術利用補骨脂素化合物及其衍生物，當暴露在紫外光線下時，會使核酸相互結合和交聯在一起。第三項采用紫外線和核黃素（維生素B2）的技術目前正在測試當中。這些技術的推廣可以從輸血源頭降低輸血風險[40]。
另外一項途徑則是藥物干預。Weltert對心臟術前單劑量人重組促紅細胞生成素（HRE）對患者的影響進行研究，共入組600例心臟手術患者，試驗組患者在手術前2天接受飽和量80 000國際單位的HRE。結果發現HRE組（17%）需要輸血患者明顯少于對照組（39%，風險比0.436，P<0.000 5），術后第4 d HRE組患者的平均血紅蛋白水平為（10.21±0.68）g/dl，明顯高于對照組的（9.02±0.92）g/dl （P<0.000 5），HRE組輸血量也相對減少（P<0.000 5）。HRE組與對照組45 d全因死亡率為3.00% （HRE組）與3.33% （對照組），45 d的不良事件發生率分別為4.33% （HRE）和5.67% （對照組），均無顯著差異。Weltert L博士認為“HRE治療是無血醫學發展史上的里程碑之一，非常有效但尚未被充分利用，在過去HRE主要應用于術前自體獻血，目前則在圍手術期貧血的管理發揮著重要作用” [41]。
6 總結
目前血液資源的使用正從單純的節約用血逐步走向優化血液資源管理，今后更多的研究證據將有助于保證安全的前提下制定科學的輸血及血液管理制度，更多技術的革新減少圍術期失血，HRE技術的進一步推廣減少圍術期貧血及異體輸血。新型的血液采集及處理標準將從血制品供應本身提供更可靠的輸血安全性。
隨著診療技術的改進和防病意識的增強，許多疾病可以得到診斷和糾治，使得醫療機構住院人數急劇上升。住院期間一些貧血患者以及需要外科手術的患者可能需要輸注異體庫血。血液來源的難題以及血液傳播性疾病的危險使得優化血液管理成為關鍵。如何既保證患者的治療安全，又避免輸血導致的不良影響，成為近幾年研究的熱點。本文圍繞優化圍術期血液管理進行綜述。
1 貧血的流行病學
流行病學統計顯示，全球約有16億人存在不同程度的貧血（25%），術前貧血的發生率為39%，心臟病患者術前貧血率為22%～30%。術前貧血可造成患者術后感染機會增多，住院時間延長，術后并發癥增多甚至死亡率增加。貧血是危重癥住院患者一項常見的并發癥，Corwin等的研究顯示約67%的ICU患者血細胞比容小于12 g/dl，并且每天以0.5 g/dl的速率降低，ICU治療3 d后約95%的患者處于貧血狀態[1]。此外，2/3的氣管插管和機械通氣患者在重癥監護病房住院期間接受至少1個單位的濃縮紅細胞[2-3]。手術、創傷失血及隱匿性來源的出血在ICU重癥患者的貧血中起到了關鍵作用。危重癥患者貧血另一因素為紅細胞生成減少，全身炎性反應可降低促紅細胞生成素的產生及縮短紅細胞壽命，失血及炎性介質作用下促紅細胞生成素反應異常。90%的ICU患者功能性的鐵缺乏以及液體復蘇加劇了貧血的發生[4-6]。
術前貧血可造成患者術后感染機會增多，住院時間延長，術后并發癥增多甚至死亡率增加，此外術前貧血是圍術期輸血的重要危險因素并已被證明與非心臟手術后的不良預后獨立相關[7]。Musallam等對227 425例非心臟手術患者實施大型手術分析發現，術前貧血患者30 d死亡率增加（風險比1.42），術后30 d并發癥結果輸血組風險在輕、中、重度貧血組均高于非貧血組[8]。
2 輸血指征的變化
為糾正住院患者的貧血狀態，輸注血制品是非常重要的一種手段。美國每年使用血制品數量為2 400萬單位，英國為300萬單位。美國3 900萬出院患者中，230萬人（5.8%）曾在住院期間接受血制品。患者血紅蛋白濃度低于正常值2/3以下時，可能出現臨床癥狀，大多數醫療中心采取輸血以糾正貧血狀況[9]。但是輸血也存在著很大的風險，大量輸注異基因血會造成死亡率和并發癥的增多，同時紅細胞的內在屬性及紅細胞存儲可能造成多種輸血并發癥，包括細菌污染、輸血相關急性肺損傷和輸血相關的免疫調節等[10-13]。
Bhaskar等研究輸血對心臟術后短期及長期生存率的影響，納入5 342例患者，死亡病例中接受輸血的患者術后平均生存時間遠低于未輸血患者，其中只輸注紅細胞的患者平均生存期1.15年，未輸血組平均生存期4.68年。術后30 d總死亡率輸血組3.6%明顯高于未輸血組（0.3%，P<0.01），術后1年整體死亡率輸血組（7.3%）明顯高于未輸血組（1.3%），術后5年死亡率輸血組16%，未輸血組7%。這項研究分析顯示心臟術中或術后輸血與近期死亡率及遠期死亡率增加相關[14]。Shaw等對3 516例術前不同血細胞壓積（HCT）的患者研究中發現，圍術期使用血制品不但沒有降低圍術期的死亡率發生，反而伴隨有死亡率的增加和并發癥的出現。因此作者建議即使對于心臟病患者，也應謹慎使用血制品[15]。
2006年美國麻醉醫師協會（ASA）關于輸紅細胞的指證為：Hb<60 g/L，當Hb在60～100 g/L之間時，如患者出現進行性出血及血容量不足的情況下也應考慮輸血[16]。2011年美國胸外科醫師協會（STS）關于輸紅細胞的指證為：圍術期Hb<60 g/L必須輸紅細胞，術后患者Hb<70 g/L應該輸入紅細胞[17]。2012年美國血庫協會（AABB）指出重癥監護室患者Hb< 70 g/L應該輸入紅細胞，外科術后患者Hb≤80 g/L，應結合臨床癥狀考慮是否輸血[18]。在我國，衛生部也出臺了相應的臨床輸血技術規范，部分醫院也建立了相關的評分系統以及抗凝策略以實現更科學用血[19-20]。但這些指南給出了輸血的基本指征，但在臨床中不同病種、不同患者對貧血的耐受性是高度可變的，貧血存在固有的風險，但輸血同樣存在固有風險并可能對患者的生存率產生影響。
3 紅細胞輸血“閾值”研究進展
考慮到目前階段血液資源的稀缺，限制性的輸血策略在臨床中得到越來越多的應用，臨床用血管理也越來越規范[21-23]。Holst等對采用不同輸血閾值的重癥監護病房感染性休克患者進行了一項多中心平行試驗。研究納入998例患者，主要終點為90 d內的死亡率。結果顯示低輸血閾值組（7 g/dl）死亡率為43%，高輸血閾值組（9 g/dl）死亡率為45%（P=0.44）[24]。Hébert在新英格蘭雜志的特邀評論中指出，對膿毒敗血癥的患者應該將7 g/dl作為一個新的輸血標準，建議在進一步臨床試驗的基礎上對膿毒敗血癥的輸血指南進行修訂[25]。Villanueva等進行了一項急性上消化道出血患者不同輸血閾值的臨床研究，共納入患者921例，其中限制性輸血組（7 g/dl）461例，“寬松”輸血組（9 g/dl） 460例，結果6周后的生存率限制性輸血組高于寬松輸血組（95% vs. 91%，P=0.02），出血事件和不良事件的發生限制性輸血組均低于寬松輸血組[26]。Hébert在其對患有貧血并有心血管疾病的重癥患者及ICU患者研究中發現，限制性輸血策略（Hb≤7 g/dl時輸血）及自由輸血策略（Hb≤10 g/dl時輸血）在患者30 d死亡率、60 d死亡率及ICU死亡率方面無明顯區別[27]。
盡管限制輸血得到許多中心報告的支持，但如果患者有心功能不全、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈閉塞或高代謝狀態，此類患者可能不能耐受貧血，在這些患者中的限制性輸血可能會帶來不利影響。最新的臨床試驗性研究對限制性輸血策略帶來了挑戰。2013年新澤西州州立大學醫院的Carson在另一項研究中隨機對比8家醫院的急性冠狀動脈綜合征患者（入院時Hb<10 g/dl），限制性輸血組維持Hb<8 g/dl，寬松輸血組維持Hb>10 g/dl。觀察兩組患者發生死亡、心肌梗塞及急診搭橋的結局。結果顯示兩組患者基線特征相同，30 d死亡率“寬松”輸血組（1.8%）低于限制性輸血組(13.0%，P=0.032)。這項研究結果表明與限制性輸血組相比，“寬松”用血策略具有心血管事件和死亡減少的趨勢[28]。2015年Murphy報告英國啟動的一項優化血液資源使用的多中心臨床研究結果，入組17家醫療中心年齡超過16歲的非急診心臟手術患者，術后Hb低于9 g/dl的患者隨機分為寬松用血組（Hb<9 g/dl）和嚴格用血組（Hb<7.5 g/ d l），
觀察3個月內患者發生嚴重感染、缺血事件（永久卒中或通過腦成像，運動，感覺，或協調能力確定）、心梗、腸道梗塞或者急性腎損傷（AKI）的臨床結局及術后3個月的住院總費用。研究結果顯示各亞組之間無明顯的異質性。限制性輸血組與“寬松”輸血組相比有更多的患者死亡（4.2% vs. 2.6%；風險比為1.64；95% CI：1.00～2.67；P=0.045）。嚴重的術后并發癥（排除主要臨床事件后）限制性輸血組百分比為35.7%，“寬松”輸血組百分比為34.2%。術后3個月兩組住院總費用無明顯差異。這些結果提示限制性輸血策略在死亡率和主要并發癥發生率方面并不優于“寬松”的輸血策略。這項試驗結果與以往觀察性研究得出的結果不同，在那些觀察性試驗中，紅細胞輸血與死亡率增加和其他不良事件的發生有關。這種差異很可能是由于那些觀察性試驗受到了預后因素的影響，而那些預后因素又影響了是否做出對患者輸血的決定[29]。
從這些研究不難發現，隨著時間的推移、技術的發展、新研究的進行，學者們對于輸血的認識也不斷產生變化[30]。輸血指南中給出的輸血指征并不能覆蓋所有的臨床狀況，目前也不能確切定義某一輸血閾值能提高大多數患者的臨床結果，顯然越來越多的研究不斷推動著輸血向更精細化發展，可以推測未來的輸血將不再單純的分為限制性輸血策略亦或“寬松”的輸血策略，而是基于不同病種、不同患者并根據實際的臨床狀況為患者制定更為“個性化”的輸血策略，以求最大限度有利于患者的臨床結果。
4 不同儲存時間的血液對患者的影響
臨床輸血的主要爭議在于紅細胞儲存所產生的毒性效應[31-32]。血液在儲存期間除了會產生生物活性物質的累積外，還會經歷結構和功能的退化，這些變化被統稱為“紅細胞儲存病變”。2,3-DPG是氧與血紅蛋白親和力的重要調節劑，在儲存的第一周，紅細胞內的2,3-DPG由于乳酸的堆積迅速減少。2,3-DPG濃度的降低導致氧合血紅蛋白解離曲線向左移動，從而降低組織的氧供。儲存14 d后，糖酵解代謝的副產品乳酸和蛋白質累積。紅細胞變形性降低，脆性增加，使得紅細胞很難通過微循環和終末器官毛細血管床。因此，紅細胞儲存時間的增加可能會增加脾臟對紅細胞的截留及降解。血液儲存期間pH值降低，紅細胞裂解導致乳酸水平增加[33-35]。
Fergusson針對不同存儲時間的紅細胞對低體重早產兒臨床結果的影響進行了一項大型隨機試驗。主要研究終點為90 d新生兒疾病（包括壞死性小腸炎，早產兒視網膜病變，支氣管肺發育不良，腦室出血及死亡）綜合發病率，次要研究終點為院內感染率。新鮮組（188例）平均儲存時間為5.1 d，標準組（189例）平均儲存時間為5.1～14.6 d。結果顯示兩組主要研究終點次要研究終點均無明顯差異[36]。Steiner等針對不同儲存時間紅細胞對心臟手術患者的影響進行了一項多中心的隨機試驗。年齡在12歲以上經歷復雜心臟手術并且術中術后有可能進行輸血的兩組患者分別輸注儲存時間小于10 d（538例）及大于21 d（560例）的去白紅細胞。主要研究終點為從術前到術后7 d死亡或出院多器官功能衰竭得分的變化，結果顯示除長時儲存組膽紅素水平較高外，其它不良事件、術后28 d器官功能評分、住院時間、ICU停留時間兩組均無明顯差異。該研究結果未發現短時儲存組優于長時儲存組，研究結果不支持優先輸注儲存期短的紅細胞[37]。Lacroix在在加拿大和歐洲的64個醫學中心進行了一項多中心，隨機，雙盲試驗（ABLE試驗），1 211例患者分配到新鮮血液組，1 219例患者分配到標準血液組。新鮮血液組紅細胞平均儲存6.1 d，標準組平均儲存22.0 d。輸注新鮮紅細胞組與標準治療組相比90 d死亡率沒有降低。時間死亡率生存分析顯示新鮮血液組與標準血液組風險比為1.1（95%置信區間，0.9～1.2；P=0.38）。兩組在重大疾病、使用呼吸機時間、血流動力學、腎支持治療、住院時間、輸血反應及亞組分析中均無明顯差異。這項研究并未顯示出在危重成人患者輸注新鮮紅細胞表現出任何益處，兩組不僅主要結果相似，預先設定的方案及亞組分析都表現出結果的一致性。因此他們推測在這個時候推薦使用新鮮的紅細胞是不合理的，還推測那些已經在許多試驗研究中記錄的隨儲存時間延長紅細胞或儲存介質的變化的臨床結果是有限的。盡管以往的研究顯示紅細胞存儲時間延長會產生不良后果，但由于危重的患者接受了過量延長存儲時間的血液或者兩研究組之間的血液存儲時間產生重疊或者是輸血發生在不良事件之后等影響，導致這種聯系可能是不可信的[38]。
5 優化血液管理的新思路
優化血液管理，增強血液安全取決于三個基本要素：（1）通過有效的收集和患者識別系統和實驗室檢測最大限度地提高血液制品的安全性，有效性和可用性；（2）優化血液管理，避免患者非必要的輸血；（3） 通過有組織的、前瞻性的監測報告輸血的成果[39]。長期以來，科研以及管理機構都致力于在后兩點上做出努力，但忽略了從血制品本身出發提高血液的安全性，從源頭控制輸血風險。Snyder指出，現有的和新型的病原體，包括病毒，細菌，原生動物和朊病毒繼續威脅血液供應的安全，病原體不斷出現，并且每個事件的發生都引發對輸血安全質疑。通常對這些威脅，采血機構包括社區和醫院血庫，依賴于確定病原體之后制定和實施篩檢潛在病原體的被動方法。美國食品和藥物管理局（FDA）最近批準了三項新的病原體滅活技術。這些技術能夠滅活捐獻血液成分里的各種病原體，消除潛在的威脅。第一項批準的是用于處理血漿的系統，這項技術通過使用溶劑和洗滌劑溶解脂質膜，從而使病原體失去感染性。第二項是用于處理血漿和血小板的技術，這項技術利用補骨脂素化合物及其衍生物，當暴露在紫外光線下時，會使核酸相互結合和交聯在一起。第三項采用紫外線和核黃素（維生素B2）的技術目前正在測試當中。這些技術的推廣可以從輸血源頭降低輸血風險[40]。
另外一項途徑則是藥物干預。Weltert對心臟術前單劑量人重組促紅細胞生成素（HRE）對患者的影響進行研究，共入組600例心臟手術患者，試驗組患者在手術前2天接受飽和量80 000國際單位的HRE。結果發現HRE組（17%）需要輸血患者明顯少于對照組（39%，風險比0.436，P<0.000 5），術后第4 d HRE組患者的平均血紅蛋白水平為（10.21±0.68）g/dl，明顯高于對照組的（9.02±0.92）g/dl （P<0.000 5），HRE組輸血量也相對減少（P<0.000 5）。HRE組與對照組45 d全因死亡率為3.00% （HRE組）與3.33% （對照組），45 d的不良事件發生率分別為4.33% （HRE）和5.67% （對照組），均無顯著差異。Weltert L博士認為“HRE治療是無血醫學發展史上的里程碑之一，非常有效但尚未被充分利用，在過去HRE主要應用于術前自體獻血，目前則在圍手術期貧血的管理發揮著重要作用” [41]。
6 總結
目前血液資源的使用正從單純的節約用血逐步走向優化血液資源管理，今后更多的研究證據將有助于保證安全的前提下制定科學的輸血及血液管理制度，更多技術的革新減少圍術期失血，HRE技術的進一步推廣減少圍術期貧血及異體輸血。新型的血液采集及處理標準將從血制品供應本身提供更可靠的輸血安全性。