引用本文： 方妙弦, 熊衛萍, 曾嶸, 于長江, 李欣, 范瑞新. Stanford A型主動脈夾層患者術后譫妄的危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(4): 357-361. doi: 10.7507/1007-4848.20160082 復制
主動脈夾層（aortic dissection，AD）是死亡率極高的心血管疾病，其自然過程十分兇險，未及時治療者，約33%～72%的患者在48 h內死亡[1-2]。手術治療是目前救治AD患者最主要、最有效的方法。然而，由于大血管手術的操作技術復雜、耗時長，尤其A型主動脈夾層（type A aortic dissection，TAAD）常需在深低溫停循環下完成主動脈弓部置換，更容易引起全身臟器灌注不足，術后并發癥發生率非常高，其中神經系統的并發癥日益受到重視[3]。
術后譫妄（postoperative delirium，POD）是AD術后常見的神經系統并發癥之一，其定義為在手術、麻醉后出現的急性、波動性認知功能障礙，以覺醒水平和認知功能紊亂為主要特點，持續時間以數小時到幾天不等[4]。POD導致住院時間延長，醫療費用增加，明顯影響患者預后[5]。本研究擬分析TAAD患者POD發生的危險因素，為降低POD的發生率提供一些思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012年1月至2014年12月于廣東省心血管病研究所行外科手術治療的TAAD患者335例，其中男280例、女55例，年齡（48.5±10.3）歲，包括急性TAAD患者205例。
1.1.1 POD診斷標準
應用鎮靜譫妄評估兩階段法，首先進行鎮靜評估（Richmond agitation-sedation scale，RASS），如果RASS低于-4則予以排除；若患者處于藥物鎮靜狀態，則需調整鎮靜藥物用量，30分鐘后再次行RASS評估。如≥-4則進行第二階段，即譫妄評估（confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU）。CAM-ICU所定義的POD有以下特征：（1）急性起病且病程波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平改變。具備特征（1）、（2）、（3）或者（1）、（2）、（4），即可診斷譫妄。該評估于術后24 h開始，每8 h一次，若患者出現意識狀態改變，則需隨即評估。此評估持續至術后第10 d或直至離開重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。
1.1.2 排除標準
（1）未成年患者（年齡<18歲）或高齡患者（年齡>65）；（2）患者術前有譫妄、精神病、智力障礙、認知水平低下（Mini-Mental State Examination -MMSE評分<27分）；（3）術前存在腦卒中的既往史或現病史；（4）患者手術中死亡；（5）患者外科術后未清醒；（6）患者ICU停留時間不足24 h；（7）相關數據收集不完全。
1.2 手術方式
手術均采用靜脈吸入復合麻醉全身深低溫（鼻咽溫18～20 ℃），下半身停循環并低流量選擇性腦灌注。術中通過四分支人工血管的灌注支和右腋動脈插管對上、下半身分別灌注，保護大腦和脊髓。手術方式包括Bentall、Wheat、Cabrol+升主動脈及全弓置換+降主動脈支架象鼻手術，升主動脈及全弓置換+降主動脈支架象鼻手術，單純主動脈根部置換及升主動脈置換術，升主動脈及部分主動脈弓置換，同期行冠狀動脈旁路移植術及主動脈瓣、二尖瓣成形術等（表 1）。
表1
按照主動脈弓部處理方法分類的手術方式(例）
1.3 資料收集
詳細記錄患者圍術期相關資料，將與POD發生的可能相關危險因素分為三類，分別為術前因素（一般資料和既往病史）、術中因素和術后因素。
術前因素包括年齡、性別、體重、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、空腹血糖、高血壓史、冠心病史、鼾癥、頸動脈斑塊、心房顫動史、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、低白蛋白血癥（ALB<30 mg/L）、血漿D二聚體水平、高膽固醇血癥（cholesterin，CHOL>5.6 mmol/L）、血清C反應蛋白升高（C-reactive protein，CRP>8 mg/L）、腎功能異常（血清肌酐>110 mg/dl）、經皮血氧飽和度等。術中因素包括體外循環時間（cardio-pulmonary bypass，CPB）、主動脈阻斷時間（aortic cross-clamping，ACC）、選擇性腦灌注時間、最低平均動脈壓、最低混合血氧飽和度、急診手術等。術后因素包括機械通氣時間、低氧血癥（氧合指數<150）、大量輸血（輸血量>1 L）、血乳酸、使用鎮靜藥、出血所致再次手術、急性腎功能衰竭（根據KDIGO指南）、心臟事件（心指數CI<2.2 L/min·m-2或心律失常）、腦卒中（存在影像學客觀證據）、肺部感染或敗血癥、肝損害（術后1周內出現谷丙轉氨酶GPT>200 U/L、總膽紅素TBIL>50 mmol/L）等。
1.4 統計學分析
采用SPSS19.0統計學軟件進行分析。計量資料用均數±標準差（
2 結果
2012年1月至2014年12月在我中心行外科手術的TAAD患者共382例，根據納入、排除標準，全組共納入TAAD患者335例，其中男280例、女55例，年齡（48.5±10.3）歲。術后出現POD（符合CAM-ICU診斷標準）共計169例，發病率為50.4% （169/335），其中男151例、女18例，歸為研究組（POD組）；非譫妄患者共計166例，歸為對照組。
根據單因素分析結果，POD組與對照組間差異有統計學意義的因素包括年齡（P<0.01）、男性（P<0.01）、高血壓病史（P<0.05）、術前DDI水平（P<0.01）、術前CRP升高（P<0.05）、術前腎功能損害（P<0.01）、術前經皮血氧飽和度（P<0.05）、CPB時間（P<0.05）、選擇性腦灌注時間（P<0.01）、最低平均動脈壓（P< 0.01）、術后機械通氣時間（P<0.01）、低氧血癥（P< 0.05）、急性腎功能衰竭（<0.01）、肝損害（P<0.05）等（表 2、3、4）。
表2
譫妄的術前危險因素分析[（
表3
譫妄的術中危險因素分析[ （
表4
譫妄的術后危險因素分析[ （將單因素分析中有意義（P<0.05）的變量引入多因素logistic回歸分析，結果顯示，術前D二聚體升高（OR=2.480，95%CI 1.347～4.564，P<0.01）、術中最低平均動脈壓過低（OR=0.667，95%CI 0.612～0.727，P<0.01），術后機械通氣時間延長（OR=2.771，95%CI 1.506～5.101，P<0.01），術后合并急性腎功能衰竭（OR=1.911，95%CI 1.065～3.430，P<0.05 ）與POD發生明顯相關，是TAAD患者出現POD的獨立危險因素（表 5）。
表5
譫妄的Logistic多因素回歸分析結果
3 討論
TAAD是嚴重威脅患者生命的主動脈病變，其病變范圍廣，累及的重要臟器多，病情急且兇險，死亡率極高[1]。近十年來，隨著主動脈外科的蓬勃發展，TAAD患者的術后病死率已明顯降低，但術后并發癥仍是院內死亡的獨立危險因素[6]。
POD是心臟術后神經系統并發癥之一，發生率較高。國外數據顯示，心臟手術患者POD發生率為2%～73%[7]。AD由于手術時間、CPB及ACC時間均較其他類型心臟手術長，更易導致腦部供血供氧不足，引起腦部功能障礙。本研究僅納入TAAD患者，POD的發生率為50.4%，與國外數據基本一致。POD與預后不良相關[8]，且治療效果不理想，預防更重于治療[9]。對相關危險因素進行干預，能有效預防POD的發生[4]。
POD的發病原因尚不明確，目前認為是多種因素共同作用的結果[10]。本研究結果顯示，TAAD患者POD與術前D二聚體（D-dimer，DDI）水平、術中平均動脈壓水平，術后機械通氣時間及急性腎功能衰竭顯著相關，再次證實POD是圍術期多種因素共同促發所致。
DDI是纖維蛋白聚合體在纖溶酶酶解作用下形成的交聯纖維蛋白片段的聚合體，目前廣泛應用于各種血栓性疾病的臨床篩查。新近的許多資料顯示，血漿DDI水平不但與AD的分型相關，并且與臨床事件及預后相關[11-13]。阜外醫院的一項研究顯示，血漿DDI>6.1 μg/ml是TAAD院內死亡的獨立危險因素[14]。本研究發現，高水平DDI組別（血漿DDI>5 000 μg/L）的TAAD患者POD發生率明顯高于低水平DDI組別（OR=2.560，P<0.01），提示POD的發生機制可能與機體高凝狀態、亞臨床微栓塞有關；同時，由于DDI水平還與發生夾層的血管長度、大小以及損傷正相關[15]，故高水平DDI患者多為夾層累及范圍廣、臟器功能損害嚴重的重癥患者，此類患者術前組織灌注不良嚴重，手術耗時更長，更容易導致POD的發生。
術中低血壓與POD的關系一直存在爭論。Wang等[16]的一項研究顯示，術中低血壓是非心臟手術患者POD發生的獨立危險因素。而Hirsch等[17]則認為，術中血壓波動度越大，POD發生率越高，而術中低血壓（平均動脈壓<60 mm Hg）與POD的發生不相關。本研究結果顯示，POD組患者術中最低平均動脈壓明顯低于對照組，術中平均動脈壓過低是POD發生的獨立危險因素（OR=0.643，P<0.01）。大腦需要足夠的灌注壓以維持正常的腦部代謝，以往文獻推薦的腦灌注壓范圍為50～70 mm Hg以上[18]，灌注壓過低將造成腦部缺血缺氧，引起神經細胞損傷，從而導致腦功能障礙及POD的發生。平均動脈壓直接影響腦灌注壓[19]，我們認為，避免術中平均動脈壓過低有利于減少TAAD患者POD的發生率。然而，由于術中血壓受麻醉、患者自身情況及出血量等多種因素影響，尚需擴大樣本量作進一步的前瞻性研究以確立兩者關系。
已有研究指出，譫妄狀態是機械通氣患者死亡率增加的獨立危險因素[20]。亦有資料顯示，機械通氣時間延長使POD發生風險增加10%[21]。更有學者認為，機械通氣時間延長與POD的發生互為因果[22]。本研究結果提示，機械通氣時間延長是POD發生的獨立危險因素（OR=1.008，P<0.01）。機械通氣時間延長與患者意識狀態、麻醉管理、術后并發癥等因素相關，與不同的脫機標準也有關系。而機械通氣時，鎮靜藥物的使用對腦功能的影響可能是機械通氣時間延長患者POD發病率高的重要原因之一。因此，積極預防、治療術后并發癥，合理使用鎮靜藥，盡早撤離呼吸機，可防止POD的發生。
急性腎功能衰竭是TAAD術后常見并發癥之一，國外資料顯示發生率為14%～44%不等，其發生與CPB時間、灌注不良、全身炎癥反應、栓塞及大量輸血等相關[23-26]。本研究回歸分析結果顯示，TAAD患者術后合并急性腎功能衰竭是POD發生的獨立危險因素（OR=1.858，P<0.05）。其可能原因有以下幾點：首先，導致術后急性腎功能衰竭發生的重要因素，如CPB時間延長、栓塞、灌注不良等，均可引起腦供血不足，影響腦部代謝，導致POD的發生。其次，急性腎功能衰竭患者易出現水、電解質紊亂。已有研究證實電解質紊亂與POD的相關性[2]，同時，水平衡失調對腦部灌注也會帶來影響。此外，合并急性腎功能衰竭的患者通常病情危重，ICU停留時間普遍較長。ICU內常有肢體約束、留置導尿甚至睡眠剝奪等情況，這些因素都會增加POD的發生率。
綜上所述，POD是TAAD術后常見的并發癥，在術前血漿DDI明顯升高的患者中更易發生，而避免術中MAP過低，積極防治肺部和腎臟合并癥，縮短呼吸機輔助時間，對減少POD的發生具有一定的作用。
本研究為單中心回顧性研究，且僅納入術后早期在重癥監護室出現POD的患者，觀察期相對較短，樣本量有限，一些危險因素可能還未被納入分析，因此具有一定的局限性，有待今后作多中心大樣本量的前瞻性研究以進一步明確TAAD患者POD發生的危險因素。
主動脈夾層（aortic dissection，AD）是死亡率極高的心血管疾病，其自然過程十分兇險，未及時治療者，約33%～72%的患者在48 h內死亡[1-2]。手術治療是目前救治AD患者最主要、最有效的方法。然而，由于大血管手術的操作技術復雜、耗時長，尤其A型主動脈夾層（type A aortic dissection，TAAD）常需在深低溫停循環下完成主動脈弓部置換，更容易引起全身臟器灌注不足，術后并發癥發生率非常高，其中神經系統的并發癥日益受到重視[3]。
術后譫妄（postoperative delirium，POD）是AD術后常見的神經系統并發癥之一，其定義為在手術、麻醉后出現的急性、波動性認知功能障礙，以覺醒水平和認知功能紊亂為主要特點，持續時間以數小時到幾天不等[4]。POD導致住院時間延長，醫療費用增加，明顯影響患者預后[5]。本研究擬分析TAAD患者POD發生的危險因素，為降低POD的發生率提供一些思路。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012年1月至2014年12月于廣東省心血管病研究所行外科手術治療的TAAD患者335例，其中男280例、女55例，年齡（48.5±10.3）歲，包括急性TAAD患者205例。
1.1.1 POD診斷標準
應用鎮靜譫妄評估兩階段法，首先進行鎮靜評估（Richmond agitation-sedation scale，RASS），如果RASS低于-4則予以排除；若患者處于藥物鎮靜狀態，則需調整鎮靜藥物用量，30分鐘后再次行RASS評估。如≥-4則進行第二階段，即譫妄評估（confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU）。CAM-ICU所定義的POD有以下特征：（1）急性起病且病程波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識水平改變。具備特征（1）、（2）、（3）或者（1）、（2）、（4），即可診斷譫妄。該評估于術后24 h開始，每8 h一次，若患者出現意識狀態改變，則需隨即評估。此評估持續至術后第10 d或直至離開重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。
1.1.2 排除標準
（1）未成年患者（年齡<18歲）或高齡患者（年齡>65）；（2）患者術前有譫妄、精神病、智力障礙、認知水平低下（Mini-Mental State Examination -MMSE評分<27分）；（3）術前存在腦卒中的既往史或現病史；（4）患者手術中死亡；（5）患者外科術后未清醒；（6）患者ICU停留時間不足24 h；（7）相關數據收集不完全。
1.2 手術方式
手術均采用靜脈吸入復合麻醉全身深低溫（鼻咽溫18～20 ℃），下半身停循環并低流量選擇性腦灌注。術中通過四分支人工血管的灌注支和右腋動脈插管對上、下半身分別灌注，保護大腦和脊髓。手術方式包括Bentall、Wheat、Cabrol+升主動脈及全弓置換+降主動脈支架象鼻手術，升主動脈及全弓置換+降主動脈支架象鼻手術，單純主動脈根部置換及升主動脈置換術，升主動脈及部分主動脈弓置換，同期行冠狀動脈旁路移植術及主動脈瓣、二尖瓣成形術等（表 1）。
表1
按照主動脈弓部處理方法分類的手術方式(例）
1.3 資料收集
詳細記錄患者圍術期相關資料，將與POD發生的可能相關危險因素分為三類，分別為術前因素（一般資料和既往病史）、術中因素和術后因素。
術前因素包括年齡、性別、體重、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、空腹血糖、高血壓史、冠心病史、鼾癥、頸動脈斑塊、心房顫動史、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、低白蛋白血癥（ALB<30 mg/L）、血漿D二聚體水平、高膽固醇血癥（cholesterin，CHOL>5.6 mmol/L）、血清C反應蛋白升高（C-reactive protein，CRP>8 mg/L）、腎功能異常（血清肌酐>110 mg/dl）、經皮血氧飽和度等。術中因素包括體外循環時間（cardio-pulmonary bypass，CPB）、主動脈阻斷時間（aortic cross-clamping，ACC）、選擇性腦灌注時間、最低平均動脈壓、最低混合血氧飽和度、急診手術等。術后因素包括機械通氣時間、低氧血癥（氧合指數<150）、大量輸血（輸血量>1 L）、血乳酸、使用鎮靜藥、出血所致再次手術、急性腎功能衰竭（根據KDIGO指南）、心臟事件（心指數CI<2.2 L/min·m-2或心律失常）、腦卒中（存在影像學客觀證據）、肺部感染或敗血癥、肝損害（術后1周內出現谷丙轉氨酶GPT>200 U/L、總膽紅素TBIL>50 mmol/L）等。
1.4 統計學分析
采用SPSS19.0統計學軟件進行分析。計量資料用均數±標準差（
2 結果
2012年1月至2014年12月在我中心行外科手術的TAAD患者共382例，根據納入、排除標準，全組共納入TAAD患者335例，其中男280例、女55例，年齡（48.5±10.3）歲。術后出現POD（符合CAM-ICU診斷標準）共計169例，發病率為50.4% （169/335），其中男151例、女18例，歸為研究組（POD組）；非譫妄患者共計166例，歸為對照組。
根據單因素分析結果，POD組與對照組間差異有統計學意義的因素包括年齡（P<0.01）、男性（P<0.01）、高血壓病史（P<0.05）、術前DDI水平（P<0.01）、術前CRP升高（P<0.05）、術前腎功能損害（P<0.01）、術前經皮血氧飽和度（P<0.05）、CPB時間（P<0.05）、選擇性腦灌注時間（P<0.01）、最低平均動脈壓（P< 0.01）、術后機械通氣時間（P<0.01）、低氧血癥（P< 0.05）、急性腎功能衰竭（<0.01）、肝損害（P<0.05）等（表 2、3、4）。
表2
譫妄的術前危險因素分析[（
表3
譫妄的術中危險因素分析[ （
表4
譫妄的術后危險因素分析[ （將單因素分析中有意義（P<0.05）的變量引入多因素logistic回歸分析，結果顯示，術前D二聚體升高（OR=2.480，95%CI 1.347～4.564，P<0.01）、術中最低平均動脈壓過低（OR=0.667，95%CI 0.612～0.727，P<0.01），術后機械通氣時間延長（OR=2.771，95%CI 1.506～5.101，P<0.01），術后合并急性腎功能衰竭（OR=1.911，95%CI 1.065～3.430，P<0.05 ）與POD發生明顯相關，是TAAD患者出現POD的獨立危險因素（表 5）。
表5
譫妄的Logistic多因素回歸分析結果
3 討論
TAAD是嚴重威脅患者生命的主動脈病變，其病變范圍廣，累及的重要臟器多，病情急且兇險，死亡率極高[1]。近十年來，隨著主動脈外科的蓬勃發展，TAAD患者的術后病死率已明顯降低，但術后并發癥仍是院內死亡的獨立危險因素[6]。
POD是心臟術后神經系統并發癥之一，發生率較高。國外數據顯示，心臟手術患者POD發生率為2%～73%[7]。AD由于手術時間、CPB及ACC時間均較其他類型心臟手術長，更易導致腦部供血供氧不足，引起腦部功能障礙。本研究僅納入TAAD患者，POD的發生率為50.4%，與國外數據基本一致。POD與預后不良相關[8]，且治療效果不理想，預防更重于治療[9]。對相關危險因素進行干預，能有效預防POD的發生[4]。
POD的發病原因尚不明確，目前認為是多種因素共同作用的結果[10]。本研究結果顯示，TAAD患者POD與術前D二聚體（D-dimer，DDI）水平、術中平均動脈壓水平，術后機械通氣時間及急性腎功能衰竭顯著相關，再次證實POD是圍術期多種因素共同促發所致。
DDI是纖維蛋白聚合體在纖溶酶酶解作用下形成的交聯纖維蛋白片段的聚合體，目前廣泛應用于各種血栓性疾病的臨床篩查。新近的許多資料顯示，血漿DDI水平不但與AD的分型相關，并且與臨床事件及預后相關[11-13]。阜外醫院的一項研究顯示，血漿DDI>6.1 μg/ml是TAAD院內死亡的獨立危險因素[14]。本研究發現，高水平DDI組別（血漿DDI>5 000 μg/L）的TAAD患者POD發生率明顯高于低水平DDI組別（OR=2.560，P<0.01），提示POD的發生機制可能與機體高凝狀態、亞臨床微栓塞有關；同時，由于DDI水平還與發生夾層的血管長度、大小以及損傷正相關[15]，故高水平DDI患者多為夾層累及范圍廣、臟器功能損害嚴重的重癥患者，此類患者術前組織灌注不良嚴重，手術耗時更長，更容易導致POD的發生。
術中低血壓與POD的關系一直存在爭論。Wang等[16]的一項研究顯示，術中低血壓是非心臟手術患者POD發生的獨立危險因素。而Hirsch等[17]則認為，術中血壓波動度越大，POD發生率越高，而術中低血壓（平均動脈壓<60 mm Hg）與POD的發生不相關。本研究結果顯示，POD組患者術中最低平均動脈壓明顯低于對照組，術中平均動脈壓過低是POD發生的獨立危險因素（OR=0.643，P<0.01）。大腦需要足夠的灌注壓以維持正常的腦部代謝，以往文獻推薦的腦灌注壓范圍為50～70 mm Hg以上[18]，灌注壓過低將造成腦部缺血缺氧，引起神經細胞損傷，從而導致腦功能障礙及POD的發生。平均動脈壓直接影響腦灌注壓[19]，我們認為，避免術中平均動脈壓過低有利于減少TAAD患者POD的發生率。然而，由于術中血壓受麻醉、患者自身情況及出血量等多種因素影響，尚需擴大樣本量作進一步的前瞻性研究以確立兩者關系。
已有研究指出，譫妄狀態是機械通氣患者死亡率增加的獨立危險因素[20]。亦有資料顯示，機械通氣時間延長使POD發生風險增加10%[21]。更有學者認為，機械通氣時間延長與POD的發生互為因果[22]。本研究結果提示，機械通氣時間延長是POD發生的獨立危險因素（OR=1.008，P<0.01）。機械通氣時間延長與患者意識狀態、麻醉管理、術后并發癥等因素相關，與不同的脫機標準也有關系。而機械通氣時，鎮靜藥物的使用對腦功能的影響可能是機械通氣時間延長患者POD發病率高的重要原因之一。因此，積極預防、治療術后并發癥，合理使用鎮靜藥，盡早撤離呼吸機，可防止POD的發生。
急性腎功能衰竭是TAAD術后常見并發癥之一，國外資料顯示發生率為14%～44%不等，其發生與CPB時間、灌注不良、全身炎癥反應、栓塞及大量輸血等相關[23-26]。本研究回歸分析結果顯示，TAAD患者術后合并急性腎功能衰竭是POD發生的獨立危險因素（OR=1.858，P<0.05）。其可能原因有以下幾點：首先，導致術后急性腎功能衰竭發生的重要因素，如CPB時間延長、栓塞、灌注不良等，均可引起腦供血不足，影響腦部代謝，導致POD的發生。其次，急性腎功能衰竭患者易出現水、電解質紊亂。已有研究證實電解質紊亂與POD的相關性[2]，同時，水平衡失調對腦部灌注也會帶來影響。此外，合并急性腎功能衰竭的患者通常病情危重，ICU停留時間普遍較長。ICU內常有肢體約束、留置導尿甚至睡眠剝奪等情況，這些因素都會增加POD的發生率。
綜上所述，POD是TAAD術后常見的并發癥，在術前血漿DDI明顯升高的患者中更易發生，而避免術中MAP過低，積極防治肺部和腎臟合并癥，縮短呼吸機輔助時間，對減少POD的發生具有一定的作用。
本研究為單中心回顧性研究，且僅納入術后早期在重癥監護室出現POD的患者，觀察期相對較短，樣本量有限，一些危險因素可能還未被納入分析，因此具有一定的局限性，有待今后作多中心大樣本量的前瞻性研究以進一步明確TAAD患者POD發生的危險因素。
