氣管支架常被用來保持中心氣道損傷患者的氣管和支氣管通暢。金屬氣管支架目前廣泛應用于臨床，但可引起諸多無法克服的，材料相關性的并發癥。可降解氣管支架由具有良好力學性能的可降解高分子材料制作,在治療期間特定的時間段內，保持病變段管腔通暢，隨后可在體內逐漸降解為無害的產物。與傳統金屬氣管支架相比，可降解氣管支架具有良好的發展前景，本文就可降解氣管支架材料的選擇、實驗進展和面臨的問題等方面進行綜述。
引用本文： 劉法兵, 阮征. 可降解氣管支架的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(3): 289-293. doi: 10.7507/1007-4848.20160067 復制
氣管支架廣泛地用于治療各種氣道病變。植入氣管支架的主要適應證包括：中心氣道器質性狹窄管腔的重建，氣管、支氣管軟化癥軟骨薄弱處的支撐，氣管、支氣管瘺口或裂口的封堵等[1-3]。目前，臨床常用的氣管支架有硅酮支架和鎳鈦記憶合金支架。硅酮支架耐受性好、彈性好，但易于損傷氣道黏膜。此外，硅酮支架管壁較厚、內徑較小，尤不適合幼兒患者。鎳鈦記憶合金支架管壁較薄，對上皮的損傷也相對較小，但易發生變形、斷裂、腐蝕，可導致氣管損傷[4-5]。金屬支架有一個共同問題：治療結束后取出困難。氣管支架作為異物長期存在，會引起氣管黏膜過度分泌、肉芽增生、管壁組織萎縮，甚至破潰穿孔等。對氣管持續生長的幼兒來說，永久性支架尤不適用[6-7]。理想的氣管支架，在治療期間特定的時間段內，可以給予病變段組織足夠的力學支撐，保持氣管通暢，待治療完成后，在體內能夠逐漸降解，無需再次取出。這即是可降解氣管支架[8-9]。
1 可降解氣管支架的基本要求
1.1 可靠的力學性能
理想的氣管支架應易加工、易消毒、易植入固定[4]。支架植入后，既要抵抗管腔及病變組織的作用力，以撐開狹窄管腔，又要適應導致管腔受壓變形、扭曲的外力作用，保證支架在治療期間不會損壞。因此，支架在擁有足夠抗壓縮性能的同時還要具有較好的縱向柔順性。決定支架性能的主要指標包括徑向支撐力、伸展性及縱向縮短率等。其中，適當的徑向支撐力最為重要。既要有足夠的擴張能力，可以維持支架位置穩定，又不能引起氣道黏膜的過度損害[10-11]。制作材料及支架規格是影響支架力學性能的重要因素。
1.2 良好的生物相容性
氣管支架作為異物，會對機體產生不同程度的刺激，引起炎性反應，導致細胞黏附和增生，形成偽內膜等。另一方面，機體的神經、體液系統對植入的支架也會產生一系列的排異反應，這是固有的防御機制[12-13]。理想的支架材料應該具有良好的生物相容性，既要減輕對氣管的損傷，也要盡量避免誘發排異反應[14-15]。
1.3 可控的降解時間
可降解支架可在體內自主降解。氣管病變的類型和患者的年齡不同，所需的治療時間也不一樣，可能從數周到數年不等，這就需要可降解支架具有靈活的降解時間或具有可控的降解率。治療前經充分評估后，根據病情選用降解時間合適的支架可以取得滿意的療效。降解速度較快的支架不易產生支架相關并發癥，尤其適合治療病程較短的良性氣道病變[8, 16]。
2 材料選擇
目前，正在進行研究的可降解材料大多是合成高分子材料，其優點在于比較靈活的分子結構設計，通過發展共聚物、共混物可以得到不同性質的材料。有多種合成高分子材料已經被美國FDA批準可植入人體，其中研究較廣泛、生物相容性和力學性能較好的有聚二惡烷酮（polydioxanone，PDO）、聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）等系列的材料[11, 17]。合成高分子材料的降解一般主要由酯鍵水解引起，包括非酶催化的簡單水解和酶催化的降解兩種方式。材料的親水性、纖維的直徑、制成品結構、加工工藝、周圍環境體液酸堿度及感染等因素皆會影響支架的降解速度。在不同的組織環境中，可降解支架的降解時間是不一致的[18-19]。
3 實驗進展
可降解支架在心血管、食管、腸道及膽道系統已進行了廣泛的研究[20-26]。在氣管病變領域，可降解支架的實驗研究也取得了很大進展。
3.1 聚二惡烷酮
聚二惡烷酮（PDO）屬于聚酯家族，其單絲纖維具有形狀記憶功能，材料的特點是初始強度大，抗張力強，柔韌性好，生物相容性好，降解速度適中[27]。該材料目前已經被制作成醫用縫線、管道、外科補片等，廣泛應用于臨床和組織工程[28-29]。試驗表明，PDO支架植入體內3周后強度大約損失30%，6周后損失60%[11]。Lochbihler等[9]于1997年首先報道應用PDO/聚乙交酯（polyglycolide，PGA）復合材料制作氣管支架，植入Wistar大鼠的氣管，評估其生物相容性和降解性。支架于術后4周開始裂解，至第8周完全降解。有14%的大鼠于術后第一周內死亡，原因為支架刺激氣管內肉芽組織增生阻塞氣道。Novotny等[30]應用PDO縫線制作氣管支架，植入25只兔子的氣管，分成5組，分別于移植后3、4、5、10、15周處死并切取氣管組織行病理學檢查。支架植入5周時，氣管損傷評分（tracheal damage score，TDS）最高，支架放置處可見上皮組織壞死。在這一時期，氣管的炎癥和修復增生導致了嚴重的氣道堵塞癥狀。支架在植入5周后明顯降解，10周后完全降解，約15周氣管損傷愈合。在本實驗中支架支撐效果好，期間無支架移位，未見支架殘骸咳出。與體外試驗相比，支架在體內降解較快，推測氣管腔內的微生物和炎癥反應可能加速了降解。本實驗的不足之處在于氣管支架為統一規格，可能導致不同個體間徑向力的偏差。Vondrys等[31]首次報道把可降解氣管支架應用于兒童患者。他們于2010～2011年間把11只定制的PDO氣管支架分別植入4例氣管塌陷或因外部壓迫導致氣管狹窄的兒童。支架平均直徑 9 mm （6～14 mm），平均長度15 mm （13～70 mm）。支架植入后狹窄的癥狀明顯緩解，沒有出血及氣管穿孔等并發癥。2例患兒出現支架尺寸不匹配，需調整尺寸后重新植入。3例患兒在首個支架吸收后需再次植入，其中1例長段氣管軟化的患兒先后植入了4根可吸收支架。1例患兒于家屬放棄治療后死亡，其余3例患兒自支架初始植入后隨訪12個月，狀況良好。Lischke等[32]報道在2006～2010年對 6例肺移植術后并發支氣管狹窄或軟化的患者先后應用20只PDO自膨式可降解氣管支架進行治療。根據每例患者CT掃描及氣管鏡檢查的結果確定所需支架的規格。治療期間患者耐受良好，未發生氣管出血、穿孔及支架移位。支架可保持生物強度 6周，在15周內完全降解。4例患者需要多次支架植入，其中1例因肺囊性纖維化而行肺移植的35歲患者在術后2年內先后植入了6只可降解支架。1例患者在支架植入后1年因肺梗塞猝死，其余5例患者自支架初始植入后隨訪4年，療效滿意。與金屬支架相比，可降解支架植入定位較困難。這種支架由單絲PDO纖維編織而成，擴張時易出現縮短變形。此外，支架與氣管尺寸規格不吻合、支架擴張不全等問題在治療過程中也曾出現。
3.2 聚左旋乳酸
聚左旋乳酸（PLLA）纖維，結構規整，具有較高的抗張力強度，因此機械性能較好。此外，PLLA及其共聚物具有良好的生物相容性和降解性[33]。
Korpel等[13]首先使用自增強聚左旋乳酸（self-reinforced poly-L-lactide，SR-PLLA）做成氣管支架，植入正常兔子的氣管，并與硅酮支架進行對照。實驗發現硅酮支架有較嚴重的內部成殼現象，在支架兩頭也有息肉長出。SR-PLLA支架耐受性良好，沒有造成明顯的異物反應，支架降解后植入段氣管保持通暢。研究者又應用氣管狹窄的兔子模型進行同樣的實驗，結果相似。植入后26周，1只SR-PLLA組兔子出現嚴重喘鳴，檢查發現一片支架殘骸堵塞氣道。在1只植入后31周死亡的兔子氣道內同樣也發現了支架殘骸。這提示PLLA支架降解過程中有可能產生殘骸堵塞氣道[34]。
Saito等[35]把PLLA氣管支架植入新西蘭白兔氣管中（B組，n=15），同期選用硅酮支架作為對照（A組，n=8），以評價其機械強度和生物相容性。當支架直徑在4～6 mm之間時，PLLA支架的機械強度弱于硅酮支架。A組，3只（37.5%）兔子在支架植入后4周內死亡，死因為分泌物阻塞氣道。B組，只有1只 （6.7%）兔子于支架植入3周后死亡，死因為厭食所致的虛弱。觀察40周，處死動物，做支氣管鏡檢查、病理檢查和掃描電鏡觀察，動物氣管管腔全部通暢。B組氣管支架完全消失，支架植入段氣管纖毛上皮的破壞程度較輕，與A組相比有統計學差異。
3.3 其他材料
由于聚己內酯(polycaprolactone，PCL)材料的高度結晶及疏水性，其降解周期相對較長。Sun等[36]把PCL材料置入大鼠體內，觀察其降解期約為2年。Liu等[37]用PCL制作成網格型氣管支架，植入新西蘭白兔（n=6）的頸段氣管進行觀察。支架降解輕微，在植入33周后尚保持完好的機械強度，且彈性良好。當氣管支架需要保留的時間較長時，PCL可能是一種很有前途的生物可降解材料。
4 存在的問題
可降解氣管支架距最終普遍應用于臨床，尚需要做諸多工作。如何進一步提高材料的力學性能及生物相容性，如何準確調控支架的降解時間，如何個體化精確設定支架的尺寸規格，在植入時如何準確定位釋放等等。
可降解高分子材料降解時間多為4～6周的特性，使可降解支架保持有效強度的時間往往不能滿足某些治療周期較長的氣道病變的要求，因此需要進一步研發力學性能良好同時降解性能可控的生物材料。Bettinger等[38]研發出一種新型高分子合成材料，命名為聚1，3-二氨基-2-羥基丙烷共聚醚多元醇酯（APS）。與其他常規的高分子材料相比，APS在具備良好的力學性能和生物相容性的同時擁有更小的降解率。實驗表明，通過調節組成成分比例和外周環境中特定促降解酶的濃度，APS支架降解的時間可在6周到1年之間波動[39]。和金屬支架相比，可降解氣管支架具有較好的生物相容性，但作為異物，仍可引起較嚴重的局部炎癥反應、肉芽增生。在進一步提高材料組織相容性的同時，一些學者考慮應用藥物洗脫支架來減輕組織的刺激和損傷。先后嘗試的藥物包括順鉑、紫杉醇、西羅莫司、吲哚美辛等，實驗取得了一定的成果[40-41]。Yamamoto等[42]在治療氣管損傷動物模型的可降解氣管支架中加入骨形態發生蛋白-2，并控制其緩慢釋放，實驗動物的氣管修復過程明顯加快。目前，臨床上多根據氣管鏡及CT檢查結果粗略評估所需支架的長度，直徑等指標，與受者氣管難以精確匹配。可降解支架由于制作材料的特殊，植入后尺寸的偏差問題更加嚴重[31-32]。如能定制個體化的氣管支架，將會取得更好的療效。依托成熟的數字化技術，個體化設計在醫學領域已有很多成功的經驗[43-44]。應用CT掃描，獲取個體氣管的原始數據，進行氣管三維重建，可以保證氣管數據的個體化。依據氣管的個體化數據，利用計算機輔助設計和制造技術（CAD/CAM），可以編織出個體化的氣管支架。這在技術上是可以完成的。
與金屬支架相比，可降解支架的力學性能有很大差異。目前可降解支架的釋放多是在硬質支氣管鏡下，應用傳統支架釋放器進行，定位往往不太滿意[32]。Hytych等[45]應用自己設計的新型支架釋放器，摸索出了一套可降解氣管支架的植入方法，取得了較滿意的效果。
5 結語
可降解氣管支架，能夠有效避免目前常規金屬支架的諸多材料相關性缺陷，盡管目前尚不成熟，但具有良好的發展前景。對那些需要暫時性氣管支架支撐的患者來說，可降解氣管支架可提供一種更便利安全的治療選擇。
氣管支架廣泛地用于治療各種氣道病變。植入氣管支架的主要適應證包括：中心氣道器質性狹窄管腔的重建，氣管、支氣管軟化癥軟骨薄弱處的支撐，氣管、支氣管瘺口或裂口的封堵等[1-3]。目前，臨床常用的氣管支架有硅酮支架和鎳鈦記憶合金支架。硅酮支架耐受性好、彈性好，但易于損傷氣道黏膜。此外，硅酮支架管壁較厚、內徑較小，尤不適合幼兒患者。鎳鈦記憶合金支架管壁較薄，對上皮的損傷也相對較小，但易發生變形、斷裂、腐蝕，可導致氣管損傷[4-5]。金屬支架有一個共同問題：治療結束后取出困難。氣管支架作為異物長期存在，會引起氣管黏膜過度分泌、肉芽增生、管壁組織萎縮，甚至破潰穿孔等。對氣管持續生長的幼兒來說，永久性支架尤不適用[6-7]。理想的氣管支架，在治療期間特定的時間段內，可以給予病變段組織足夠的力學支撐，保持氣管通暢，待治療完成后，在體內能夠逐漸降解，無需再次取出。這即是可降解氣管支架[8-9]。
1 可降解氣管支架的基本要求
1.1 可靠的力學性能
理想的氣管支架應易加工、易消毒、易植入固定[4]。支架植入后，既要抵抗管腔及病變組織的作用力，以撐開狹窄管腔，又要適應導致管腔受壓變形、扭曲的外力作用，保證支架在治療期間不會損壞。因此，支架在擁有足夠抗壓縮性能的同時還要具有較好的縱向柔順性。決定支架性能的主要指標包括徑向支撐力、伸展性及縱向縮短率等。其中，適當的徑向支撐力最為重要。既要有足夠的擴張能力，可以維持支架位置穩定，又不能引起氣道黏膜的過度損害[10-11]。制作材料及支架規格是影響支架力學性能的重要因素。
1.2 良好的生物相容性
氣管支架作為異物，會對機體產生不同程度的刺激，引起炎性反應，導致細胞黏附和增生，形成偽內膜等。另一方面，機體的神經、體液系統對植入的支架也會產生一系列的排異反應，這是固有的防御機制[12-13]。理想的支架材料應該具有良好的生物相容性，既要減輕對氣管的損傷，也要盡量避免誘發排異反應[14-15]。
1.3 可控的降解時間
可降解支架可在體內自主降解。氣管病變的類型和患者的年齡不同，所需的治療時間也不一樣，可能從數周到數年不等，這就需要可降解支架具有靈活的降解時間或具有可控的降解率。治療前經充分評估后，根據病情選用降解時間合適的支架可以取得滿意的療效。降解速度較快的支架不易產生支架相關并發癥，尤其適合治療病程較短的良性氣道病變[8, 16]。
2 材料選擇
目前，正在進行研究的可降解材料大多是合成高分子材料，其優點在于比較靈活的分子結構設計，通過發展共聚物、共混物可以得到不同性質的材料。有多種合成高分子材料已經被美國FDA批準可植入人體，其中研究較廣泛、生物相容性和力學性能較好的有聚二惡烷酮（polydioxanone，PDO）、聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）等系列的材料[11, 17]。合成高分子材料的降解一般主要由酯鍵水解引起，包括非酶催化的簡單水解和酶催化的降解兩種方式。材料的親水性、纖維的直徑、制成品結構、加工工藝、周圍環境體液酸堿度及感染等因素皆會影響支架的降解速度。在不同的組織環境中，可降解支架的降解時間是不一致的[18-19]。
3 實驗進展
可降解支架在心血管、食管、腸道及膽道系統已進行了廣泛的研究[20-26]。在氣管病變領域，可降解支架的實驗研究也取得了很大進展。
3.1 聚二惡烷酮
聚二惡烷酮（PDO）屬于聚酯家族，其單絲纖維具有形狀記憶功能，材料的特點是初始強度大，抗張力強，柔韌性好，生物相容性好，降解速度適中[27]。該材料目前已經被制作成醫用縫線、管道、外科補片等，廣泛應用于臨床和組織工程[28-29]。試驗表明，PDO支架植入體內3周后強度大約損失30%，6周后損失60%[11]。Lochbihler等[9]于1997年首先報道應用PDO/聚乙交酯（polyglycolide，PGA）復合材料制作氣管支架，植入Wistar大鼠的氣管，評估其生物相容性和降解性。支架于術后4周開始裂解，至第8周完全降解。有14%的大鼠于術后第一周內死亡，原因為支架刺激氣管內肉芽組織增生阻塞氣道。Novotny等[30]應用PDO縫線制作氣管支架，植入25只兔子的氣管，分成5組，分別于移植后3、4、5、10、15周處死并切取氣管組織行病理學檢查。支架植入5周時，氣管損傷評分（tracheal damage score，TDS）最高，支架放置處可見上皮組織壞死。在這一時期，氣管的炎癥和修復增生導致了嚴重的氣道堵塞癥狀。支架在植入5周后明顯降解，10周后完全降解，約15周氣管損傷愈合。在本實驗中支架支撐效果好，期間無支架移位，未見支架殘骸咳出。與體外試驗相比，支架在體內降解較快，推測氣管腔內的微生物和炎癥反應可能加速了降解。本實驗的不足之處在于氣管支架為統一規格，可能導致不同個體間徑向力的偏差。Vondrys等[31]首次報道把可降解氣管支架應用于兒童患者。他們于2010～2011年間把11只定制的PDO氣管支架分別植入4例氣管塌陷或因外部壓迫導致氣管狹窄的兒童。支架平均直徑 9 mm （6～14 mm），平均長度15 mm （13～70 mm）。支架植入后狹窄的癥狀明顯緩解，沒有出血及氣管穿孔等并發癥。2例患兒出現支架尺寸不匹配，需調整尺寸后重新植入。3例患兒在首個支架吸收后需再次植入，其中1例長段氣管軟化的患兒先后植入了4根可吸收支架。1例患兒于家屬放棄治療后死亡，其余3例患兒自支架初始植入后隨訪12個月，狀況良好。Lischke等[32]報道在2006～2010年對 6例肺移植術后并發支氣管狹窄或軟化的患者先后應用20只PDO自膨式可降解氣管支架進行治療。根據每例患者CT掃描及氣管鏡檢查的結果確定所需支架的規格。治療期間患者耐受良好，未發生氣管出血、穿孔及支架移位。支架可保持生物強度 6周，在15周內完全降解。4例患者需要多次支架植入，其中1例因肺囊性纖維化而行肺移植的35歲患者在術后2年內先后植入了6只可降解支架。1例患者在支架植入后1年因肺梗塞猝死，其余5例患者自支架初始植入后隨訪4年，療效滿意。與金屬支架相比，可降解支架植入定位較困難。這種支架由單絲PDO纖維編織而成，擴張時易出現縮短變形。此外，支架與氣管尺寸規格不吻合、支架擴張不全等問題在治療過程中也曾出現。
3.2 聚左旋乳酸
聚左旋乳酸（PLLA）纖維，結構規整，具有較高的抗張力強度，因此機械性能較好。此外，PLLA及其共聚物具有良好的生物相容性和降解性[33]。
Korpel等[13]首先使用自增強聚左旋乳酸（self-reinforced poly-L-lactide，SR-PLLA）做成氣管支架，植入正常兔子的氣管，并與硅酮支架進行對照。實驗發現硅酮支架有較嚴重的內部成殼現象，在支架兩頭也有息肉長出。SR-PLLA支架耐受性良好，沒有造成明顯的異物反應，支架降解后植入段氣管保持通暢。研究者又應用氣管狹窄的兔子模型進行同樣的實驗，結果相似。植入后26周，1只SR-PLLA組兔子出現嚴重喘鳴，檢查發現一片支架殘骸堵塞氣道。在1只植入后31周死亡的兔子氣道內同樣也發現了支架殘骸。這提示PLLA支架降解過程中有可能產生殘骸堵塞氣道[34]。
Saito等[35]把PLLA氣管支架植入新西蘭白兔氣管中（B組，n=15），同期選用硅酮支架作為對照（A組，n=8），以評價其機械強度和生物相容性。當支架直徑在4～6 mm之間時，PLLA支架的機械強度弱于硅酮支架。A組，3只（37.5%）兔子在支架植入后4周內死亡，死因為分泌物阻塞氣道。B組，只有1只 （6.7%）兔子于支架植入3周后死亡，死因為厭食所致的虛弱。觀察40周，處死動物，做支氣管鏡檢查、病理檢查和掃描電鏡觀察，動物氣管管腔全部通暢。B組氣管支架完全消失，支架植入段氣管纖毛上皮的破壞程度較輕，與A組相比有統計學差異。
3.3 其他材料
由于聚己內酯(polycaprolactone，PCL)材料的高度結晶及疏水性，其降解周期相對較長。Sun等[36]把PCL材料置入大鼠體內，觀察其降解期約為2年。Liu等[37]用PCL制作成網格型氣管支架，植入新西蘭白兔（n=6）的頸段氣管進行觀察。支架降解輕微，在植入33周后尚保持完好的機械強度，且彈性良好。當氣管支架需要保留的時間較長時，PCL可能是一種很有前途的生物可降解材料。
4 存在的問題
可降解氣管支架距最終普遍應用于臨床，尚需要做諸多工作。如何進一步提高材料的力學性能及生物相容性，如何準確調控支架的降解時間，如何個體化精確設定支架的尺寸規格，在植入時如何準確定位釋放等等。
可降解高分子材料降解時間多為4～6周的特性，使可降解支架保持有效強度的時間往往不能滿足某些治療周期較長的氣道病變的要求，因此需要進一步研發力學性能良好同時降解性能可控的生物材料。Bettinger等[38]研發出一種新型高分子合成材料，命名為聚1，3-二氨基-2-羥基丙烷共聚醚多元醇酯（APS）。與其他常規的高分子材料相比，APS在具備良好的力學性能和生物相容性的同時擁有更小的降解率。實驗表明，通過調節組成成分比例和外周環境中特定促降解酶的濃度，APS支架降解的時間可在6周到1年之間波動[39]。和金屬支架相比，可降解氣管支架具有較好的生物相容性，但作為異物，仍可引起較嚴重的局部炎癥反應、肉芽增生。在進一步提高材料組織相容性的同時，一些學者考慮應用藥物洗脫支架來減輕組織的刺激和損傷。先后嘗試的藥物包括順鉑、紫杉醇、西羅莫司、吲哚美辛等，實驗取得了一定的成果[40-41]。Yamamoto等[42]在治療氣管損傷動物模型的可降解氣管支架中加入骨形態發生蛋白-2，并控制其緩慢釋放，實驗動物的氣管修復過程明顯加快。目前，臨床上多根據氣管鏡及CT檢查結果粗略評估所需支架的長度，直徑等指標，與受者氣管難以精確匹配。可降解支架由于制作材料的特殊，植入后尺寸的偏差問題更加嚴重[31-32]。如能定制個體化的氣管支架，將會取得更好的療效。依托成熟的數字化技術，個體化設計在醫學領域已有很多成功的經驗[43-44]。應用CT掃描，獲取個體氣管的原始數據，進行氣管三維重建，可以保證氣管數據的個體化。依據氣管的個體化數據，利用計算機輔助設計和制造技術（CAD/CAM），可以編織出個體化的氣管支架。這在技術上是可以完成的。
與金屬支架相比，可降解支架的力學性能有很大差異。目前可降解支架的釋放多是在硬質支氣管鏡下，應用傳統支架釋放器進行，定位往往不太滿意[32]。Hytych等[45]應用自己設計的新型支架釋放器，摸索出了一套可降解氣管支架的植入方法，取得了較滿意的效果。
5 結語
可降解氣管支架，能夠有效避免目前常規金屬支架的諸多材料相關性缺陷，盡管目前尚不成熟，但具有良好的發展前景。對那些需要暫時性氣管支架支撐的患者來說，可降解氣管支架可提供一種更便利安全的治療選擇。