非小細胞肺癌對表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的耐藥問題已成為研究的熱點。最近研究發現EGFR和COX-2信號通路之間存在著復雜的相互聯系和作用，抑制COX-2信號通路能否提高EGFR-TKIs的治療效果成為目前的熱點。本文以此為基礎，全面介紹聯合抑制COX-2與EGFR信號通路在晚期非小細胞肺癌治療中應用的研究進展。
引用本文： 鄧漢宇, 王璽, 李剛, 劉琦, 林一丹. COX-2與EGFR信號通路的聯合抑制在晚期非小細胞肺癌治療中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(3): 284-288. doi: 10.7507/1007-4848.20160066 復制
肺癌是世界上癌癥相關死亡率最高的癌癥[1]，2010年，肺癌在中國的發病率和死亡率已經處于所有癌癥發病率和死亡率的首位，其發病人數高達60萬人，發病率約為48/105人，因肺癌死亡的人數為48萬人左右[2]。在美國，肺癌患者的總體5年生存率僅為17.4%，約有57%的肺癌患者在診斷初期就發現有遠處轉移[3]。非小細胞肺癌占所有肺癌類型的80%～85%，近些年隨著分子生物學和基因組學的發展，晚期非小細胞肺癌的治療已經從使用傳統的細胞毒性化療藥物發展到靶向治療藥物，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（t y rosine kinase inhibitors，TKIs）是目前被研究得最多的靶向治療藥物，并取得良好臨床效果，但大多數的患者在治療一年左右會出現耐藥現象[4-5]，因此，探索克服非小細胞肺癌對EGFR-TKIs耐藥的問題成為研究的熱點。
環氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）催化合成前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2），而PGE2水平升高與肺癌血管新生、侵襲性等生物學行為有關[6]。最近研究發現EGFR和COX-2信號通路之間存在著復雜的相互聯系和作用，尤其是COX-2信號通路能夠介導腫瘤細胞產生對EGFR-TKIs的耐藥性[7]，因此抑制COX-2信號通路能否提高EGFR-TKIs的治療效果成為目前的熱點[8]。本文就上述研究的進展綜述如下。
1 EGFR-TKIs的臨床運用和挑戰
EGFR是ErbB受體家族的一種受體酪氨酸激酶，由胞外配體結合結構域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶活性結構域三部分組成[9]，通過細胞外的生長因子如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）的作用繼而與其他ErbB家族成員進行異源或同源二聚化，最終使得下游包括磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI-3K）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）以及信號傳導及轉錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）等靶點磷酸化，主要激活PI3K/AKT信號通路、RAS/MAPK/ERK信號通路等，促進細胞增殖和存活進而促進腫瘤發生[10]。在病理狀態下，EGFR信號通路調節障礙與腫瘤的發生和惡性程度相關，在大部分的非小細胞肺癌中，可以觀察到EGFR基因的過度表達現象，并且高EGFR基因拷貝數與患者預后較差有關[11]。在非小細胞肺癌患者當中，大約有10%～30%的患者可以檢測到EGFR基因突變，而在非鱗癌的非小細胞肺癌中EGFR基因突變率可高達50%[12]，大量的研究證實阻斷EGFR信號通路能夠達到治療非小細胞肺癌的作用，EGFR抑制劑作為一線治療，能夠在EGFR基因突變的患者中達到接近于75%的有效率[13-14]。EGFR - TKIs的臨床治療目前主要有同時聯合其他化療藥、單藥和序貫用藥治療等方案[15]，然而目前最佳的EGFR抑制劑標準治療方案仍沒有定論[16]。同時，使用EGFR-TKIs靶向治療非小細胞肺癌會不可避免地出現耐藥現象，目前最常見的耐藥機制[17-18]包括以T790M突變為主的EGFR基因二次突變、旁路信號通路激活、下游信號通路活化以及組織轉化。T790M基因突變是非小細胞肺癌EGFR-TKIs耐藥的最早發現的主要機制之一，約有50%的獲得性耐藥的腫瘤細胞中可以檢測到T790M基因突變[17]，為克服T790M基因突變導致的EGFR抑制劑耐藥，第二代、第三代的EGFR-TKIs被相繼研發出來，但大部分的藥物都還處于臨床試驗階段，其中以第三代EGFR-TKIs如AZD9291等最有望克服T790M突變導致的耐藥[4]。旁路激活信號通路上調導致的EGFR-TKIs耐藥機制主要包括間質表皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）擴增以及胰島素樣生長因子-1（insulin-like?growth?factor-1，IGF-1）受體信號通路激活[17]。為克服旁路激活所產生的耐藥，一些特異性抑制相應旁路信號的藥物已被研發出來，如對EGFR/HER2有雙重抑制作用的Afatinib[19]和MET單克隆抗體Onartuzumab[20]。激活下游信號通路導致EGFR-TKIs耐藥主要包括PI3K/Akt信號通路和MAPK（mitogen-activated protein kinase）信號通路等激活。最近，Xie等[21]發現，受體酪氨酸激酶Mer在非小細胞肺癌細胞中的過度表達能夠通過激活MAPK等信號介導非小細胞肺癌的惡化，并且能夠導致EGFR突變的非小細胞肺癌對EGFR-TKIs的耐藥。組織轉化導致的EGFR抑制劑耐藥主要包括上皮-間質轉化和小細胞肺癌轉化等，但目前由于組織轉換的內在機制仍然不清楚，所以現在還缺乏克服此種耐藥機制的有效治療方法[17]。EGFR-TKIs耐藥機制是復雜多變的，例如Galvani等[22]發現核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）在T790M基因突變的非小細胞肺癌當中的持續激活能夠干擾EGFR抑制劑的不同作用效果階段，進而促發耐藥現象的產生。同時有研究發現，細胞死亡調解子（Bcl-2-interacting mediator of cell death，BIM）[23]作為促凋亡Bcl2家族成員，它在靶向治療誘導的腫瘤細胞凋亡當中起著關鍵的介導作用，BIM表達下調使得腫瘤細胞產生抵抗凋亡的能力，從而導致EGFR-TKIs耐藥。另外，白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）被證實可以通過調節肺癌腫瘤干細胞從而導致EGFR-TKIs耐藥[24]。由此可見非小細胞肺癌EGFR-TKIs的耐藥機制是通過多種途徑相互作用實現的，雖然已找到一些針對性的拮抗措施，但克服EGFR-TKIs的耐藥問題仍未完全解決，因此，更加廣泛深入地探究提高EGFR-TKIs療效的藥物和方案是十分必要的。
2 COX-2信號通路對非小細胞肺癌生物學行為的影響
環氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種催化花生四烯酸轉化為前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素的限速酶，它主要包含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1屬于是結構型酶，在大多數細胞中產生，具有生理保護等功能；COX-2屬于是誘導酶，當有生長因子、細胞因子、促癌劑等刺激時，COX-2的表達會迅速上調[25]。COX-2的過度表達可以見于包括肺癌在內的許多惡性腫瘤，約有70%～80%的非小細胞肺癌患者有COX-2的過度表達，并且過度表達常與預后差相關[26]。由COX-2催化而來的PGE2具有促進血管形成、細胞遷移侵襲、改變細胞周期等特性[27]。COX-2的過度表達能夠導致煙草所含的致癌物如苯并芘等活化，從而引起腫瘤的產生和進展[28]。同時，有研究表明COX-2能夠在體內和體外上調非小細胞肺癌細胞中CXC趨化因子配體5和CXC趨化因子配體8，從而促進非小細胞肺癌的血管形成[29]。Luo等也發現，COX-2可能通過蛋白激酶C信號通路促進血管內皮生長因子表達的上調，從而促進腫瘤細胞的血管生成[30]。另外，PGE2可以通過誘導轉錄抑制劑鋅指E盒結合蛋白1和Snail蛋白從而產生對鈣粘附蛋白E表達的抑制作用，進而促進腫瘤細胞侵襲和轉移，因此阻斷PGE2的產生和活性可能會具有預防和治療非小細胞肺癌的作用[31]。有研究指出，COX-2的過度表達或者是高水平PGE2能夠通過PI3K/Akt依賴途徑上調mcl-1基因從而提高肺腺癌細胞的凋亡閾值，并且選擇性COX-2抑制劑能夠促進包括肺癌在內的多種腫瘤細胞的凋亡[32]。現研究最多的關于COX-2信號通路抑制劑主要包括有塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib），其中塞來昔布被美國FDA批準用于家族性結腸息肉病患者以預防結直腸癌的發生。所以COX-2抑制劑可能成為治療晚期非小細胞肺癌的藥物，臨床前研究顯示選擇性COX-2抑制劑塞來昔布具有抗腫瘤和抑制腫瘤生長的活性[27]，并且塞來昔布在體外能夠通過抗血管生成從而增強非小細胞肺癌骨轉移患者對放療的敏感性[33]，同時通過抑制PGE2能夠抑制肺癌的遠處轉移[34]。一項納入有11個關于塞來昔布在晚期腫瘤治療效果的隨機對照研究的Meta分析指出塞來昔布有利于包括非小細胞肺癌在內的晚期腫瘤的治療[35]。Gridelli等研究發現，COX-2抑制劑羅非昔布能夠明顯改善患者治療的有效率和生活質量[36]。因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點，COX-2抑制劑可能具有治療非小細胞肺癌的作用。
3 COX-2信號通路對EGFR信號通路的影響
最近研究發現，EGFR信號通路與COX-2信號通路存在許多的交叉和相互影響，因此同時抑制上述兩個信號通路是否促進非小細胞肺癌的療效成為目前研究的熱點。Liu等[37]發現，EGFR信號通路能夠促進TGF-β1在轉錄水平上對COX-2的誘導作用，Cao等[38]也發現EGFR信號通路能夠通過轉錄活化因子5（signal transduction and activator of transcription 5，STAT5）信號通路促進COX-2在腫瘤細胞中的表達。同時，由COX-2催化而來的前列腺素如PGE2能夠協同促進EGFR依賴的信號通路的激活和轉導[39]。Krysan等研究[40]發現，PGE2在非小細胞肺癌腫瘤細胞激活MAPK/Erk信號通路，促進腫瘤細胞增殖和轉移，而Deng等研究[7]發現，COX-2抑制劑可以通過抑制MAPK/Erk信號通路起到逆轉非小細胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥。臨床前研究發現，塞來昔布和EGFR-TKIs（吉非替尼，ZD1839）均能抑制非小細胞肺癌細胞中的PI3K/AKT和MAPK/ERK等信號通路，聯合使用塞來昔布和吉非替尼能夠對上述信號通路產生更強的抑制作用[41]，Ko等[42]也證實塞來昔布能夠增強吉非替尼在非小細胞肺癌細胞中的細胞毒性作用。細胞膜表面的EGFR在活化后能夠通過細胞內吞作用等一系列相互作用過程進入到細胞核內，進而形成核EGFR（nuclear EGFR），而核EGFR是一種涉及細胞增殖、血管形成和激活穩定細胞核抗原等基因的共轉錄因子，它與腫瘤的疾病進展和預后不良高度相關，被認為是腫瘤細胞對EGFR-TKIs產生耐藥作用的新機制[43]。Dittmann等發現塞來昔布能夠通過直接抑制EGFR核轉位從而增強腫瘤細胞對放療的敏感性[44]。以上研究結果均表明，聯合抑制COX-2和EGFR信號通路可能產生協同或促進作用，增強非小細胞肺癌治療效果。
4 EGFR-TKIs聯合COX-2抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展
目前的臨床試驗對COX-2抑制劑治療非小細胞肺癌的最適生物學劑量，聯合用藥指針、效果以及不良反應等方面進行了探索。Reckamp等在一項Ⅰ期臨床試驗中探究了塞來昔布與厄洛替尼聯合使用時的最適生物學劑量[45]，該研究以患者尿液中PGE2代謝物（PGE-M）的最大減少量為衡量標準，最終確定塞來昔布的最適生物學劑量為600 mg每天兩次，這為之后進行聯合用藥臨床試驗提供了重要的參考。在COX-2信號通路抑制劑與EGFR-TKIs聯合用藥方面，目前的研究證實聯合用藥的療效與EGFR基因突變以及COX-2表達量高低有關。Reckamp等[46]使用最適生物學劑量的塞來昔布聯合厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌（Ⅱ期臨床試驗），結果發現，在EGFR野生型患者中聯合用藥能夠顯著提高患者的無進展生存時間（PFS）（試驗組為3.2個月，對照組為1.8個月，P=0.03），但如果不考慮EGFR突變情況則試驗組與對照組差異并無統計學意義（P=0.33），這表明EGFR野生型的患者可能會從聯合治療方案當中獲益。Fidler等[47]聯合使用塞來昔布和厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌患者，發現COX-2高表達的患者比COX-2低表達的患者能夠獲得明顯延長的PFS（分別為5.5個月和2.0個月，P<0.05），但如果不考慮COX-2的表達情況，則COX-2抑制劑與上述靶向藥物聯合使用則未能表現出優于單藥的遠期療效[47-49]。在COX-2信號通路抑制劑與常規化療藥物聯合使用方面，COX-2表達量高低仍是重點考慮的因素。諸多臨床試驗發現，在未經選擇的非小細胞肺癌患者當中使用COX-2抑制劑并不能促進化療的效果，但在COX-2高表達的患者當中，COX-2抑制劑能夠顯著提高患者的中位總生存率（OS） （試驗組為11.3，對照組為3.8，P=0.005） [50]。此外，還有研究表明，人體內PGE2的基礎濃度以及機體對COX-2抑制劑的敏感性也是影響聯合用藥遠期療效的重要因素[46, 51]。
COX-2抑制劑和EGFR-TKIs聯合用藥的常見的不良反應主要有皮疹、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）和貧血等，但大部分研究[26, 46]都顯示，與單獨使用EGFR-TKIs相比，聯合用藥并沒有顯著增加上述常見不良反應的發生率。聯合用藥有增加患者發生1～2級血清肌酐濃度升高的風險[46]，但患者整體耐受良好。總體來講，聯合抑制COX-2和EGFR信號通路治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，患者耐受良好，聯合用藥方案治療晚期非小細胞肺癌是安全的。
肺癌是世界上癌癥相關死亡率最高的癌癥[1]，2010年，肺癌在中國的發病率和死亡率已經處于所有癌癥發病率和死亡率的首位，其發病人數高達60萬人，發病率約為48/105人，因肺癌死亡的人數為48萬人左右[2]。在美國，肺癌患者的總體5年生存率僅為17.4%，約有57%的肺癌患者在診斷初期就發現有遠處轉移[3]。非小細胞肺癌占所有肺癌類型的80%～85%，近些年隨著分子生物學和基因組學的發展，晚期非小細胞肺癌的治療已經從使用傳統的細胞毒性化療藥物發展到靶向治療藥物，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（t y rosine kinase inhibitors，TKIs）是目前被研究得最多的靶向治療藥物，并取得良好臨床效果，但大多數的患者在治療一年左右會出現耐藥現象[4-5]，因此，探索克服非小細胞肺癌對EGFR-TKIs耐藥的問題成為研究的熱點。
環氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）催化合成前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2），而PGE2水平升高與肺癌血管新生、侵襲性等生物學行為有關[6]。最近研究發現EGFR和COX-2信號通路之間存在著復雜的相互聯系和作用，尤其是COX-2信號通路能夠介導腫瘤細胞產生對EGFR-TKIs的耐藥性[7]，因此抑制COX-2信號通路能否提高EGFR-TKIs的治療效果成為目前的熱點[8]。本文就上述研究的進展綜述如下。
1 EGFR-TKIs的臨床運用和挑戰
EGFR是ErbB受體家族的一種受體酪氨酸激酶，由胞外配體結合結構域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶活性結構域三部分組成[9]，通過細胞外的生長因子如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）的作用繼而與其他ErbB家族成員進行異源或同源二聚化，最終使得下游包括磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI-3K）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）以及信號傳導及轉錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）等靶點磷酸化，主要激活PI3K/AKT信號通路、RAS/MAPK/ERK信號通路等，促進細胞增殖和存活進而促進腫瘤發生[10]。在病理狀態下，EGFR信號通路調節障礙與腫瘤的發生和惡性程度相關，在大部分的非小細胞肺癌中，可以觀察到EGFR基因的過度表達現象，并且高EGFR基因拷貝數與患者預后較差有關[11]。在非小細胞肺癌患者當中，大約有10%～30%的患者可以檢測到EGFR基因突變，而在非鱗癌的非小細胞肺癌中EGFR基因突變率可高達50%[12]，大量的研究證實阻斷EGFR信號通路能夠達到治療非小細胞肺癌的作用，EGFR抑制劑作為一線治療，能夠在EGFR基因突變的患者中達到接近于75%的有效率[13-14]。EGFR - TKIs的臨床治療目前主要有同時聯合其他化療藥、單藥和序貫用藥治療等方案[15]，然而目前最佳的EGFR抑制劑標準治療方案仍沒有定論[16]。同時，使用EGFR-TKIs靶向治療非小細胞肺癌會不可避免地出現耐藥現象，目前最常見的耐藥機制[17-18]包括以T790M突變為主的EGFR基因二次突變、旁路信號通路激活、下游信號通路活化以及組織轉化。T790M基因突變是非小細胞肺癌EGFR-TKIs耐藥的最早發現的主要機制之一，約有50%的獲得性耐藥的腫瘤細胞中可以檢測到T790M基因突變[17]，為克服T790M基因突變導致的EGFR抑制劑耐藥，第二代、第三代的EGFR-TKIs被相繼研發出來，但大部分的藥物都還處于臨床試驗階段，其中以第三代EGFR-TKIs如AZD9291等最有望克服T790M突變導致的耐藥[4]。旁路激活信號通路上調導致的EGFR-TKIs耐藥機制主要包括間質表皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）擴增以及胰島素樣生長因子-1（insulin-like?growth?factor-1，IGF-1）受體信號通路激活[17]。為克服旁路激活所產生的耐藥，一些特異性抑制相應旁路信號的藥物已被研發出來，如對EGFR/HER2有雙重抑制作用的Afatinib[19]和MET單克隆抗體Onartuzumab[20]。激活下游信號通路導致EGFR-TKIs耐藥主要包括PI3K/Akt信號通路和MAPK（mitogen-activated protein kinase）信號通路等激活。最近，Xie等[21]發現，受體酪氨酸激酶Mer在非小細胞肺癌細胞中的過度表達能夠通過激活MAPK等信號介導非小細胞肺癌的惡化，并且能夠導致EGFR突變的非小細胞肺癌對EGFR-TKIs的耐藥。組織轉化導致的EGFR抑制劑耐藥主要包括上皮-間質轉化和小細胞肺癌轉化等，但目前由于組織轉換的內在機制仍然不清楚，所以現在還缺乏克服此種耐藥機制的有效治療方法[17]。EGFR-TKIs耐藥機制是復雜多變的，例如Galvani等[22]發現核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）在T790M基因突變的非小細胞肺癌當中的持續激活能夠干擾EGFR抑制劑的不同作用效果階段，進而促發耐藥現象的產生。同時有研究發現，細胞死亡調解子（Bcl-2-interacting mediator of cell death，BIM）[23]作為促凋亡Bcl2家族成員，它在靶向治療誘導的腫瘤細胞凋亡當中起著關鍵的介導作用，BIM表達下調使得腫瘤細胞產生抵抗凋亡的能力，從而導致EGFR-TKIs耐藥。另外，白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）被證實可以通過調節肺癌腫瘤干細胞從而導致EGFR-TKIs耐藥[24]。由此可見非小細胞肺癌EGFR-TKIs的耐藥機制是通過多種途徑相互作用實現的，雖然已找到一些針對性的拮抗措施，但克服EGFR-TKIs的耐藥問題仍未完全解決，因此，更加廣泛深入地探究提高EGFR-TKIs療效的藥物和方案是十分必要的。
2 COX-2信號通路對非小細胞肺癌生物學行為的影響
環氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種催化花生四烯酸轉化為前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素的限速酶，它主要包含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1屬于是結構型酶，在大多數細胞中產生，具有生理保護等功能；COX-2屬于是誘導酶，當有生長因子、細胞因子、促癌劑等刺激時，COX-2的表達會迅速上調[25]。COX-2的過度表達可以見于包括肺癌在內的許多惡性腫瘤，約有70%～80%的非小細胞肺癌患者有COX-2的過度表達，并且過度表達常與預后差相關[26]。由COX-2催化而來的PGE2具有促進血管形成、細胞遷移侵襲、改變細胞周期等特性[27]。COX-2的過度表達能夠導致煙草所含的致癌物如苯并芘等活化，從而引起腫瘤的產生和進展[28]。同時，有研究表明COX-2能夠在體內和體外上調非小細胞肺癌細胞中CXC趨化因子配體5和CXC趨化因子配體8，從而促進非小細胞肺癌的血管形成[29]。Luo等也發現，COX-2可能通過蛋白激酶C信號通路促進血管內皮生長因子表達的上調，從而促進腫瘤細胞的血管生成[30]。另外，PGE2可以通過誘導轉錄抑制劑鋅指E盒結合蛋白1和Snail蛋白從而產生對鈣粘附蛋白E表達的抑制作用，進而促進腫瘤細胞侵襲和轉移，因此阻斷PGE2的產生和活性可能會具有預防和治療非小細胞肺癌的作用[31]。有研究指出，COX-2的過度表達或者是高水平PGE2能夠通過PI3K/Akt依賴途徑上調mcl-1基因從而提高肺腺癌細胞的凋亡閾值，并且選擇性COX-2抑制劑能夠促進包括肺癌在內的多種腫瘤細胞的凋亡[32]。現研究最多的關于COX-2信號通路抑制劑主要包括有塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib），其中塞來昔布被美國FDA批準用于家族性結腸息肉病患者以預防結直腸癌的發生。所以COX-2抑制劑可能成為治療晚期非小細胞肺癌的藥物，臨床前研究顯示選擇性COX-2抑制劑塞來昔布具有抗腫瘤和抑制腫瘤生長的活性[27]，并且塞來昔布在體外能夠通過抗血管生成從而增強非小細胞肺癌骨轉移患者對放療的敏感性[33]，同時通過抑制PGE2能夠抑制肺癌的遠處轉移[34]。一項納入有11個關于塞來昔布在晚期腫瘤治療效果的隨機對照研究的Meta分析指出塞來昔布有利于包括非小細胞肺癌在內的晚期腫瘤的治療[35]。Gridelli等研究發現，COX-2抑制劑羅非昔布能夠明顯改善患者治療的有效率和生活質量[36]。因此，COX-2信號通路是非小細胞肺癌治療的一個潛在靶點，COX-2抑制劑可能具有治療非小細胞肺癌的作用。
3 COX-2信號通路對EGFR信號通路的影響
最近研究發現，EGFR信號通路與COX-2信號通路存在許多的交叉和相互影響，因此同時抑制上述兩個信號通路是否促進非小細胞肺癌的療效成為目前研究的熱點。Liu等[37]發現，EGFR信號通路能夠促進TGF-β1在轉錄水平上對COX-2的誘導作用，Cao等[38]也發現EGFR信號通路能夠通過轉錄活化因子5（signal transduction and activator of transcription 5，STAT5）信號通路促進COX-2在腫瘤細胞中的表達。同時，由COX-2催化而來的前列腺素如PGE2能夠協同促進EGFR依賴的信號通路的激活和轉導[39]。Krysan等研究[40]發現，PGE2在非小細胞肺癌腫瘤細胞激活MAPK/Erk信號通路，促進腫瘤細胞增殖和轉移，而Deng等研究[7]發現，COX-2抑制劑可以通過抑制MAPK/Erk信號通路起到逆轉非小細胞肺癌EGFR-TKIs獲得性耐藥。臨床前研究發現，塞來昔布和EGFR-TKIs（吉非替尼，ZD1839）均能抑制非小細胞肺癌細胞中的PI3K/AKT和MAPK/ERK等信號通路，聯合使用塞來昔布和吉非替尼能夠對上述信號通路產生更強的抑制作用[41]，Ko等[42]也證實塞來昔布能夠增強吉非替尼在非小細胞肺癌細胞中的細胞毒性作用。細胞膜表面的EGFR在活化后能夠通過細胞內吞作用等一系列相互作用過程進入到細胞核內，進而形成核EGFR（nuclear EGFR），而核EGFR是一種涉及細胞增殖、血管形成和激活穩定細胞核抗原等基因的共轉錄因子，它與腫瘤的疾病進展和預后不良高度相關，被認為是腫瘤細胞對EGFR-TKIs產生耐藥作用的新機制[43]。Dittmann等發現塞來昔布能夠通過直接抑制EGFR核轉位從而增強腫瘤細胞對放療的敏感性[44]。以上研究結果均表明，聯合抑制COX-2和EGFR信號通路可能產生協同或促進作用，增強非小細胞肺癌治療效果。
4 EGFR-TKIs聯合COX-2抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展
目前的臨床試驗對COX-2抑制劑治療非小細胞肺癌的最適生物學劑量，聯合用藥指針、效果以及不良反應等方面進行了探索。Reckamp等在一項Ⅰ期臨床試驗中探究了塞來昔布與厄洛替尼聯合使用時的最適生物學劑量[45]，該研究以患者尿液中PGE2代謝物（PGE-M）的最大減少量為衡量標準，最終確定塞來昔布的最適生物學劑量為600 mg每天兩次，這為之后進行聯合用藥臨床試驗提供了重要的參考。在COX-2信號通路抑制劑與EGFR-TKIs聯合用藥方面，目前的研究證實聯合用藥的療效與EGFR基因突變以及COX-2表達量高低有關。Reckamp等[46]使用最適生物學劑量的塞來昔布聯合厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌（Ⅱ期臨床試驗），結果發現，在EGFR野生型患者中聯合用藥能夠顯著提高患者的無進展生存時間（PFS）（試驗組為3.2個月，對照組為1.8個月，P=0.03），但如果不考慮EGFR突變情況則試驗組與對照組差異并無統計學意義（P=0.33），這表明EGFR野生型的患者可能會從聯合治療方案當中獲益。Fidler等[47]聯合使用塞來昔布和厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌患者，發現COX-2高表達的患者比COX-2低表達的患者能夠獲得明顯延長的PFS（分別為5.5個月和2.0個月，P<0.05），但如果不考慮COX-2的表達情況，則COX-2抑制劑與上述靶向藥物聯合使用則未能表現出優于單藥的遠期療效[47-49]。在COX-2信號通路抑制劑與常規化療藥物聯合使用方面，COX-2表達量高低仍是重點考慮的因素。諸多臨床試驗發現，在未經選擇的非小細胞肺癌患者當中使用COX-2抑制劑并不能促進化療的效果，但在COX-2高表達的患者當中，COX-2抑制劑能夠顯著提高患者的中位總生存率（OS） （試驗組為11.3，對照組為3.8，P=0.005） [50]。此外，還有研究表明，人體內PGE2的基礎濃度以及機體對COX-2抑制劑的敏感性也是影響聯合用藥遠期療效的重要因素[46, 51]。
COX-2抑制劑和EGFR-TKIs聯合用藥的常見的不良反應主要有皮疹、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）和貧血等，但大部分研究[26, 46]都顯示，與單獨使用EGFR-TKIs相比，聯合用藥并沒有顯著增加上述常見不良反應的發生率。聯合用藥有增加患者發生1～2級血清肌酐濃度升高的風險[46]，但患者整體耐受良好。總體來講，聯合抑制COX-2和EGFR信號通路治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，患者耐受良好，聯合用藥方案治療晚期非小細胞肺癌是安全的。