引用本文： 胡文滕, 蔡謙謙, 藺瑞江, 馬敏杰, 魏寧, 張瑜, 楊侃, 韓彪. 食管胃側側吻合對術后并發癥影響的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(3): 224-229. doi: 10.7507/1007-4848.20160054 復制
食管癌是常見的上消化道腫瘤，近年來發病率迅速上升，對全球衛生保健系統產生越來越大的社會和經濟負擔[1-2]。目前食管切除術依然是治療食管癌的主要手段[3]，由于一些患者對于手術不能耐受或者發現時已經處于晚期，只有少數患者可以行根治性治療[4]。胃是最常見的食管切除術后代替食管的器官[5]。然而，食管胃吻合術后的主要并發癥有吻合口瘺、吻合口狹窄和胃食管反流，這些并發癥可能影響患者的生活質量，甚至威脅患者生命[6]。因此，尋找有效的吻合方法防止吻合口漏或狹窄的形成，減少術后胃食管反流的發生依然是外科醫生需要解決的問題[4]。
食管胃吻合分為手工和機械吻合，其中機械吻合主要借助圓形吻合器和直線切割縫合器[7]。從吻合方式上來說，主要有端端吻合、端側吻合和側側吻合。一些研究發現，借助圓形吻合器行端端吻合，有助于減少術后吻合口瘺[8]，但吻合口狹窄的風險增加相關[9]。直線切割縫合器行側側吻合被認為是一個可以減少術后吻合口瘺和吻合口狹窄發生率的重大進步[10-11]。但究竟哪一種吻合方法更有優勢目前仍有爭議。
為比較側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）對食管胃吻合術后吻合口并發癥的影響，本研究對國內外的側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）的隨機對照試驗進行了系統評價，以期為患者以及臨床醫生合理選擇食管胃吻合方式提供臨床證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
臨床療效或安全性評價的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，發表語種為中文或英文。
1.1.2 研究對象
已確診為食管癌（經病理或是細胞學檢查證實），行胃食管吻合術，性別、年齡、種族、病程等均不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用食管胃側側吻合，對照組采用傳統吻合方式吻合（端端吻合或端側吻合）。
1.1.4 結局指標
包括吻合口瘺、吻合口狹窄及胃食管反流等術后并發癥的發生率。
1.1.5 排除標準
①經影像學證實存在肝臟、肺臟等遠處轉移者；②曾行胃切除手術或食管胃雙原發癌患者；③重復發表的文獻、無法獲取原文文獻；④術中原發灶侵犯周圍重要組織或臟器而無法切除者；⑤食管癌或賁門癌為其他腫瘤轉移病灶。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library （2015年4期）、Web of Science、CNKI、CBM、萬方數據庫和VIP，收集關于胃食管吻合術式的RCT。檢索時限均從建庫至2015年4月。檢索詞包括食管癌、食道癌、食管腫瘤，英文檢索詞包括esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms。以PubMed為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
PubMed檢索策略
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 結局指標：吻合口瘺、吻合口狹窄及胃食管反流等術后并發癥的發生率。
然后對納入研究進行質量評價，采用采用Cochrane系統評價手冊[12] 5.1.0推薦的質量評價方法對納入研究進行質量評價：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏，分配隱藏是否充分；③是否對受試者及措施實施者實施盲法；④是否對結果測量者實施盲法；⑤是否描述退出試驗及失訪的情況，如有失訪或退出是否采用意向治療（ITT）分析；⑥是否存在試驗結果選擇性報告；⑦其他可能存在的偏倚。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）及其95% CI描述，計數資料采用比值比（OR）及 其95% CI描述，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性：同質性好的研究（P>0.1，I2<50%）采用固定效應模型進行Meta分析；如存在異質性（P≤ 0.1，I2≥50%），先分析異質性來源，若各研究結果間無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋結果。如納入數據不能進行Meta分析時，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻368篇，其中英文文獻198篇，中文文獻170篇。排除動物實驗、重復發表及明顯不符合納入標準的文獻后，經閱讀文題和摘要初篩納入37篇文獻。進一步查找和閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準篩選最終納入7個RCT [13-19]，其中英文2個[17, 19]，中文5個[13-16, 18]，共納入481例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
圖1 文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 吻合口瘺
共7個研究[13-19]比較了側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）術后吻合口瘺的發生情況，各研究間無統計學異質性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組術后吻合口瘺的之間的差異無統計學意義［RR=0.71，95% CI （0.43，1.19），P=0.19］（圖 2）。
圖2
不同方式行胃食管吻合術后吻合口瘺的Meta分析
2.3.2 吻合口狹窄
7個RCT[13-19]報道了術后吻合口狹窄的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性（P=0.55，I2=0%），故采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示與傳統吻合方式相比，側側能降低患者術后吻合口狹窄的發生率,其差異具有統計學意義［RR=0.20，95% CI （0.11，0.36），P<0.000 01］ （圖 3）
圖3
不同方式行胃食管吻合術后吻合口狹窄的Meta分析
2.3.3 胃食管反流
5個RCT[14-18]報道了術后胃食管反流的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間存在統計學異質性（P=0.05，I2=58%），故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組胃食管反流差異無統計學意義［RR=0.74，95% CI （0.50，1.11），P=0.15］(圖 4)。
圖4
不同方式行胃食管吻合術后胃食管反流的Meta分析
2.3.4 發表偏倚
漏斗圖分析結果顯示：基于術后吻合口瘺的漏斗圖對稱性欠佳（圖 5），提示存在發表偏倚的可能性。
圖5
兩組術后吻合口瘺發生率比較的漏斗圖分析
3 討論
目前，食管切除術是治療食管癌的主要手段，隨著醫療器械的進步，針對食管胃的吻合方法也有了大量的改變。本系統評價結果顯示，與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）相比，側側吻合降低了術后吻合口狹窄發生率［RR=0.20，95%CI （0.11，0.36），P<0.000 01］，但在術后吻合口瘺發生率［RR=0.71，95%CI （0.43，1.19），P=0.19］和胃食管反流發生率［RR=0.74 ，95%CI （0.50，1.11），P=0.15］方面，二者差異無統計學意義。
吻合口瘺按吻合位置不同，分為頸部吻合和胸內吻合，其中頸部吻合口瘺較胸內瘺更常見，但目前尚未發現兩者病死率的不同[20]。Raz等[10]研究表明側側吻合可以降低吻合口瘺的發生率，張雪飛等[8]研究表明機械吻合可以降低吻合口瘺的發生率，而一些研究[7]及我們的研究均表明，側側吻合與傳統的端端吻合、端側吻合以及手工吻合與機械吻合術后吻合口瘺的發生率差異均無統計學意義。目前認為吻合口瘺發生率的下降主要得益于圍手術期管理的發展[21]，一些精細技術對降低吻合口瘺的發生率是非常重要的。按吻合的層數可分為一層、兩層和三層吻合法，但缺乏結論性的隨機對照研究報告。Akinyama [22]主張兩層吻合法，強調食管缺乏漿膜的重要性，認為食管外膜會加固吻合口。食管吻合口瘺仍然是術后病死率較高的一個原因，其發生受一系列因素影響，如腫瘤高代謝、營養不良、吻合時血管損傷、吻合口張力及手術技巧[4, 23]。本系統評價納入研究對上述誘發吻合口并發癥的因素尚不統一，因此對于患者術后吻合口瘺的發生仍需進一步研究。
在術后吻合口狹窄方面，我們的研究及多項研究[10-11, 24]均表明側側吻合可以降低食管切除術后食管胃吻合口狹窄發生率，楊列等[9]研究認為食管胃側側吻合從理論上有可能避免術后吻合口狹窄的發生：一是擴大了吻合口直徑；二是吻合口對合相對整齊；三是吻合口未處于同一平面，避免了環形瘢痕的形成。
胃食管反流是食管切除術后一個重要的問題，對患者生活質量的影響很大[25]。食管正常抗反流主要依靠以下四個屏障：食管套索纖維和鉤狀纖維、膈肌腳、遠端食管壓縮以及食管下括約肌。食管切術術后胃食管反流的發生主要與手術切除或破壞了上述胃食管抗反流的屏障有關[26-27]。我們的研究表明，側側吻合與傳統吻合方法相比，并不能有效降低食管切除術后胃食管反流的發生率。而據Cooke等[28]研究認為側側吻合后，胃鏡下靜息狀態時吻合口呈前低后高傾斜的倒“T”形閉合狀態，吞咽固體食物時張開，具有一定抗反流作用，也避免了術后瘢痕向心性收縮引起的狹窄。也有研究認為在食管切除術中采用胃底折疊術可以有效控制大部分患者的術后反流癥狀[25, 29]，而且該種手術方式并不會增加術后吻合口狹窄的發生。因大部分研究對食管切除術后胃食管反流的診斷標準并不統一，因此對于患者術后胃食管反流的發生仍需進一步研究。
本次Meta分析較全面地評價了食管胃側側吻合對術后并發癥的影響，但仍存在一定局限性：① 納入研究的數量較少，未描述具體的隨機方法和盲法，部分結局指標差異無統計學意義；② 納入研究未描述吻合口瘺的診斷方法及標準，對于術后吻合口狹窄及胃食管反流的診斷標準未統一；③Meta分析中部分指標的納入研究樣本量偏小；④漏斗圖分析結果提示存在一定的發表偏倚。
綜上所述，目前臨床研究表明與傳統食管胃吻合方式（端側吻合、端端吻合）相比較，側側吻合可以降低吻合口狹窄發生率，但對食管胃吻合術后吻合口瘺及及胃食管反流的發生率無顯著影響。
食管癌是常見的上消化道腫瘤，近年來發病率迅速上升，對全球衛生保健系統產生越來越大的社會和經濟負擔[1-2]。目前食管切除術依然是治療食管癌的主要手段[3]，由于一些患者對于手術不能耐受或者發現時已經處于晚期，只有少數患者可以行根治性治療[4]。胃是最常見的食管切除術后代替食管的器官[5]。然而，食管胃吻合術后的主要并發癥有吻合口瘺、吻合口狹窄和胃食管反流，這些并發癥可能影響患者的生活質量，甚至威脅患者生命[6]。因此，尋找有效的吻合方法防止吻合口漏或狹窄的形成，減少術后胃食管反流的發生依然是外科醫生需要解決的問題[4]。
食管胃吻合分為手工和機械吻合，其中機械吻合主要借助圓形吻合器和直線切割縫合器[7]。從吻合方式上來說，主要有端端吻合、端側吻合和側側吻合。一些研究發現，借助圓形吻合器行端端吻合，有助于減少術后吻合口瘺[8]，但吻合口狹窄的風險增加相關[9]。直線切割縫合器行側側吻合被認為是一個可以減少術后吻合口瘺和吻合口狹窄發生率的重大進步[10-11]。但究竟哪一種吻合方法更有優勢目前仍有爭議。
為比較側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）對食管胃吻合術后吻合口并發癥的影響，本研究對國內外的側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）的隨機對照試驗進行了系統評價，以期為患者以及臨床醫生合理選擇食管胃吻合方式提供臨床證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
臨床療效或安全性評價的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，發表語種為中文或英文。
1.1.2 研究對象
已確診為食管癌（經病理或是細胞學檢查證實），行胃食管吻合術，性別、年齡、種族、病程等均不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用食管胃側側吻合，對照組采用傳統吻合方式吻合（端端吻合或端側吻合）。
1.1.4 結局指標
包括吻合口瘺、吻合口狹窄及胃食管反流等術后并發癥的發生率。
1.1.5 排除標準
①經影像學證實存在肝臟、肺臟等遠處轉移者；②曾行胃切除手術或食管胃雙原發癌患者；③重復發表的文獻、無法獲取原文文獻；④術中原發灶侵犯周圍重要組織或臟器而無法切除者；⑤食管癌或賁門癌為其他腫瘤轉移病灶。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library （2015年4期）、Web of Science、CNKI、CBM、萬方數據庫和VIP，收集關于胃食管吻合術式的RCT。檢索時限均從建庫至2015年4月。檢索詞包括食管癌、食道癌、食管腫瘤，英文檢索詞包括esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms。以PubMed為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
PubMed檢索策略
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。
制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③ 試驗組與對照組患者基本情況，包括納入例數、性別比例、年齡等；④ 結局指標：吻合口瘺、吻合口狹窄及胃食管反流等術后并發癥的發生率。
然后對納入研究進行質量評價，采用采用Cochrane系統評價手冊[12] 5.1.0推薦的質量評價方法對納入研究進行質量評價：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏，分配隱藏是否充分；③是否對受試者及措施實施者實施盲法；④是否對結果測量者實施盲法；⑤是否描述退出試驗及失訪的情況，如有失訪或退出是否采用意向治療（ITT）分析；⑥是否存在試驗結果選擇性報告；⑦其他可能存在的偏倚。
1.4 統計學分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD）及其95% CI描述，計數資料采用比值比（OR）及 其95% CI描述，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性：同質性好的研究（P>0.1，I2<50%）采用固定效應模型進行Meta分析；如存在異質性（P≤ 0.1，I2≥50%），先分析異質性來源，若各研究結果間無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋結果。如納入數據不能進行Meta分析時，則僅行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻368篇，其中英文文獻198篇，中文文獻170篇。排除動物實驗、重復發表及明顯不符合納入標準的文獻后，經閱讀文題和摘要初篩納入37篇文獻。進一步查找和閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準篩選最終納入7個RCT [13-19]，其中英文2個[17, 19]，中文5個[13-16, 18]，共納入481例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
圖1 文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 吻合口瘺
共7個研究[13-19]比較了側側吻合與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）術后吻合口瘺的發生情況，各研究間無統計學異質性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組術后吻合口瘺的之間的差異無統計學意義［RR=0.71，95% CI （0.43，1.19），P=0.19］（圖 2）。
圖2
不同方式行胃食管吻合術后吻合口瘺的Meta分析
2.3.2 吻合口狹窄
7個RCT[13-19]報道了術后吻合口狹窄的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性（P=0.55，I2=0%），故采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示與傳統吻合方式相比，側側能降低患者術后吻合口狹窄的發生率,其差異具有統計學意義［RR=0.20，95% CI （0.11，0.36），P<0.000 01］ （圖 3）
圖3
不同方式行胃食管吻合術后吻合口狹窄的Meta分析
2.3.3 胃食管反流
5個RCT[14-18]報道了術后胃食管反流的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間存在統計學異質性（P=0.05，I2=58%），故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組胃食管反流差異無統計學意義［RR=0.74，95% CI （0.50，1.11），P=0.15］(圖 4)。
圖4
不同方式行胃食管吻合術后胃食管反流的Meta分析
2.3.4 發表偏倚
漏斗圖分析結果顯示：基于術后吻合口瘺的漏斗圖對稱性欠佳（圖 5），提示存在發表偏倚的可能性。
圖5
兩組術后吻合口瘺發生率比較的漏斗圖分析
3 討論
目前，食管切除術是治療食管癌的主要手段，隨著醫療器械的進步，針對食管胃的吻合方法也有了大量的改變。本系統評價結果顯示，與傳統吻合方式（端側吻合、端端吻合）相比，側側吻合降低了術后吻合口狹窄發生率［RR=0.20，95%CI （0.11，0.36），P<0.000 01］，但在術后吻合口瘺發生率［RR=0.71，95%CI （0.43，1.19），P=0.19］和胃食管反流發生率［RR=0.74 ，95%CI （0.50，1.11），P=0.15］方面，二者差異無統計學意義。
吻合口瘺按吻合位置不同，分為頸部吻合和胸內吻合，其中頸部吻合口瘺較胸內瘺更常見，但目前尚未發現兩者病死率的不同[20]。Raz等[10]研究表明側側吻合可以降低吻合口瘺的發生率，張雪飛等[8]研究表明機械吻合可以降低吻合口瘺的發生率，而一些研究[7]及我們的研究均表明，側側吻合與傳統的端端吻合、端側吻合以及手工吻合與機械吻合術后吻合口瘺的發生率差異均無統計學意義。目前認為吻合口瘺發生率的下降主要得益于圍手術期管理的發展[21]，一些精細技術對降低吻合口瘺的發生率是非常重要的。按吻合的層數可分為一層、兩層和三層吻合法，但缺乏結論性的隨機對照研究報告。Akinyama [22]主張兩層吻合法，強調食管缺乏漿膜的重要性，認為食管外膜會加固吻合口。食管吻合口瘺仍然是術后病死率較高的一個原因，其發生受一系列因素影響，如腫瘤高代謝、營養不良、吻合時血管損傷、吻合口張力及手術技巧[4, 23]。本系統評價納入研究對上述誘發吻合口并發癥的因素尚不統一，因此對于患者術后吻合口瘺的發生仍需進一步研究。
在術后吻合口狹窄方面，我們的研究及多項研究[10-11, 24]均表明側側吻合可以降低食管切除術后食管胃吻合口狹窄發生率，楊列等[9]研究認為食管胃側側吻合從理論上有可能避免術后吻合口狹窄的發生：一是擴大了吻合口直徑；二是吻合口對合相對整齊；三是吻合口未處于同一平面，避免了環形瘢痕的形成。
胃食管反流是食管切除術后一個重要的問題，對患者生活質量的影響很大[25]。食管正常抗反流主要依靠以下四個屏障：食管套索纖維和鉤狀纖維、膈肌腳、遠端食管壓縮以及食管下括約肌。食管切術術后胃食管反流的發生主要與手術切除或破壞了上述胃食管抗反流的屏障有關[26-27]。我們的研究表明，側側吻合與傳統吻合方法相比，并不能有效降低食管切除術后胃食管反流的發生率。而據Cooke等[28]研究認為側側吻合后，胃鏡下靜息狀態時吻合口呈前低后高傾斜的倒“T”形閉合狀態，吞咽固體食物時張開，具有一定抗反流作用，也避免了術后瘢痕向心性收縮引起的狹窄。也有研究認為在食管切除術中采用胃底折疊術可以有效控制大部分患者的術后反流癥狀[25, 29]，而且該種手術方式并不會增加術后吻合口狹窄的發生。因大部分研究對食管切除術后胃食管反流的診斷標準并不統一，因此對于患者術后胃食管反流的發生仍需進一步研究。
本次Meta分析較全面地評價了食管胃側側吻合對術后并發癥的影響，但仍存在一定局限性：① 納入研究的數量較少，未描述具體的隨機方法和盲法，部分結局指標差異無統計學意義；② 納入研究未描述吻合口瘺的診斷方法及標準，對于術后吻合口狹窄及胃食管反流的診斷標準未統一；③Meta分析中部分指標的納入研究樣本量偏小；④漏斗圖分析結果提示存在一定的發表偏倚。
綜上所述，目前臨床研究表明與傳統食管胃吻合方式（端側吻合、端端吻合）相比較，側側吻合可以降低吻合口狹窄發生率，但對食管胃吻合術后吻合口瘺及及胃食管反流的發生率無顯著影響。
