心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常之一。盡管近年來在AF管理和預防方面取得了很大的進展，但AF仍有很高的發病率，導致患者反復住院，影響其生活質量，甚至導致死亡，造成了巨大的社會和經濟負擔。迄今為止，AF的發生機制尚未完全闡明，有多種復雜的機制參與了AF的發生與持續。目前，有大量證據顯示炎癥與AF密切相關，炎癥可能通過影響心臟的電重構和結構重構，參與了AF的發生與持續。本文對炎癥與AF相關性證據以及AF的抗炎藥物治療研究進展進行綜述
引用本文： 侯鵬, 王輝山. 炎癥與心房顫動相關性的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(1): 72-77. doi: 10.7507/1007-4848.20160016 復制
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常之一[1-3]，它可增加腦卒中和心力衰竭的風險。盡管近年來在AF管理和預防方面取得了很大的進展，AF仍有很高的發病率，導致患者反復住院，影響其生活質量，甚至導致死亡，造成了巨大的社會和經濟負擔。迄今為止，AF的發生機制尚未完全闡明，有多種且復雜的機制參與了AF的發生與維持。目前有大量證據顯示炎癥與AF密切相關[4-5]：炎癥因子可以通過改變心房的電生理特性，形成AF的觸發因素；炎癥還可以激活纖維化通路，使心臟產生結構重構，形成AF維持的基質。由此可見，炎癥可能通過影響心臟的電重構和結構重構，參與了AF的發生與維持。現本文對炎癥與AF相關性證據及AF抗炎藥物治療的研究進展進行綜述。
1 炎癥與AF相關性的證據
炎癥與AF有關不是新提出的概念，早在1976年Spodick[6]就觀察到了急性心包炎患者AF的發生，但他認為急性心包炎本身并不能誘發心律失常，除非伴隨潛在或相關的心血管疾病。隨后1986年Page等[7]首先建立了犬無菌性心包炎AF模型，他們在心包內播撒無菌滑石粉使犬產生無菌性心包炎，增加了電刺激誘發AF的易感性。此模型造模簡單、可靠，與術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）臨床情況相似，是理想的急性AF模型，這也從另一個角度揭示了炎癥與AF有一定的關系。到了1997年，Frustaci等[8]首先報道了孤立性AF患者心房組織中存在著炎癥改變。同年，Bruins等[9]對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft surgery，CABG）術后患者進行研究，發現白介素-6（interleukin-6，IL-6）濃度在術后6 h達到高峰；C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度在術后第2 d達到高峰，這正與POAF的發生高峰時間一致，指出炎癥與A F可能存在某種關系。至此，炎癥與AF關系的研究序幕正式拉開。在隨后的時間里，大量動物實驗、隊列觀察性研究及臨床試驗的證據都證實炎癥參與了AF的發病機制。
1.1 CRP與IL-6
目前研究炎癥與AF關系的方法主要集中在炎癥標志物的檢測上，其中研究最多的是CRP與IL-6 [10-12]。CRP是一種由肝臟產生的、應答于IL-6的急性期反應蛋白，主要功能是通過激活補體系統來調節機體的固有免疫系統。IL-6是一種非常重要的促炎性細胞因子，主要由T細胞、巨噬細胞分泌，它可以刺激許多急性期反應蛋白的產生。據報道，與對照組相比，陣發性和持續性AF患者CRP升高，且持續性AF患者CRP較陣發性AF患者高[13]。高水平的CRP可預測基線AF的存在以及遠期新發AF的發生[14]。基線CRP水平可以預測POAF的發生[15]，CRP水平甚至可以評估AF相關遠期并發癥的發生[16]。與CRP相似，有證據顯示IL-6在AF患者中升高[16-17]，IL-6可預測AF患者遠期腦卒中等不良預后，甚至有研究發現POAF的發生與IL-6啟動子基因-174G/C基因多態性有關，GG基因型組患者IL-6水平更高，POAF發生率更高，GG基因型是POAF的獨立預測因素[18]。
最近有薈萃分析顯示，CRP及IL-6不僅跟普通AF人群及POAF人群有關，同時也跟復律及射頻消融后AF的復發有關[12]。事實上近年來也有一些其它炎癥因子及相關指標被報道與AF有關，包括：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞（white blood cell，WBC）計數、中性粒細胞淋巴細胞比例（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）等等。
1.2 TNF-α
TNF-α可以通過介導多種炎癥因子的產生調節炎癥反應，是機體內一種非常重要的炎癥因子，主要由單核-巨噬細胞產生。2009年，Qu等[19]對心臟瓣膜病合并AF患者的右心房活檢，發現與對照組相比，AF組右心房TNF-α與IL-6水平顯著升高。同年，Leftheriotis等[20]觀察了持續性AF患者用胺碘酮復律前后相關炎癥指標的變化情況，發現與對照組相比，AF組患者基線TNF-α水平較高，且AF復發組較無AF復發組的TNF-α水平更高。2012年，De Gennaro等[21]也研究發現與對照組相比，AF組患者血漿TNF-α水平顯著升高。
1.3 WBC計數
WBC計數反映了機體炎癥反應的強度，是廣泛應用及有效評價系統炎癥的指標。2012年一項隊列研究顯示，升高的WBC計數與5年隨訪期內AF發生率密切相關，并指出該研究為系統性炎癥與AF相關提供了有力的證據[22]。2013年，Mirhosseini等[23]通過研究CABG患者外周血WBC計數與POAF的發生情況發現，術前WBC計數可以預測POAF的發生以及發作時程，POAF組WBC計數顯著升高且WBC計數顯著升高者AF的發作時程更長。最近有系統綜述也指出，炎癥在POAF的發病機制中起重要作用且在眾多炎癥標志物中，只有升高的WBC計數可靠地預測了POAF的發生[24]。
1.4 NLR
作為反映全身炎癥反應的評價指標之一，NLR近年來已逐漸成為心血管疾病獨立、有效判斷預后的指標[25-28]。2010年Gibson等[25]通過研究CABG患者圍術期NLR與POAF的發生情況發現，POAF組與對照組相比，術前、術后NLR均較高，升高的NLR是POAF發生的獨立危險因素。2014年Guo等[26]探討了準備行射頻消融術的孤立性AF患者圍術期NLR與AF復發的關系，發現與無AF復發患者相比，術后NLR在AF復發患者中更高，是AF復發的獨立預測因素。同年，Acet等[27]研究了非瓣膜病不同類型AF患者外周血NLR的情況，發現陣發性AF組NLR較SR組高，持續性/永久性AF組又比陣發性AF組NLR更高，并指出NLR可能與AF發作時程和嚴重性密切相關。
1.5 RAS
RAS參與人體許多心血管疾病的病理生理過程，作為RAS的主要效應分子，血管緊張素Ⅱ（angio-tensinⅡ，AngⅡ）具有增加心肌纖維化、促進炎癥反應等作用；而AngⅡ的合成受血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）調節，ACE催化AngⅠ生成AngⅡ。Goette等[29]發現與對照組相比，持續性AF患者心肌ACE表達顯著升高，因而認為AF病人RAS活性升高，參與了AF的發生與維持。Cardin等[30]通過研究犬充血性心力衰竭AF模型發現，AF組心房組織AngⅡ顯著升高，AngⅡ的表達增加與白細胞浸潤有關，AngⅡ與炎癥互為刺激物，促進彼此的產生。
在大量研究證實炎癥參與AF發病機制的同時，有研究卻指出炎癥與AF可能沒有關系。Ellinor等[31]發現CRP在孤立性AF患者中沒有升高，從而認為炎癥可能跟潛在的心血管疾病有關，而并非AF本身。同樣Canbaz等[32]通過對77例CABG患者進行研究，發現CRP及IL-6在POAF組并沒有顯著升高，從而認為炎癥與AF無關。
2 新進展-相關疾病
隨著炎癥與AF關系研究的深入，近年發現了一些與炎癥相關的非心血管疾病同AF也有一定的聯系。2012年有研究發現風濕性關節炎患者AF發病率較普通人群高出40%[33]；同年，同一團隊報道銀屑病患者AF發病率增加，銀屑病病情越嚴重AF發病率越高[34]。最近Emilsson等[35]發現患有乳糜瀉的患者AF發病率較普通人群高出30%，之前診斷AF的患者，患有乳糜瀉的風險也增加。2014年一篇綜述肯定了胃食管反流病可能參與AF發生與維持機制的觀點，并指出使用質子泵抑制劑可減少AF的發生率[36]。
雖然上述炎癥相關的非心血管疾病同AF有一定的關系，但它們都被報道可以增加心血管疾病風險，例如有研究發現風濕性關節炎患者心力衰竭的發病率較高[33]。到底它們與AF的聯系是與炎癥有關，還是相應的心血管疾病風險把它們與AF聯系起來，還不得而知。但鑒于已有大量證據證實炎癥參與了AF的發病機制，且就算心血管疾病風險把它們與AF聯系起來，炎癥也是較關鍵的一個環節，因為炎癥本身就參與多種心血管疾病的發病機制[4-5, 10-11]。所以有理由相信上述疾病可能同AF有一定的關系，但具體機制還有待于研究。因此，盡管存在一定的局限性，這些研究也從另一個不同的角度證實了炎癥與AF有關，讓炎癥與AF相關的證據更加豐滿。
3 AF的抗炎治療藥物
AF的抗炎藥物治療是AF上游治療的一部分[1, 3, 37]，主要包括他汀類藥物、秋水仙堿、RAS抑制劑等。近年來這些藥物與AF的相關研究較多，盡管有不同的觀點，但有證據表明上述藥物有希望成為預防AF的藥物。
3.1 他汀類藥物
既然認為炎癥與AF有關，他汀類藥物因其具有抗炎效應而被大量地研究。Patti等[38]發現CABG術前7 d給予患者阿托伐他汀可以顯著降低POAF的發生率，而Kourliouros等[39]就認為他汀類藥物降低POAF發生率呈劑量依賴性，高劑量他汀有最強的保護作用。此外，有研究顯示他汀類藥物能有效預防電復律后AF的復發[40]。同時，在冠心病患者中也能有效地預防AF的發生[41]。一項包含14個研究的薈萃分析發現他汀類藥物總體上可使AF發生率下降45%，為他汀類藥物多效性作用提供了證據[42]。最近Pena等[43]發現，隨著超敏C反應蛋白的升高，發生AF的風險也隨之升高，而給予瑞舒伐他汀治療后可降低這種風險。
跟以上結論相反，一些研究未能顯示他汀類藥物對AF的治療作用。Virani等[44]在一項回顧性分析中發現他汀類藥物未能降低POAF的發生率，同時Tveit等[45]也發現普伐他汀未能減少AF電復律后的復發。在一項回顧性分析中，Adabag等[46]發現他汀類藥物不能降低冠心病患者AF的發生率。
目前，雖已有指南推薦他汀類藥物作為冠狀動脈手術后新發AF的一級預防用藥（IIb，證據水平A）[1]，但關于他汀類藥物治療AF的研究大多為回顧性和觀察性研究，前瞻性的結果不多且仍有爭議。各個研究間患者人群選擇、他汀種類選擇及劑量的不同，導致可比性較差。所以，尚無足夠證據支持他汀類藥物作為其他類型AF常規1、2級預防用藥，這還需要今后大型的前瞻性研究來證實[1, 3]。
3.2 秋水仙堿
秋水仙堿是一種從百合科植物秋水仙中提取出來的生物堿，因其具有抗炎作用最早用于痛風的治療，近年來關于秋水仙堿預防AF的研究引起了學者們的重視[47]。最初2011年Imazio等[47]報道秋水仙堿能安全、有效地降低POAF的發生率，并認為這得益于秋水仙堿對心臟術后局部炎癥的控制。隨后一項包含161例準備行射頻消融術的陣發性AF患者的研究顯示[48]，與對照組相比，術后給予秋水仙堿組AF的復發率顯著降低，且秋水仙堿組患者血漿CRP及IL-6水平顯著降低，因此認為秋水仙堿可以通過減少CRP及IL-6來調控炎癥反應，進而減少了AF的復發。然而2014年Imazio等[49]進一步關于心臟圍術期應用秋水仙堿的研究卻指出秋水仙堿只能減少心包切開術后綜合征的發生率，但并不能減少POAF的發生率。
由此可見，目前常規秋水仙堿預防AF的證據較少且仍有爭議，再加上秋水仙堿的副作用問題，秋水仙堿能否安全、有效地應用到AF的預防仍需要進一步的研究。
3.3 RAS抑制劑
RAS抑制劑包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），它們可以通過對抗AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）的促炎癥反應從而起到抗心律失常作用，較上述藥物的研究結果更為肯定[1, 3]。例如，Vermes等[50]研究發現依那普利可降低左心室收縮障礙患者新發AF的風險，Ducharme等[51]的研究結果則表明坎地沙坦可以降低有癥狀的慢性心力衰竭患者新發AF的發生率。最近還有研究顯示，應用ACEI或ARB后使心力衰竭患者新發AF的發生率可以減少32%～48%[52]，因此有指南推薦使用ACEI或ARB作為左心室功能下降的心力衰竭患者新發AF的一級預防用藥（Ⅱa，證據水平B）；推薦使用ACEI或ARB作為高血壓患者新發AF的一級預防用藥（Ⅱb，證據水平B）[1]。
盡管如此，RAS抑制劑仍有研究的空間，一是RAS抑制劑在AF的二級預防方面較一級預防作用較小，仍有爭議[1, 3]；二是盡管有大量證據證實RAS抑制劑對預防AF有效，但是很少有研究能夠提供炎癥標志物的血清學證據，因此當涉及到RAS抑制劑與AF及炎癥的問題時，對其積極結論應有所保留。
總之，近來年AF的抗炎上游治療研究取得了很大的進展，同時也為確定炎癥與AF的關系提供了不同角度的證據。但現有的藥物多少都有一些問題存在，目前能真正能夠推薦常規使用的藥物不多，尋找新的、有效的治療靶點迫在眉睫。
4 問題與展望
1976年Spodick觀察到急性心包炎患者AF的發生，并認為急性心包炎本身并不能誘發心律失常，除非伴隨潛在或相關的心血管疾病[6]。可見，早在那時他就預見了關于今后研究的爭議：（1）炎癥是AF的原因還是其導致的結果；（2）炎癥本身能不能引起AF，還是相關心血管疾病導致的結果。首先，現有證據顯示，炎癥與AF之間并不是單一的因果關系，它們可能具有一種雙向的關系，即預先存在的炎癥促進了AF的發生。同時，AF會產生炎癥反應，進一步促進心房的電重構和結構重構，從而促進AF的持久性。其次，AF的確與許多心血管疾病相關，但不能排除炎癥可能起到的作用，炎癥可能是AF和其它心血管疾病相互聯系的一個交匯點[4-5, 10-11]。就CRP來說，它是一種非特異性炎癥急性期反應蛋白，在許多心血管疾病中都有升高。且AF類型眾多，機制復雜，在一些特殊類型AF中炎癥可能呈現主導地位，在某些AF中可能不是。所以可以推斷，并不是炎癥與AF沒有關系，只是CRP和IL-6未必是導致AF發生與維持的炎癥機制分子。展望未來，在繼續深入研究現有炎癥因子的同時，我們仍要尋找更有意義的生物標記物及相關因素，并結合不同的研究方法，多角度、多層次評估炎癥與AF的關系，從而更透徹地研究炎癥參與AF的機制。同時AF類型眾多，病因各不相同，在治療上應聯合、個體化用藥，期待一種藥物能有效地治療AF目前還不現實，但也為AF的治療提供新的希望。
綜上所述，盡管存在尚未解決的問題以及不同的觀點，目前大量、多角度的證據都表明炎癥與AF關系密切，炎癥很有可能參與AF的發病機制。隨著相關問題的深入研究，AF的發病機制可能越來越清晰，AF的抗炎上游治療可能越來越有效，屆時也許能更有效地解決AF這一難題。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常之一[1-3]，它可增加腦卒中和心力衰竭的風險。盡管近年來在AF管理和預防方面取得了很大的進展，AF仍有很高的發病率，導致患者反復住院，影響其生活質量，甚至導致死亡，造成了巨大的社會和經濟負擔。迄今為止，AF的發生機制尚未完全闡明，有多種且復雜的機制參與了AF的發生與維持。目前有大量證據顯示炎癥與AF密切相關[4-5]：炎癥因子可以通過改變心房的電生理特性，形成AF的觸發因素；炎癥還可以激活纖維化通路，使心臟產生結構重構，形成AF維持的基質。由此可見，炎癥可能通過影響心臟的電重構和結構重構，參與了AF的發生與維持。現本文對炎癥與AF相關性證據及AF抗炎藥物治療的研究進展進行綜述。
1 炎癥與AF相關性的證據
炎癥與AF有關不是新提出的概念，早在1976年Spodick[6]就觀察到了急性心包炎患者AF的發生，但他認為急性心包炎本身并不能誘發心律失常，除非伴隨潛在或相關的心血管疾病。隨后1986年Page等[7]首先建立了犬無菌性心包炎AF模型，他們在心包內播撒無菌滑石粉使犬產生無菌性心包炎，增加了電刺激誘發AF的易感性。此模型造模簡單、可靠，與術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）臨床情況相似，是理想的急性AF模型，這也從另一個角度揭示了炎癥與AF有一定的關系。到了1997年，Frustaci等[8]首先報道了孤立性AF患者心房組織中存在著炎癥改變。同年，Bruins等[9]對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft surgery，CABG）術后患者進行研究，發現白介素-6（interleukin-6，IL-6）濃度在術后6 h達到高峰；C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度在術后第2 d達到高峰，這正與POAF的發生高峰時間一致，指出炎癥與A F可能存在某種關系。至此，炎癥與AF關系的研究序幕正式拉開。在隨后的時間里，大量動物實驗、隊列觀察性研究及臨床試驗的證據都證實炎癥參與了AF的發病機制。
1.1 CRP與IL-6
目前研究炎癥與AF關系的方法主要集中在炎癥標志物的檢測上，其中研究最多的是CRP與IL-6 [10-12]。CRP是一種由肝臟產生的、應答于IL-6的急性期反應蛋白，主要功能是通過激活補體系統來調節機體的固有免疫系統。IL-6是一種非常重要的促炎性細胞因子，主要由T細胞、巨噬細胞分泌，它可以刺激許多急性期反應蛋白的產生。據報道，與對照組相比，陣發性和持續性AF患者CRP升高，且持續性AF患者CRP較陣發性AF患者高[13]。高水平的CRP可預測基線AF的存在以及遠期新發AF的發生[14]。基線CRP水平可以預測POAF的發生[15]，CRP水平甚至可以評估AF相關遠期并發癥的發生[16]。與CRP相似，有證據顯示IL-6在AF患者中升高[16-17]，IL-6可預測AF患者遠期腦卒中等不良預后，甚至有研究發現POAF的發生與IL-6啟動子基因-174G/C基因多態性有關，GG基因型組患者IL-6水平更高，POAF發生率更高，GG基因型是POAF的獨立預測因素[18]。
最近有薈萃分析顯示，CRP及IL-6不僅跟普通AF人群及POAF人群有關，同時也跟復律及射頻消融后AF的復發有關[12]。事實上近年來也有一些其它炎癥因子及相關指標被報道與AF有關，包括：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞（white blood cell，WBC）計數、中性粒細胞淋巴細胞比例（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）等等。
1.2 TNF-α
TNF-α可以通過介導多種炎癥因子的產生調節炎癥反應，是機體內一種非常重要的炎癥因子，主要由單核-巨噬細胞產生。2009年，Qu等[19]對心臟瓣膜病合并AF患者的右心房活檢，發現與對照組相比，AF組右心房TNF-α與IL-6水平顯著升高。同年，Leftheriotis等[20]觀察了持續性AF患者用胺碘酮復律前后相關炎癥指標的變化情況，發現與對照組相比，AF組患者基線TNF-α水平較高，且AF復發組較無AF復發組的TNF-α水平更高。2012年，De Gennaro等[21]也研究發現與對照組相比，AF組患者血漿TNF-α水平顯著升高。
1.3 WBC計數
WBC計數反映了機體炎癥反應的強度，是廣泛應用及有效評價系統炎癥的指標。2012年一項隊列研究顯示，升高的WBC計數與5年隨訪期內AF發生率密切相關，并指出該研究為系統性炎癥與AF相關提供了有力的證據[22]。2013年，Mirhosseini等[23]通過研究CABG患者外周血WBC計數與POAF的發生情況發現，術前WBC計數可以預測POAF的發生以及發作時程，POAF組WBC計數顯著升高且WBC計數顯著升高者AF的發作時程更長。最近有系統綜述也指出，炎癥在POAF的發病機制中起重要作用且在眾多炎癥標志物中，只有升高的WBC計數可靠地預測了POAF的發生[24]。
1.4 NLR
作為反映全身炎癥反應的評價指標之一，NLR近年來已逐漸成為心血管疾病獨立、有效判斷預后的指標[25-28]。2010年Gibson等[25]通過研究CABG患者圍術期NLR與POAF的發生情況發現，POAF組與對照組相比，術前、術后NLR均較高，升高的NLR是POAF發生的獨立危險因素。2014年Guo等[26]探討了準備行射頻消融術的孤立性AF患者圍術期NLR與AF復發的關系，發現與無AF復發患者相比，術后NLR在AF復發患者中更高，是AF復發的獨立預測因素。同年，Acet等[27]研究了非瓣膜病不同類型AF患者外周血NLR的情況，發現陣發性AF組NLR較SR組高，持續性/永久性AF組又比陣發性AF組NLR更高，并指出NLR可能與AF發作時程和嚴重性密切相關。
1.5 RAS
RAS參與人體許多心血管疾病的病理生理過程，作為RAS的主要效應分子，血管緊張素Ⅱ（angio-tensinⅡ，AngⅡ）具有增加心肌纖維化、促進炎癥反應等作用；而AngⅡ的合成受血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）調節，ACE催化AngⅠ生成AngⅡ。Goette等[29]發現與對照組相比，持續性AF患者心肌ACE表達顯著升高，因而認為AF病人RAS活性升高，參與了AF的發生與維持。Cardin等[30]通過研究犬充血性心力衰竭AF模型發現，AF組心房組織AngⅡ顯著升高，AngⅡ的表達增加與白細胞浸潤有關，AngⅡ與炎癥互為刺激物，促進彼此的產生。
在大量研究證實炎癥參與AF發病機制的同時，有研究卻指出炎癥與AF可能沒有關系。Ellinor等[31]發現CRP在孤立性AF患者中沒有升高，從而認為炎癥可能跟潛在的心血管疾病有關，而并非AF本身。同樣Canbaz等[32]通過對77例CABG患者進行研究，發現CRP及IL-6在POAF組并沒有顯著升高，從而認為炎癥與AF無關。
2 新進展-相關疾病
隨著炎癥與AF關系研究的深入，近年發現了一些與炎癥相關的非心血管疾病同AF也有一定的聯系。2012年有研究發現風濕性關節炎患者AF發病率較普通人群高出40%[33]；同年，同一團隊報道銀屑病患者AF發病率增加，銀屑病病情越嚴重AF發病率越高[34]。最近Emilsson等[35]發現患有乳糜瀉的患者AF發病率較普通人群高出30%，之前診斷AF的患者，患有乳糜瀉的風險也增加。2014年一篇綜述肯定了胃食管反流病可能參與AF發生與維持機制的觀點，并指出使用質子泵抑制劑可減少AF的發生率[36]。
雖然上述炎癥相關的非心血管疾病同AF有一定的關系，但它們都被報道可以增加心血管疾病風險，例如有研究發現風濕性關節炎患者心力衰竭的發病率較高[33]。到底它們與AF的聯系是與炎癥有關，還是相應的心血管疾病風險把它們與AF聯系起來，還不得而知。但鑒于已有大量證據證實炎癥參與了AF的發病機制，且就算心血管疾病風險把它們與AF聯系起來，炎癥也是較關鍵的一個環節，因為炎癥本身就參與多種心血管疾病的發病機制[4-5, 10-11]。所以有理由相信上述疾病可能同AF有一定的關系，但具體機制還有待于研究。因此，盡管存在一定的局限性，這些研究也從另一個不同的角度證實了炎癥與AF有關，讓炎癥與AF相關的證據更加豐滿。
3 AF的抗炎治療藥物
AF的抗炎藥物治療是AF上游治療的一部分[1, 3, 37]，主要包括他汀類藥物、秋水仙堿、RAS抑制劑等。近年來這些藥物與AF的相關研究較多，盡管有不同的觀點，但有證據表明上述藥物有希望成為預防AF的藥物。
3.1 他汀類藥物
既然認為炎癥與AF有關，他汀類藥物因其具有抗炎效應而被大量地研究。Patti等[38]發現CABG術前7 d給予患者阿托伐他汀可以顯著降低POAF的發生率，而Kourliouros等[39]就認為他汀類藥物降低POAF發生率呈劑量依賴性，高劑量他汀有最強的保護作用。此外，有研究顯示他汀類藥物能有效預防電復律后AF的復發[40]。同時，在冠心病患者中也能有效地預防AF的發生[41]。一項包含14個研究的薈萃分析發現他汀類藥物總體上可使AF發生率下降45%，為他汀類藥物多效性作用提供了證據[42]。最近Pena等[43]發現，隨著超敏C反應蛋白的升高，發生AF的風險也隨之升高，而給予瑞舒伐他汀治療后可降低這種風險。
跟以上結論相反，一些研究未能顯示他汀類藥物對AF的治療作用。Virani等[44]在一項回顧性分析中發現他汀類藥物未能降低POAF的發生率，同時Tveit等[45]也發現普伐他汀未能減少AF電復律后的復發。在一項回顧性分析中，Adabag等[46]發現他汀類藥物不能降低冠心病患者AF的發生率。
目前，雖已有指南推薦他汀類藥物作為冠狀動脈手術后新發AF的一級預防用藥（IIb，證據水平A）[1]，但關于他汀類藥物治療AF的研究大多為回顧性和觀察性研究，前瞻性的結果不多且仍有爭議。各個研究間患者人群選擇、他汀種類選擇及劑量的不同，導致可比性較差。所以，尚無足夠證據支持他汀類藥物作為其他類型AF常規1、2級預防用藥，這還需要今后大型的前瞻性研究來證實[1, 3]。
3.2 秋水仙堿
秋水仙堿是一種從百合科植物秋水仙中提取出來的生物堿，因其具有抗炎作用最早用于痛風的治療，近年來關于秋水仙堿預防AF的研究引起了學者們的重視[47]。最初2011年Imazio等[47]報道秋水仙堿能安全、有效地降低POAF的發生率，并認為這得益于秋水仙堿對心臟術后局部炎癥的控制。隨后一項包含161例準備行射頻消融術的陣發性AF患者的研究顯示[48]，與對照組相比，術后給予秋水仙堿組AF的復發率顯著降低，且秋水仙堿組患者血漿CRP及IL-6水平顯著降低，因此認為秋水仙堿可以通過減少CRP及IL-6來調控炎癥反應，進而減少了AF的復發。然而2014年Imazio等[49]進一步關于心臟圍術期應用秋水仙堿的研究卻指出秋水仙堿只能減少心包切開術后綜合征的發生率，但并不能減少POAF的發生率。
由此可見，目前常規秋水仙堿預防AF的證據較少且仍有爭議，再加上秋水仙堿的副作用問題，秋水仙堿能否安全、有效地應用到AF的預防仍需要進一步的研究。
3.3 RAS抑制劑
RAS抑制劑包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），它們可以通過對抗AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）的促炎癥反應從而起到抗心律失常作用，較上述藥物的研究結果更為肯定[1, 3]。例如，Vermes等[50]研究發現依那普利可降低左心室收縮障礙患者新發AF的風險，Ducharme等[51]的研究結果則表明坎地沙坦可以降低有癥狀的慢性心力衰竭患者新發AF的發生率。最近還有研究顯示，應用ACEI或ARB后使心力衰竭患者新發AF的發生率可以減少32%～48%[52]，因此有指南推薦使用ACEI或ARB作為左心室功能下降的心力衰竭患者新發AF的一級預防用藥（Ⅱa，證據水平B）；推薦使用ACEI或ARB作為高血壓患者新發AF的一級預防用藥（Ⅱb，證據水平B）[1]。
盡管如此，RAS抑制劑仍有研究的空間，一是RAS抑制劑在AF的二級預防方面較一級預防作用較小，仍有爭議[1, 3]；二是盡管有大量證據證實RAS抑制劑對預防AF有效，但是很少有研究能夠提供炎癥標志物的血清學證據，因此當涉及到RAS抑制劑與AF及炎癥的問題時，對其積極結論應有所保留。
總之，近來年AF的抗炎上游治療研究取得了很大的進展，同時也為確定炎癥與AF的關系提供了不同角度的證據。但現有的藥物多少都有一些問題存在，目前能真正能夠推薦常規使用的藥物不多，尋找新的、有效的治療靶點迫在眉睫。
4 問題與展望
1976年Spodick觀察到急性心包炎患者AF的發生，并認為急性心包炎本身并不能誘發心律失常，除非伴隨潛在或相關的心血管疾病[6]。可見，早在那時他就預見了關于今后研究的爭議：（1）炎癥是AF的原因還是其導致的結果；（2）炎癥本身能不能引起AF，還是相關心血管疾病導致的結果。首先，現有證據顯示，炎癥與AF之間并不是單一的因果關系，它們可能具有一種雙向的關系，即預先存在的炎癥促進了AF的發生。同時，AF會產生炎癥反應，進一步促進心房的電重構和結構重構，從而促進AF的持久性。其次，AF的確與許多心血管疾病相關，但不能排除炎癥可能起到的作用，炎癥可能是AF和其它心血管疾病相互聯系的一個交匯點[4-5, 10-11]。就CRP來說，它是一種非特異性炎癥急性期反應蛋白，在許多心血管疾病中都有升高。且AF類型眾多，機制復雜，在一些特殊類型AF中炎癥可能呈現主導地位，在某些AF中可能不是。所以可以推斷，并不是炎癥與AF沒有關系，只是CRP和IL-6未必是導致AF發生與維持的炎癥機制分子。展望未來，在繼續深入研究現有炎癥因子的同時，我們仍要尋找更有意義的生物標記物及相關因素，并結合不同的研究方法，多角度、多層次評估炎癥與AF的關系，從而更透徹地研究炎癥參與AF的機制。同時AF類型眾多，病因各不相同，在治療上應聯合、個體化用藥，期待一種藥物能有效地治療AF目前還不現實，但也為AF的治療提供新的希望。
綜上所述，盡管存在尚未解決的問題以及不同的觀點，目前大量、多角度的證據都表明炎癥與AF關系密切，炎癥很有可能參與AF的發病機制。隨著相關問題的深入研究，AF的發病機制可能越來越清晰，AF的抗炎上游治療可能越來越有效，屆時也許能更有效地解決AF這一難題。