引用本文： 魏寧, 藺瑞江, 胡文滕, 韓彪, 馬敏杰. 頸部與胸部吻合對食管癌術后并發癥影響的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(1): 50-54. doi: 10.7507/1007-4848.20160012 復制
食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，具有極強的侵襲性，患者生存率極低[1]，其1年、5年和10年生存率僅有78%、42%和31%[2]。手術是目前治療早中期食管癌的主要方法，對于食管癌切除術后的消化道重建，胃因有可靠的血液供應并且與食管殘端吻合相對較容易，在食管癌切除術中被廣泛應用[3]，目前胃與食管殘端最常見的吻合方法有兩種，即頸部吻合與胸部吻合，但是目前對于這兩種術式仍存在較大爭議，有研究認為與頸部吻合相比較，胸部吻合術后一旦發生吻合口瘺，將會導致一個致命的后果，患者死亡率較高[4]；亦有研究認為較之胸部吻合，頸部吻合雖然增加了術后吻合口瘺和吻合口狹窄的發生率，但通過保守治療是可治愈的[5]，患者將承受更小的手術風險。近年來眾多研究均對頸部吻合與胸部吻合的有效性和安全性進行了探討，但是尚未見大樣本、多中心的臨床試驗報道。為此，我們系統收集了相關的隨機對照研究，對頸部吻合與胸部吻合對并發癥影響的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以期為臨床手術方式的選擇提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
納入比較頸部吻合（試驗組）和胸部吻合（對照組）兩種方式對食管癌切除術患者在吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥和死亡率差異的RCT。食管癌診斷依據組織病理學或細胞學檢查結果。排除重復文獻、無法提取原始數據或全文的文獻。
1.2 文獻檢索
電子檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和萬方數據庫，檢索時限為建庫至2014年10月。以食管癌、食道癌、食管腫瘤、頸部吻合、胸部吻合等作為中文檢索詞。以esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms、cervical、thoracic、anastomosis、Randomized Controlled Trial、Controlled Clinical Trial、random*等作為英文檢索詞。主題詞和自由詞相結合，檢索策略制定前先經過多次預檢索，根據具體數據庫調整檢索詞及檢索策略，并追蹤已納入文獻的參考文獻以獲取信息。
1.3 文獻篩選及資料提取
資料提取的主要內容包括：（1）納入文獻的一般資料；（2）研究特征：研究對象的一般情況、基線信息等；（3）結局指標：吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥、死亡率。文獻篩選和數據提取由兩名作者獨立進行，不同意通過討論達成一致。
1.4 文獻質量評價
文獻質量評價采用Cochrane系統評價的方法[6]。從以下7個方面評價文獻的產生偏倚風險的程度：（1）產生隨機序列的方法（選擇性偏倚）；（2）是否執行分配隱藏（選擇性偏倚）；（3）對患者或工作人員是否采用盲法（執行偏倚）；④結果評價是否采用盲法（檢測偏倚）；⑤完整報告結果數據（失訪偏倚）；⑥選擇性報告結果（報告偏倚）；⑦其他偏倚。兩名評價員獨立評價文獻的偏倚風險程度，若遇分歧則通過討論解決。
1.5 統計學分析
統計學分析采用RevMan 5.2軟件（Cochrane協作網提供）。兩組吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥發生率和死亡率的比較用相對危險度（RR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗檢測各RCT間的統計學異質性，若P≥0.10，I2≤50%則各RCT間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行合并分析。若各研究結果間P < 0.10，I2 > 50%則提示各研究間有統計學異質性，分析其異質性來源，若未找到明顯的臨床異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。必要時進行敏感性分析以檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索獲得206篇文獻，通過閱讀文題和摘要，剔除重復文獻共篩出18篇文獻，閱讀全文后最終納入4個RCT[7-10]，共267例患者。文獻檢索流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及篩選流程
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的具體臨床資料見表 1。
表1
納入4個RCT的臨床資料（例）
2.3 納入研究的方法學質量評價
納入研究中只有一個[9]偏倚風險為低風險，4個研究均未描述具體的隨機方法，只有兩個研究[9-10]有采用信封進行分配隱藏，見表 2。
表2
納入4個RCT的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 吻合口瘺
4個RCT[7-10]報道了吻合口瘺的發生情況，各RCT間無統計學異質性（P=0.84，I2=0），用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示頸部吻合與胸部吻合相比較，頸部吻合的患者術后吻合口瘺的發生率高于胸部吻合（RR=3.83，95%CI 1.70～8.63，P=0.001），見圖 2。
圖2
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后吻合口瘺發生率的比較
2.4.2 吻合口狹窄
4個RCT[7-10]報道了吻合口狹窄的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性（P=0.16，I2=42%），故采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示頸部吻合與胸部吻合術后吻合口狹窄的發生率差異無統計學意義（RR=1.04，95%CI 0.62～1.76，P=0.87），見圖 3。
圖3
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后吻合口狹窄發生率的比較
2.4.3 肺部并發癥
4個RCT[7-10]報道了肺部并發癥的發生情況，各RCT間有統計學異質性（P=0.009，I2=74%），因而用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組肺部并發癥的發生率差異無統計學意義（RR=0.73，95%CI 0.27～1.91，P=0.52），圖 4。
圖4
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后肺部并發癥發生率的比較
2.4.4 死亡率
4個RCT[7-10]報道了死亡率，各RCT間無統計學異質性（P=0.74，I2=0），Meta分析結果顯示頸部吻合與胸部吻合相比較死亡率差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI 0.40～1.97，P=0.77），見圖 5。
圖5
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后死亡率的比較
3 討論
在食管癌切除術中，食管與胃的吻合目前存在兩種常見的吻合方法，即頸部吻合與胸部吻合。對于這二者的爭論由來已久，有研究認為應該把吻合口放在頸部，這樣可以最大限度地增加病變的切除范圍，雖然術后吻合口瘺的發生率較高，但是不會增加患者死亡的風險[11-12]；亦有研究認為胸部吻合更為適宜，因為胸部吻合減少了食管的過分游離，并且吻合口瘺的發生率較低[7]。本研究采用Meta分析的方法，對頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后的并發癥進行了分析。
在吻合口瘺方面，本研究結果顯示頸部吻合患者術后吻合口瘺的發生率較高，而吻合口瘺的主要危險因素為吻合口的張力和血液的供給[13]。因此頸部吻合，吻合口瘺發生率高的原因可能有以下3點：（1）頸段食管的血運相對較差；（2）胸廓入口處對胃及其血管弓有一定的壓迫作用[14]；（3）吻合口位置較高，張力較胸內吻合大[14]，這樣一來對于吻合口處的血液供應和低張力吻合將會造成極大影響，導致了吻合口瘺的發生率較高。盡管有研究表明[15-16]吻合口狹窄和吻合口瘺息息相關，但在本研究中，頸部吻合與胸部吻合相比較吻合口狹窄的差異并無統計學意義，這可能是因為，吻合口狹窄由多種因素組成，比如患者手術的方式（如管狀胃不同上提徑路）[17]、管狀胃與全胃[18]、食管與胃的吻合方式（如吻合器的使用）[19]、瘢痕組織增生等均可造成吻合口狹窄的發生，這些因素的不確定性造成了結果的不一致。比如有研究認為機械吻合其吻合口狹窄的發生率較手工吻合略高，而在手工吻合時雙層吻合要比單層吻合更易狹窄[20]。目前納入的研究中對于以上誘發吻合口并發癥的因素尚不統一，也沒有對其進行深入的探討，因此對于患者術后吻合口狹窄的發生仍需要進一步全面的、明確的研究。在肺部并發癥方面和死亡率方面，頸部吻合與胸部吻合相比較亦沒有統計學意義，沒有明確的證據證明頸部吻合較胸部吻合在患者術后肺部并發癥的發生率和患者死亡率方面存在差異性。
本研究的局限性包括：①納入的個別文獻質量不高，部分結局指標差異無統計學意義；②評價指標單一，對術中出血量，術后疼痛等指標未能一一評價；③樣本量過少，可能影響結果的內部真實性。
綜上所述，與胸部吻合相比較，頸部吻合增加了術后吻合口瘺的發生率，但是關于術后吻合口狹窄和肺部并發癥等仍存在不確定因素，有待進一步研究。
食管癌是最常見的消化道腫瘤之一，具有極強的侵襲性，患者生存率極低[1]，其1年、5年和10年生存率僅有78%、42%和31%[2]。手術是目前治療早中期食管癌的主要方法，對于食管癌切除術后的消化道重建，胃因有可靠的血液供應并且與食管殘端吻合相對較容易，在食管癌切除術中被廣泛應用[3]，目前胃與食管殘端最常見的吻合方法有兩種，即頸部吻合與胸部吻合，但是目前對于這兩種術式仍存在較大爭議，有研究認為與頸部吻合相比較，胸部吻合術后一旦發生吻合口瘺，將會導致一個致命的后果，患者死亡率較高[4]；亦有研究認為較之胸部吻合，頸部吻合雖然增加了術后吻合口瘺和吻合口狹窄的發生率，但通過保守治療是可治愈的[5]，患者將承受更小的手術風險。近年來眾多研究均對頸部吻合與胸部吻合的有效性和安全性進行了探討，但是尚未見大樣本、多中心的臨床試驗報道。為此，我們系統收集了相關的隨機對照研究，對頸部吻合與胸部吻合對并發癥影響的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以期為臨床手術方式的選擇提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
納入比較頸部吻合（試驗組）和胸部吻合（對照組）兩種方式對食管癌切除術患者在吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥和死亡率差異的RCT。食管癌診斷依據組織病理學或細胞學檢查結果。排除重復文獻、無法提取原始數據或全文的文獻。
1.2 文獻檢索
電子檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和萬方數據庫，檢索時限為建庫至2014年10月。以食管癌、食道癌、食管腫瘤、頸部吻合、胸部吻合等作為中文檢索詞。以esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms、cervical、thoracic、anastomosis、Randomized Controlled Trial、Controlled Clinical Trial、random*等作為英文檢索詞。主題詞和自由詞相結合，檢索策略制定前先經過多次預檢索，根據具體數據庫調整檢索詞及檢索策略，并追蹤已納入文獻的參考文獻以獲取信息。
1.3 文獻篩選及資料提取
資料提取的主要內容包括：（1）納入文獻的一般資料；（2）研究特征：研究對象的一般情況、基線信息等；（3）結局指標：吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥、死亡率。文獻篩選和數據提取由兩名作者獨立進行，不同意通過討論達成一致。
1.4 文獻質量評價
文獻質量評價采用Cochrane系統評價的方法[6]。從以下7個方面評價文獻的產生偏倚風險的程度：（1）產生隨機序列的方法（選擇性偏倚）；（2）是否執行分配隱藏（選擇性偏倚）；（3）對患者或工作人員是否采用盲法（執行偏倚）；④結果評價是否采用盲法（檢測偏倚）；⑤完整報告結果數據（失訪偏倚）；⑥選擇性報告結果（報告偏倚）；⑦其他偏倚。兩名評價員獨立評價文獻的偏倚風險程度，若遇分歧則通過討論解決。
1.5 統計學分析
統計學分析采用RevMan 5.2軟件（Cochrane協作網提供）。兩組吻合口瘺、吻合口狹窄、肺部并發癥發生率和死亡率的比較用相對危險度（RR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗檢測各RCT間的統計學異質性，若P≥0.10，I2≤50%則各RCT間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行合并分析。若各研究結果間P < 0.10，I2 > 50%則提示各研究間有統計學異質性，分析其異質性來源，若未找到明顯的臨床異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。必要時進行敏感性分析以檢驗結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索獲得206篇文獻，通過閱讀文題和摘要，剔除重復文獻共篩出18篇文獻，閱讀全文后最終納入4個RCT[7-10]，共267例患者。文獻檢索流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及篩選流程
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的具體臨床資料見表 1。
表1
納入4個RCT的臨床資料（例）
2.3 納入研究的方法學質量評價
納入研究中只有一個[9]偏倚風險為低風險，4個研究均未描述具體的隨機方法，只有兩個研究[9-10]有采用信封進行分配隱藏，見表 2。
表2
納入4個RCT的偏倚風險評估
2.4 Meta分析結果
2.4.1 吻合口瘺
4個RCT[7-10]報道了吻合口瘺的發生情況，各RCT間無統計學異質性（P=0.84，I2=0），用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示頸部吻合與胸部吻合相比較，頸部吻合的患者術后吻合口瘺的發生率高于胸部吻合（RR=3.83，95%CI 1.70～8.63，P=0.001），見圖 2。
圖2
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后吻合口瘺發生率的比較
2.4.2 吻合口狹窄
4個RCT[7-10]報道了吻合口狹窄的發生情況，異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性（P=0.16，I2=42%），故采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示頸部吻合與胸部吻合術后吻合口狹窄的發生率差異無統計學意義（RR=1.04，95%CI 0.62～1.76，P=0.87），見圖 3。
圖3
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后吻合口狹窄發生率的比較
2.4.3 肺部并發癥
4個RCT[7-10]報道了肺部并發癥的發生情況，各RCT間有統計學異質性（P=0.009，I2=74%），因而用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組肺部并發癥的發生率差異無統計學意義（RR=0.73，95%CI 0.27～1.91，P=0.52），圖 4。
圖4
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后肺部并發癥發生率的比較
2.4.4 死亡率
4個RCT[7-10]報道了死亡率，各RCT間無統計學異質性（P=0.74，I2=0），Meta分析結果顯示頸部吻合與胸部吻合相比較死亡率差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI 0.40～1.97，P=0.77），見圖 5。
圖5
頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后死亡率的比較
3 討論
在食管癌切除術中，食管與胃的吻合目前存在兩種常見的吻合方法，即頸部吻合與胸部吻合。對于這二者的爭論由來已久，有研究認為應該把吻合口放在頸部，這樣可以最大限度地增加病變的切除范圍，雖然術后吻合口瘺的發生率較高，但是不會增加患者死亡的風險[11-12]；亦有研究認為胸部吻合更為適宜，因為胸部吻合減少了食管的過分游離，并且吻合口瘺的發生率較低[7]。本研究采用Meta分析的方法，對頸部吻合與胸部吻合在食管癌切除術后的并發癥進行了分析。
在吻合口瘺方面，本研究結果顯示頸部吻合患者術后吻合口瘺的發生率較高，而吻合口瘺的主要危險因素為吻合口的張力和血液的供給[13]。因此頸部吻合，吻合口瘺發生率高的原因可能有以下3點：（1）頸段食管的血運相對較差；（2）胸廓入口處對胃及其血管弓有一定的壓迫作用[14]；（3）吻合口位置較高，張力較胸內吻合大[14]，這樣一來對于吻合口處的血液供應和低張力吻合將會造成極大影響，導致了吻合口瘺的發生率較高。盡管有研究表明[15-16]吻合口狹窄和吻合口瘺息息相關，但在本研究中，頸部吻合與胸部吻合相比較吻合口狹窄的差異并無統計學意義，這可能是因為，吻合口狹窄由多種因素組成，比如患者手術的方式（如管狀胃不同上提徑路）[17]、管狀胃與全胃[18]、食管與胃的吻合方式（如吻合器的使用）[19]、瘢痕組織增生等均可造成吻合口狹窄的發生，這些因素的不確定性造成了結果的不一致。比如有研究認為機械吻合其吻合口狹窄的發生率較手工吻合略高，而在手工吻合時雙層吻合要比單層吻合更易狹窄[20]。目前納入的研究中對于以上誘發吻合口并發癥的因素尚不統一，也沒有對其進行深入的探討，因此對于患者術后吻合口狹窄的發生仍需要進一步全面的、明確的研究。在肺部并發癥方面和死亡率方面，頸部吻合與胸部吻合相比較亦沒有統計學意義，沒有明確的證據證明頸部吻合較胸部吻合在患者術后肺部并發癥的發生率和患者死亡率方面存在差異性。
本研究的局限性包括：①納入的個別文獻質量不高，部分結局指標差異無統計學意義；②評價指標單一，對術中出血量，術后疼痛等指標未能一一評價；③樣本量過少，可能影響結果的內部真實性。
綜上所述，與胸部吻合相比較，頸部吻合增加了術后吻合口瘺的發生率，但是關于術后吻合口狹窄和肺部并發癥等仍存在不確定因素，有待進一步研究。
