引用本文： 何帆, 任榮, 劉關鍵, 鄧云丹, 林富順, 肖錫俊. 機械瓣置換術后早期患者華法林穩定劑量的影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(5): 363-368. doi: 10.7507/1007-4848.201503029 復制
機械瓣置換術后患者均需口服華法林進行抗凝治療。研究發現不同患者對華法林劑量需求的個體差異巨大，因此近年來對于影響華法林劑量需求的相關因素研究較多，主要包括兩個方面：非基因因素，如人口學因素（性別、年齡、身高、體質量等）、疾病狀態及合并用藥情況等和基因因素[1-3]。機械瓣置換術后患者早期由于手術及體外循環等多種因素的影響，其機體的凝血功能出現紊亂，較易發生血栓栓塞及出血事件，因此調整這些患者術后的華法林劑量使之達到符合抗凝治療目標 INR 范圍內的穩定水平對于減少這些患者的并發癥發生至關重要。然而對于影響機械瓣置換術后早期患者華法林劑量需求的相關因素報道較少。基于上述原因，我們搜集行機械瓣置換術后早期患者的資料，對可能影響這些患者早期華法林劑量需求的部分相關因素進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2012 年 7 月至 2014 年 4 月門診隨訪期間連續登記在四川大學華西醫院行機械瓣置換術后早期（≤6 個月）的 288 例患者，其中男 93 例、女 195 例，年齡 21～68（47.30±9.31）歲，身高 137～178（158.60±7.28）cm，體質量 35～92（57.93±9.76）kg，體質量指數 15.63～33.79（22.96±3.14）kg/m2，體表面積 1.26～2.19（1.68±0.17）m2。二尖瓣置換術 132 例，主動脈瓣置換術 36 例，二尖瓣+主動脈瓣置換術 114 例，二尖瓣+三尖瓣置換術 1 例，二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術5例。記錄相關的臨床資料及術后門診復查時的抗凝相關數據。本研究采用目標國際標準化比值（INR）范圍 1.60～2.20，可接受 INR 范圍 1.50～2.30 及以周為單位進行華法林劑量調整的抗凝治療策略，根據患者 INR 檢測值的高低對其所服華法林劑量進行相應的調整。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準 （1）機械瓣置換術后≤6 個月的患者；（2）患者手術置入的瓣膜均為 St.Jude 雙葉瓣膜；（3）患者術后均服用國產華法林[上海醫藥（集團）有限公司信誼制藥總廠，藥品規格：2.5 mg/片]；（4）患者年齡≥18 歲；（5）患者隨訪期間最后 1 次復查的 INR 檢測值處于可接受 INR 范圍內。
1.2.2 排除標準 （1）術后隨訪期間 2 次復查的間隔時間超過 3 個月；（2）術后隨訪期間有 2 次或 2 次以上劑量服用錯誤或僅有 1 次 INR 檢測值的患者；（3）合并無法控制的心力衰竭[紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級 Ⅲ 或 Ⅳ 級]、肝臟疾病、甲狀腺功能亢進或減退的患者。
1.3 華法林的穩定劑量
本研究所納入的機械瓣置換術后患者隨訪期間若最后 1 次復查時其 INR 檢測值處于目標范圍內，那么將此時患者所服用的華法林劑量作為該患者術后早期抗凝治療所需的每周華法林穩定劑量[1]。
1.4 統計學分析
采用 Excel 2010 及 SPSS 17.0 軟件進行統計分析，對于計量資料，首先進行正態性檢驗，若資料滿足正態分布則以均數±標準差（ ）表示，若資料不滿足正態分布則以中位數和四分位數間距表示。對于影響華法林穩定劑量的因素，組間的比較采用t 檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析，兩變量間的相關性采用直線相關性分析及多元回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 INR 及華法林穩定劑量的分布
本研究所納入患者所需華法林處于穩定劑量時其 INR 值為 1.50～2.30（1.80±0.21），見圖 1。這些患者所需的華法林穩定劑量為 9.38～35.00（19.18±5.02）mg/周，見圖 2。
圖1
華法林穩定劑量下患者 INR 值的分布
圖2
華法林穩定劑量與頻數的關系
2.2 患者不同因素間華法林穩定劑量的比較
男性患者術后早期所需的華法林穩定劑量高于女性患者，其差異有統計學意義（P<0.05）；盡管隨著年齡的增大，患者術后所需的華法林穩定劑量將會減少，但是不同年齡組患者之間其華法林穩定劑量的差異無統計學意義（P>0.05）；不同手術方式、不同心功能患者之間的華法林穩定劑量無顯著差異（P>0.05）；術前是否合并心房顫動、心房血栓、巨大左房的患者之間其所需的華法林穩定劑量無明顯差異（P>0.05）；同期行射頻消融術的患者術后所需的華法林穩定劑量明顯低于未行射頻消融術患者，兩組差異有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
不同因素間的患者術后早期華法林穩定劑量的比較（例/
）
2.3 人口學因素與華法林穩定劑量的相關性
本研究所納入的患者其華法林穩定劑量為 9.38～35.00（19.18±5.02）mg/周，見圖 1。統計結果顯示偏度系數 Skewness 為 0.713，標準誤為 0.144，峰度系數 Kurtosis 為 0.662，標準誤為 0.286，因偏度系數與峰度系數絕對值均小于 1，因此可認為這些患者華法林穩定劑量的分布近似呈正態分布。
2.3.1 年齡與華法林穩定劑量的相關性 患者的年齡與所需的華法林穩定劑量之間呈負相關（r=–0.111，P=0.030）。以年齡為自變量，患者的華法林穩定劑量為應變量建立直線回歸方程：Y=–0.060X+21.999[Y：華法林穩定劑量（mg/周），X：年齡（歲）]。方差分析提示（F=3.539，P=0.061，R2=0.012）年齡僅可解釋 1.2% 的華法林穩定劑量，見圖 3 。
圖3
年齡與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.2 身高與華法林穩定劑量的相關性 患者的身高與所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.18，P=0.001）。以身高為自變量，華法林穩定劑量為應變量建立回歸方程：Y=0.124X–0.456[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：身高（cm）]。方差分析示（F=9.530，P=0.002，R2=0.032）身高可以解釋 3.2% 的華法林穩定劑量，見圖 4 。
圖4
身高與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.3 體質量與華法林穩定劑量的相關性 患者體質量與所需華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.188，P=0.001）。以體質量為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程 Y=0.097X+ 13.578[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體質量（kg）]。方差分析示（F=10.479，P=0.001，R2=0.035）體質量可以解釋 3.5% 的華法林穩定劑量，見圖 5 。
圖5
體質量與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.4 體質量指數與華法林穩定劑量的相關性 體質量指數（BMI）由患者的體質量和身高計算得出，即 BMI=W/H2[H：身高（m）；W：體質量（kg）]。體質量指數與患者所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.105，P=0.037）。以體質量指數為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程：Y=0.169X+15.306[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體質量指數（kg/m2）]。方差分析示（F=3.216，P=0.074，R2=0.011）體質量指數僅可以解釋 1.1% 的華法林穩定劑量，見圖 6 。
圖6
體質量指數與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.5 體表面積與華法林穩定劑量的相關性 體表面積（BSA）是由患者的體質量和身高計算得出，用胡詠梅等[4]提出的公式來計算，即 S（男）=0.005 7×H+0.012 1×W+0.088 2，S（女）=0.0073×H+0.012 7×W–0.210 6[S：體表面積（m2），H：身高（cm），W：體質量（kg）]。體表面積與患者所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.205，P=0.000）。以體表面積為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程 Y=6.546X+8.175[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體表面積（m2）]。方差分析示（F=12.507，P=0.000，R2=0.04）體表面積可以解釋 4.2% 的華法林穩定劑量，見圖 7。
圖7
體表面積與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.6 華法林穩定劑量與多因素之間的關系 （1）多元線性回歸分析：以患者的華法林穩定劑量為因變量，年齡、身高、體質量、BMI、BSA 為自變量，得出多元線性回歸分析模型，Y=93.893–0.052×年齡–0.399×體質量–1.016×身高+88.129×BSA– 1.570×BMI，其中F=3.639，R2=0.061，P=0.013，即患者的年齡、身高、體質量、BMI、BSA 能夠解釋 6.1% 的華法林穩定劑量[Y：華法林穩定劑量（mg/周）]。（2）多元逐步回歸分析：以患者的華法林穩定劑量為因變量，年齡、身高、體質量、BMI、BSA 為自變量，進行多元逐步回歸分析，得出下列回歸模型：Y=8.175+6.546×BSA，其中F=12.507，P=0.000，R2=0.042，即患者的 BSA 可解釋 4.2% 的華法林穩定劑量。
3 討論
華法林是香豆素類口服抗凝藥物，因該藥物具有服用方便、價格低廉、作用時間長、副作用相對較小且可控等優點，目前已廣泛應用于機械瓣置換術后患者的抗凝治療。由于華法林的安全范圍較窄，不同個體對其作用的反應差異巨大，而機械瓣置換術后患者早期因其凝血功能受到多種因素的影響，更易出現與抗凝相關并發癥，因此對于這些患者，其華法林劑量調整較為困難。研究發現機械瓣置換術后患者所需的華法林穩定劑量與多種因素有關，主要包括人口學因素、藥物因素、合并其他疾病及基因因素等[1,2,5-7]。
本研究結果顯示：不同性別組患者相比較，女性患者術后所需的華法林穩定劑量低于男性患者（P<0.05），這表明性別是影響患者術后華法林穩定劑量差異的一個重要因素。國外相關研究也有類似發現[8-10]，而 Khoury 等[1]的研究表明：盡管女性比男性需要更少的華法林穩定劑量，但是結果卻無統計學意義。有關藥物代謝方面的研究顯示男女患者由于性激素的不同，雌激素及其類似物能通過激動核受體調節藥物代謝酶的轉錄表達而對肝臟藥物代謝相關基因產生影響，導致女性患者的藥物代謝差異明顯大于男性患者，因此我們在調節機械瓣置換術后患者早期的抗凝質量時應考慮性別因素對患者華法林穩定劑量的影響[11]。本研究結果顯示盡管≥60 歲的老年患者所需華法林穩定劑量較≤40 歲的年輕患者低，但是不同年齡組患者之間差異無統計學意義（P>0.05）。單因素分析提示年齡與患者的華法林劑量之間呈負相關，即患者的年齡越大，其術后抗凝治療所需的華法林穩定劑量則越低，直線回歸方程檢驗結果年齡僅可解釋 1.2% 的華法林穩定劑量，證明年齡并不是患者術后服用華法林劑量差異的影響因素之一。而其他相關研究則表明不同年齡段的患者之間的華法林穩定劑量差異有統計學意義（P<0.05），老年患者需要更多的華法林劑量[1]，有學者認為患者年齡每增長 1 歲，其術后的每周華法林穩定劑量則會減少 0.4 mg，這是因為老年人機體內的血清蛋白減少，新陳代謝及腎臟代謝能力均下降，這些改變導致了藥物在機體內藥物代謝動力學的差異，增加了藥物在體內的停留時間，從而增加了老年人對華法林藥物劑量的敏感性[12]。
國外相關研究的結果發現患者的體質量、BMI 及 BSA 均與華法林穩定劑量呈正相關[13-15]。本研究通過單因素分析也顯示：患者的身高、體質量、BSA 是影響患者術后所需的華法林穩定劑量的因素（P<0.05），即隨著患者的身高、體質量、BSA 的增加，其術后所需的華法林穩定劑量則相應增加，其分別可以解釋 3.2%、3.5%、4.2% 的華法林穩定劑量；盡管 BMI 與華法林穩定劑量的回歸方程成立，但 BMI 僅可以解釋 1.1% 的華法林劑量，對患者術后所需的華法林穩定劑量的影響并不明顯（P>0.05）。多元線性回歸分析結果顯示：結合患者的年齡、身高、體質量、BMI、BSA 能夠解釋 6.1% 的華法林穩定劑量，多元逐步回歸結果提示：BSA 可解釋 4.2% 的華法林穩定劑量。由上可知，人口學因素可以解釋 4.2%～6.1% 的華法林穩定劑量，其中BSA和年齡兩個因素對于患者華法林穩定劑量的影響更為重要，因此對于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療應考慮人口學因素尤其是年齡及 BSA 對其所需的華法林穩定劑量的影響。然而人口學因素對華法林穩定劑量的影響相對較小，Gage 等[16]發現臨床因素僅可以解釋 17%～22% 的華法林劑量差異，我們的研究結果則顯示除性別外的人口學因素僅可以解釋不到 10% 的華法林劑量差異，這可能與我們所納入的患者數量較少、未考慮到飲食、藥物等因素對患者華法林穩定劑量的影響有關。目前較多研究涉及到華法林的基因多態性，尤其是細胞色素 P450 酶 2C9 基因（CYP2C9）與維生素 K 環氧化物還原酶復合物 1（VKORC1）兩個基因對患者的華法林劑量起著決定性的作用[1,16-20]，而且不同種族、不同地區的患者其華法林相關基因對于華法林劑量的影響也不同[21]，由于本研究條件的限制并未對所研究患者的基因型進行研究。
本研究發現不同手術方式、術前心功能分級、術前伴有心房顫動、左房血栓及巨大左房對于術后早期患者抗凝所需的華法林穩定劑量的影響并不明顯（P>0.05），這說明上述因素并不是影響這些患者術后早期華法林穩定劑量的因素。本研究結果與國內其他研究不同[5,22]，相關研究顯示：心功能損害可對肝功能造成繼發性影響，導致肝臟內凝血因子的合成減少，即使肝功能檢查指標正常，肝功能的潛在代償能力也會下降，導致華法林在肝臟中代謝時間延長，可能造成對華法林抗凝穩定劑量的影響[22]。術前合并心房顫動、巨大左房及術前心功能 Ⅲ～Ⅳ 級的患者往往其心功能已受損，因此對于機械瓣置換術后患者的早期華法林劑量調整仍應考慮這些因素的影響。
本研究結果也顯示：同期行射頻消融術組的患者與未行射頻消融術的患者比較，行射頻消融術患者的華法林穩定劑量明顯小于未行射頻消融術患者（P<0.05），這可能是由于行射頻消融術患者術后常規服用胺碘酮所致。目前機械瓣置換同期行射頻消融術的患者術后通常服用胺碘酮以鞏固患者的竇性心律。研究發現：胺碘酮可通過抑制 CYP2C9 和 CYP1A2 活性使 R-華法林轉化為 R-1-S 華法林醇，影響華法林的代謝過程，采用華法林抗凝治療若同時服用胺碘酮半年可增加華法林血藥濃度，延長凝血酶原時間及 INR，導致出血率增加[23-24]。因此，在同期行射頻消融術的機械瓣置換術患者術后早期應考慮并注意胺碘酮對華法林治療的協同作用。
機械瓣置換術后患者的早期抗凝治療應考慮術前因素、藥物因素及人口學因素對華法林劑量的影響。華法林穩定劑量與年齡、身高、體質量、BMI、BSA 等具有相關性，但只能解釋 6.1% 的華法林穩定劑量，并不能很好地指導這些患者術后的抗凝治療。
機械瓣置換術后患者均需口服華法林進行抗凝治療。研究發現不同患者對華法林劑量需求的個體差異巨大，因此近年來對于影響華法林劑量需求的相關因素研究較多，主要包括兩個方面：非基因因素，如人口學因素（性別、年齡、身高、體質量等）、疾病狀態及合并用藥情況等和基因因素[1-3]。機械瓣置換術后患者早期由于手術及體外循環等多種因素的影響，其機體的凝血功能出現紊亂，較易發生血栓栓塞及出血事件，因此調整這些患者術后的華法林劑量使之達到符合抗凝治療目標 INR 范圍內的穩定水平對于減少這些患者的并發癥發生至關重要。然而對于影響機械瓣置換術后早期患者華法林劑量需求的相關因素報道較少。基于上述原因，我們搜集行機械瓣置換術后早期患者的資料，對可能影響這些患者早期華法林劑量需求的部分相關因素進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2012 年 7 月至 2014 年 4 月門診隨訪期間連續登記在四川大學華西醫院行機械瓣置換術后早期（≤6 個月）的 288 例患者，其中男 93 例、女 195 例，年齡 21～68（47.30±9.31）歲，身高 137～178（158.60±7.28）cm，體質量 35～92（57.93±9.76）kg，體質量指數 15.63～33.79（22.96±3.14）kg/m2，體表面積 1.26～2.19（1.68±0.17）m2。二尖瓣置換術 132 例，主動脈瓣置換術 36 例，二尖瓣+主動脈瓣置換術 114 例，二尖瓣+三尖瓣置換術 1 例，二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術5例。記錄相關的臨床資料及術后門診復查時的抗凝相關數據。本研究采用目標國際標準化比值（INR）范圍 1.60～2.20，可接受 INR 范圍 1.50～2.30 及以周為單位進行華法林劑量調整的抗凝治療策略，根據患者 INR 檢測值的高低對其所服華法林劑量進行相應的調整。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準 （1）機械瓣置換術后≤6 個月的患者；（2）患者手術置入的瓣膜均為 St.Jude 雙葉瓣膜；（3）患者術后均服用國產華法林[上海醫藥（集團）有限公司信誼制藥總廠，藥品規格：2.5 mg/片]；（4）患者年齡≥18 歲；（5）患者隨訪期間最后 1 次復查的 INR 檢測值處于可接受 INR 范圍內。
1.2.2 排除標準 （1）術后隨訪期間 2 次復查的間隔時間超過 3 個月；（2）術后隨訪期間有 2 次或 2 次以上劑量服用錯誤或僅有 1 次 INR 檢測值的患者；（3）合并無法控制的心力衰竭[紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級 Ⅲ 或 Ⅳ 級]、肝臟疾病、甲狀腺功能亢進或減退的患者。
1.3 華法林的穩定劑量
本研究所納入的機械瓣置換術后患者隨訪期間若最后 1 次復查時其 INR 檢測值處于目標范圍內，那么將此時患者所服用的華法林劑量作為該患者術后早期抗凝治療所需的每周華法林穩定劑量[1]。
1.4 統計學分析
采用 Excel 2010 及 SPSS 17.0 軟件進行統計分析，對于計量資料，首先進行正態性檢驗，若資料滿足正態分布則以均數±標準差（ ）表示，若資料不滿足正態分布則以中位數和四分位數間距表示。對于影響華法林穩定劑量的因素，組間的比較采用t 檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析，兩變量間的相關性采用直線相關性分析及多元回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 INR 及華法林穩定劑量的分布
本研究所納入患者所需華法林處于穩定劑量時其 INR 值為 1.50～2.30（1.80±0.21），見圖 1。這些患者所需的華法林穩定劑量為 9.38～35.00（19.18±5.02）mg/周，見圖 2。
圖1
華法林穩定劑量下患者 INR 值的分布
圖2
華法林穩定劑量與頻數的關系
2.2 患者不同因素間華法林穩定劑量的比較
男性患者術后早期所需的華法林穩定劑量高于女性患者，其差異有統計學意義（P<0.05）；盡管隨著年齡的增大，患者術后所需的華法林穩定劑量將會減少，但是不同年齡組患者之間其華法林穩定劑量的差異無統計學意義（P>0.05）；不同手術方式、不同心功能患者之間的華法林穩定劑量無顯著差異（P>0.05）；術前是否合并心房顫動、心房血栓、巨大左房的患者之間其所需的華法林穩定劑量無明顯差異（P>0.05）；同期行射頻消融術的患者術后所需的華法林穩定劑量明顯低于未行射頻消融術患者，兩組差異有統計學意義（P<0.05），見表 1。
表1
不同因素間的患者術后早期華法林穩定劑量的比較（例/
）
2.3 人口學因素與華法林穩定劑量的相關性
本研究所納入的患者其華法林穩定劑量為 9.38～35.00（19.18±5.02）mg/周，見圖 1。統計結果顯示偏度系數 Skewness 為 0.713，標準誤為 0.144，峰度系數 Kurtosis 為 0.662，標準誤為 0.286，因偏度系數與峰度系數絕對值均小于 1，因此可認為這些患者華法林穩定劑量的分布近似呈正態分布。
2.3.1 年齡與華法林穩定劑量的相關性 患者的年齡與所需的華法林穩定劑量之間呈負相關（r=–0.111，P=0.030）。以年齡為自變量，患者的華法林穩定劑量為應變量建立直線回歸方程：Y=–0.060X+21.999[Y：華法林穩定劑量（mg/周），X：年齡（歲）]。方差分析提示（F=3.539，P=0.061，R2=0.012）年齡僅可解釋 1.2% 的華法林穩定劑量，見圖 3 。
圖3
年齡與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.2 身高與華法林穩定劑量的相關性 患者的身高與所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.18，P=0.001）。以身高為自變量，華法林穩定劑量為應變量建立回歸方程：Y=0.124X–0.456[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：身高（cm）]。方差分析示（F=9.530，P=0.002，R2=0.032）身高可以解釋 3.2% 的華法林穩定劑量，見圖 4 。
圖4
身高與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.3 體質量與華法林穩定劑量的相關性 患者體質量與所需華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.188，P=0.001）。以體質量為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程 Y=0.097X+ 13.578[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體質量（kg）]。方差分析示（F=10.479，P=0.001，R2=0.035）體質量可以解釋 3.5% 的華法林穩定劑量，見圖 5 。
圖5
體質量與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.4 體質量指數與華法林穩定劑量的相關性 體質量指數（BMI）由患者的體質量和身高計算得出，即 BMI=W/H2[H：身高（m）；W：體質量（kg）]。體質量指數與患者所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.105，P=0.037）。以體質量指數為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程：Y=0.169X+15.306[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體質量指數（kg/m2）]。方差分析示（F=3.216，P=0.074，R2=0.011）體質量指數僅可以解釋 1.1% 的華法林穩定劑量，見圖 6 。
圖6
體質量指數與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.5 體表面積與華法林穩定劑量的相關性 體表面積（BSA）是由患者的體質量和身高計算得出，用胡詠梅等[4]提出的公式來計算，即 S（男）=0.005 7×H+0.012 1×W+0.088 2，S（女）=0.0073×H+0.012 7×W–0.210 6[S：體表面積（m2），H：身高（cm），W：體質量（kg）]。體表面積與患者所需的華法林穩定劑量之間呈正相關（r=0.205，P=0.000）。以體表面積為自變量，華法林穩定劑量為應變量，建立回歸方程 Y=6.546X+8.175[Y：華法林穩定劑量（mg/周）；X：體表面積（m2）]。方差分析示（F=12.507，P=0.000，R2=0.04）體表面積可以解釋 4.2% 的華法林穩定劑量，見圖 7。
圖7
體表面積與華法林穩定劑量之間的關系
2.3.6 華法林穩定劑量與多因素之間的關系 （1）多元線性回歸分析：以患者的華法林穩定劑量為因變量，年齡、身高、體質量、BMI、BSA 為自變量，得出多元線性回歸分析模型，Y=93.893–0.052×年齡–0.399×體質量–1.016×身高+88.129×BSA– 1.570×BMI，其中F=3.639，R2=0.061，P=0.013，即患者的年齡、身高、體質量、BMI、BSA 能夠解釋 6.1% 的華法林穩定劑量[Y：華法林穩定劑量（mg/周）]。（2）多元逐步回歸分析：以患者的華法林穩定劑量為因變量，年齡、身高、體質量、BMI、BSA 為自變量，進行多元逐步回歸分析，得出下列回歸模型：Y=8.175+6.546×BSA，其中F=12.507，P=0.000，R2=0.042，即患者的 BSA 可解釋 4.2% 的華法林穩定劑量。
3 討論
華法林是香豆素類口服抗凝藥物，因該藥物具有服用方便、價格低廉、作用時間長、副作用相對較小且可控等優點，目前已廣泛應用于機械瓣置換術后患者的抗凝治療。由于華法林的安全范圍較窄，不同個體對其作用的反應差異巨大，而機械瓣置換術后患者早期因其凝血功能受到多種因素的影響，更易出現與抗凝相關并發癥，因此對于這些患者，其華法林劑量調整較為困難。研究發現機械瓣置換術后患者所需的華法林穩定劑量與多種因素有關，主要包括人口學因素、藥物因素、合并其他疾病及基因因素等[1,2,5-7]。
本研究結果顯示：不同性別組患者相比較，女性患者術后所需的華法林穩定劑量低于男性患者（P<0.05），這表明性別是影響患者術后華法林穩定劑量差異的一個重要因素。國外相關研究也有類似發現[8-10]，而 Khoury 等[1]的研究表明：盡管女性比男性需要更少的華法林穩定劑量，但是結果卻無統計學意義。有關藥物代謝方面的研究顯示男女患者由于性激素的不同，雌激素及其類似物能通過激動核受體調節藥物代謝酶的轉錄表達而對肝臟藥物代謝相關基因產生影響，導致女性患者的藥物代謝差異明顯大于男性患者，因此我們在調節機械瓣置換術后患者早期的抗凝質量時應考慮性別因素對患者華法林穩定劑量的影響[11]。本研究結果顯示盡管≥60 歲的老年患者所需華法林穩定劑量較≤40 歲的年輕患者低，但是不同年齡組患者之間差異無統計學意義（P>0.05）。單因素分析提示年齡與患者的華法林劑量之間呈負相關，即患者的年齡越大，其術后抗凝治療所需的華法林穩定劑量則越低，直線回歸方程檢驗結果年齡僅可解釋 1.2% 的華法林穩定劑量，證明年齡并不是患者術后服用華法林劑量差異的影響因素之一。而其他相關研究則表明不同年齡段的患者之間的華法林穩定劑量差異有統計學意義（P<0.05），老年患者需要更多的華法林劑量[1]，有學者認為患者年齡每增長 1 歲，其術后的每周華法林穩定劑量則會減少 0.4 mg，這是因為老年人機體內的血清蛋白減少，新陳代謝及腎臟代謝能力均下降，這些改變導致了藥物在機體內藥物代謝動力學的差異，增加了藥物在體內的停留時間，從而增加了老年人對華法林藥物劑量的敏感性[12]。
國外相關研究的結果發現患者的體質量、BMI 及 BSA 均與華法林穩定劑量呈正相關[13-15]。本研究通過單因素分析也顯示：患者的身高、體質量、BSA 是影響患者術后所需的華法林穩定劑量的因素（P<0.05），即隨著患者的身高、體質量、BSA 的增加，其術后所需的華法林穩定劑量則相應增加，其分別可以解釋 3.2%、3.5%、4.2% 的華法林穩定劑量；盡管 BMI 與華法林穩定劑量的回歸方程成立，但 BMI 僅可以解釋 1.1% 的華法林劑量，對患者術后所需的華法林穩定劑量的影響并不明顯（P>0.05）。多元線性回歸分析結果顯示：結合患者的年齡、身高、體質量、BMI、BSA 能夠解釋 6.1% 的華法林穩定劑量，多元逐步回歸結果提示：BSA 可解釋 4.2% 的華法林穩定劑量。由上可知，人口學因素可以解釋 4.2%～6.1% 的華法林穩定劑量，其中BSA和年齡兩個因素對于患者華法林穩定劑量的影響更為重要，因此對于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療應考慮人口學因素尤其是年齡及 BSA 對其所需的華法林穩定劑量的影響。然而人口學因素對華法林穩定劑量的影響相對較小，Gage 等[16]發現臨床因素僅可以解釋 17%～22% 的華法林劑量差異，我們的研究結果則顯示除性別外的人口學因素僅可以解釋不到 10% 的華法林劑量差異，這可能與我們所納入的患者數量較少、未考慮到飲食、藥物等因素對患者華法林穩定劑量的影響有關。目前較多研究涉及到華法林的基因多態性，尤其是細胞色素 P450 酶 2C9 基因（CYP2C9）與維生素 K 環氧化物還原酶復合物 1（VKORC1）兩個基因對患者的華法林劑量起著決定性的作用[1,16-20]，而且不同種族、不同地區的患者其華法林相關基因對于華法林劑量的影響也不同[21]，由于本研究條件的限制并未對所研究患者的基因型進行研究。
本研究發現不同手術方式、術前心功能分級、術前伴有心房顫動、左房血栓及巨大左房對于術后早期患者抗凝所需的華法林穩定劑量的影響并不明顯（P>0.05），這說明上述因素并不是影響這些患者術后早期華法林穩定劑量的因素。本研究結果與國內其他研究不同[5,22]，相關研究顯示：心功能損害可對肝功能造成繼發性影響，導致肝臟內凝血因子的合成減少，即使肝功能檢查指標正常，肝功能的潛在代償能力也會下降，導致華法林在肝臟中代謝時間延長，可能造成對華法林抗凝穩定劑量的影響[22]。術前合并心房顫動、巨大左房及術前心功能 Ⅲ～Ⅳ 級的患者往往其心功能已受損，因此對于機械瓣置換術后患者的早期華法林劑量調整仍應考慮這些因素的影響。
本研究結果也顯示：同期行射頻消融術組的患者與未行射頻消融術的患者比較，行射頻消融術患者的華法林穩定劑量明顯小于未行射頻消融術患者（P<0.05），這可能是由于行射頻消融術患者術后常規服用胺碘酮所致。目前機械瓣置換同期行射頻消融術的患者術后通常服用胺碘酮以鞏固患者的竇性心律。研究發現：胺碘酮可通過抑制 CYP2C9 和 CYP1A2 活性使 R-華法林轉化為 R-1-S 華法林醇，影響華法林的代謝過程，采用華法林抗凝治療若同時服用胺碘酮半年可增加華法林血藥濃度，延長凝血酶原時間及 INR，導致出血率增加[23-24]。因此，在同期行射頻消融術的機械瓣置換術患者術后早期應考慮并注意胺碘酮對華法林治療的協同作用。
機械瓣置換術后患者的早期抗凝治療應考慮術前因素、藥物因素及人口學因素對華法林劑量的影響。華法林穩定劑量與年齡、身高、體質量、BMI、BSA 等具有相關性，但只能解釋 6.1% 的華法林穩定劑量，并不能很好地指導這些患者術后的抗凝治療。
