引用本文： 張海濤, 張真榕, 馮宏響, 郭永慶, 石彬, 宋之乙, 田燕雛, 梁朝陽, 劉德若. 臟層胸膜侵犯與直徑3～5 cm非小細胞肺癌預后的相關性分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(12): 1109-1113. doi: 10.7507/1007-4848.20150277 復制
依據第7版TNM-非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分期，直徑如≤3 cm的NSCLC臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）導致NSCLC由T1a或者T1b期升級為T2a期，但對于直徑3～5 cm的NSCLC，VPI與分期并無明顯關系。雖然已有研究顯示VPI與NSCLC的預后具有預測價值[1-3]，但對于VPI與T2a期腫瘤直徑介于3～5 cm的NSCLC患者預后有無影響的文獻較少。本文對VPI與直徑3～5 cm的NSCLC患者預后之間的關系進行深入研究，旨在判斷有VPI能否作為T2a期NSCLC預后的獨立危險因素，進而指導患者的術后輔助治療。
我們主要研究臟層胸膜侵犯與T2a期NSCLC患者總生存率（overall survival，OS）之間的關系，同時探索臟層胸膜侵犯與T2a期NSCLC患者癌癥特異性生存率（cancer related survival，CRS）及無瘤生存期（disease free survival，DFS）之間的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析我院2006年1月至2010年12月行根治性肺葉切除NSCLC患者的臨床資料。共112例NSCLC患者納入本研究，其中男72例、女40例，年齡61 （28～72） 歲。所有患者術前均常規檢查：血液化驗、心電圖（ECG）、腹部B超、肺功能、胸部（增強） CT、頭顱磁共振成像（MRI）及骨掃描。部分患者進行正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查。
入組標準為術后病理明確診斷為NSCLC且腫瘤直徑3～5 cm的患者。剔除標準包括：術前CT或PET/CT提示縱隔淋巴結轉移的患者，術前接受新輔助治療的患者，小細胞肺癌患者，手術方式為肺楔形切除、肺段切除或者全肺切除的患者。術后病理分期按照第7版TNM分期標準進行分期，其中Ⅰ期患者65例；Ⅱ期患者23例；Ⅲ期患者24例。我們根據術后病理（免疫組織化學）證實是否發生臟層胸膜侵犯將入組患者分為臟層胸膜侵犯組（VPI組）和無臟層胸膜侵犯組（NVPI組），并對兩組患者隨訪終點的總生存率進行比較。
1.2 統計學分析
采用SPSS20.0對所獲得的資料進行統計分析。連續性變量采用均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
術前CEA水平異常者（≥5 μg/L） 35例，癌胚抗原（CEA）水平正常者（＜5 μg/L） 77例，術后病理為腺癌（adenocarcinoma，AC） 62例，鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC） 44例；其他類型6例。參照第7版TNM分期對入組患者進行分期，入組112例患者中有63例術后病理證實發生VPI，其余49例患者無VPI發生。入組患者平均腫瘤直徑為3.6 （3～5） cm；見表 1。入組112例患者術后30 d內無手術相關死亡。
表1
112例患者臨床因素[例（%）]
2.2 兩組臨床資料比較
VPI組年齡≥65歲患者28例，NVPI組年齡≥65歲患者13例，組間差異無統計學意義（P=0.051）。兩組男女比例差異無統計學意義（P=0.074）。VPI組術前CEA升高患者19例，44例患者術前CEA水平正常；NVPI組術前CEA水平升高患者7例，42例患者術前CEA水平正常，組間差異無統計學意義（P=0.778）。VPI組有吸煙史的患者比例要明顯高于NVPI組（P=0.007），兩組鱗癌患者所占比例差異有統計學意義（P=0.003）；見表 2。
表2
兩組臨床資料比較[例（%）]
2.3 隨訪結果
入組112例患者平均隨訪時間52個月，隨訪終點共32例患者死亡，總生存率（overall survival，OS）為71.4% （圖 1A）。對VPI組和NVPI組進行生存率比較，兩組平均隨訪時間分別為51個月和54個月，組間差異無統計學意義（P=0.441）。Kaplan-Meier曲線分析結果顯示VPI組與NVPI兩組隨訪終點OS分別為61.9%和83.7%，差異有統計學意義（P=0.017，圖 1B）。
圖1
患者生存曲線圖
注：A為入組患者總的生存曲線； B為VPI組與NVPI組的生存曲線
單因素分析結果顯示，年齡（P＜0.001）、病理類型（P=0.003）、TNM分期（P=0.001）、VPI（P=0.017）與NSCLC預后相關。Cox回歸分析結果顯示僅年齡＜65歲（P=0.007）、TNM分期（P=0.013）和VPI（P=0.035）是NSCLC預后的獨立影響因素，見表 3。
表3
單因素分析及Cox回歸結果
3 討論
1958年肺癌發生胸膜侵犯由Brewer發現并報道[4]。VPI是19世紀70年代被加入非小細胞肺癌TNM分期作為獨立的分期標準。1997年Mountain[5]在肺癌分期修訂時對VPI進行了進一步的定義。文獻報道VPI占所有NSCLC患者的11.5%～26.8%[1, 2, 6]。依據Mountain[5]對NSCLC分期修訂的定義，腫瘤侵犯臟層胸膜且腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤分期為T2a期；如果腫瘤直徑為5～7 cm，腫瘤分期為T2b期。分期中如果腫瘤直徑≤3 cm時，發生VPI和無VPI發生腫瘤分期分別為T2a和T1a-b。然而如果腫瘤直徑為3～5 cm，無論有無VPI發生，腫瘤分期均為T2a。目前對于直徑3～5 cm的NSCLC患者發生VPI對預后有無影響目前并未明確結論。
VPI導致NSCLC由T1a或者T1b期升級為T2a期，但對于直徑3～5 cm的NSCLC，VPI與分期并無明顯關系。對于VPI是否影響NSCLC患者預后目前仍有一定的爭議，不同的研究得出的結論有著一定的差異[3, 7-20]。2012年David[3]和同事對1 166例pN0M0期行肺葉切除術的NSCLC患者進行回顧性分析，結果顯示，VPI與腫瘤直徑超過5 cm 的NSCLC的預后呈負相關。然而當腫瘤直徑≤5 cm時，VPI與NSCLC的預后無明顯相關性。因此作者得出結果VPI不能作為腫瘤直徑≤5 cm的NSCLC患者的分期標準。Nitadori等[7]也得出了類似的結論。Nitadori和同事通過對777例直徑≤3 cm的腺癌患者進行回顧性分析，結果顯示VPI與直徑2～3 cm的腺癌患者的預后呈負相關，但與直徑≤2 cm的小腺癌的預后無相關性。
我們的研究結果與David[3]和Nitadori[7]的結果相一致，對于直徑3～5 cm的NSCLC患者而言，發生VPI的患者預后較差。這提示雖然VPI對腫瘤直徑3～5 cm的NSCLC并無分期的影響，但是由于其預后相對較差，因此有必要對于該類患者術后采取更為積極的治療方式。
目前已有的研究顯示VPI可能與肺癌的淋巴結轉移具有一定的相關性。一般認為臟層胸膜有豐富的淋巴管網，廣泛分布于肺組織表面，通過穿入肺內的淋巴系統匯入位于支氣管旁的淋巴系統，最終匯入肺門淋巴結[21]。臟層胸膜表面較粗的淋巴管具有單向閥，淋巴組織可以直接流向肺門。Riquet等[22]的研究顯示VPI患者更容易發生N2淋巴結轉移及全身轉移的理論依據是發生時腫瘤細胞可以在胸腔內發生播散，同時可以被膈肌及壁層胸膜再吸收。類似的結論同樣被Wang [23]和Shimizu等[24]的研究進一步證實。我們的研究結果并未提示VPI發生于肺內及縱隔淋巴結轉移具有相關性。我們的數據顯示VPI組與NVPI組不同N分期患者的比例分別為N0期： 57% vs. 59%，N1期：22% vs. 18%，N2期：21% vs. 22%，組間差異無統計學意義。這與Seok[25]和同事等的研究結果相一致，Seok等[25]通過對413例肺腺癌進行回顧性分析得出淋巴結血管浸潤、腫瘤PET/CT的攝取值與淋巴結轉移密切相關，而VPI的發生于淋巴結轉移并無相關性。我們推測雖然理論上臟層胸膜廣泛分布的淋巴管網有助于腫瘤的轉移，但發生VPI的患者一般為周圍型腫瘤，距肺門及縱隔的淋巴結距離更遠在一定程度上影響了腫瘤細胞轉移至肺門及縱隔淋巴結。
綜上所術，對于直徑3～5 cm的NSCLC而言，發生VPI的患者預后較差，需要更為積極的術后治療。
依據第7版TNM-非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分期，直徑如≤3 cm的NSCLC臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion，VPI）導致NSCLC由T1a或者T1b期升級為T2a期，但對于直徑3～5 cm的NSCLC，VPI與分期并無明顯關系。雖然已有研究顯示VPI與NSCLC的預后具有預測價值[1-3]，但對于VPI與T2a期腫瘤直徑介于3～5 cm的NSCLC患者預后有無影響的文獻較少。本文對VPI與直徑3～5 cm的NSCLC患者預后之間的關系進行深入研究，旨在判斷有VPI能否作為T2a期NSCLC預后的獨立危險因素，進而指導患者的術后輔助治療。
我們主要研究臟層胸膜侵犯與T2a期NSCLC患者總生存率（overall survival，OS）之間的關系，同時探索臟層胸膜侵犯與T2a期NSCLC患者癌癥特異性生存率（cancer related survival，CRS）及無瘤生存期（disease free survival，DFS）之間的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析我院2006年1月至2010年12月行根治性肺葉切除NSCLC患者的臨床資料。共112例NSCLC患者納入本研究，其中男72例、女40例，年齡61 （28～72） 歲。所有患者術前均常規檢查：血液化驗、心電圖（ECG）、腹部B超、肺功能、胸部（增強） CT、頭顱磁共振成像（MRI）及骨掃描。部分患者進行正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查。
入組標準為術后病理明確診斷為NSCLC且腫瘤直徑3～5 cm的患者。剔除標準包括：術前CT或PET/CT提示縱隔淋巴結轉移的患者，術前接受新輔助治療的患者，小細胞肺癌患者，手術方式為肺楔形切除、肺段切除或者全肺切除的患者。術后病理分期按照第7版TNM分期標準進行分期，其中Ⅰ期患者65例；Ⅱ期患者23例；Ⅲ期患者24例。我們根據術后病理（免疫組織化學）證實是否發生臟層胸膜侵犯將入組患者分為臟層胸膜侵犯組（VPI組）和無臟層胸膜侵犯組（NVPI組），并對兩組患者隨訪終點的總生存率進行比較。
1.2 統計學分析
采用SPSS20.0對所獲得的資料進行統計分析。連續性變量采用均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
術前CEA水平異常者（≥5 μg/L） 35例，癌胚抗原（CEA）水平正常者（＜5 μg/L） 77例，術后病理為腺癌（adenocarcinoma，AC） 62例，鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC） 44例；其他類型6例。參照第7版TNM分期對入組患者進行分期，入組112例患者中有63例術后病理證實發生VPI，其余49例患者無VPI發生。入組患者平均腫瘤直徑為3.6 （3～5） cm；見表 1。入組112例患者術后30 d內無手術相關死亡。
表1
112例患者臨床因素[例（%）]
2.2 兩組臨床資料比較
VPI組年齡≥65歲患者28例，NVPI組年齡≥65歲患者13例，組間差異無統計學意義（P=0.051）。兩組男女比例差異無統計學意義（P=0.074）。VPI組術前CEA升高患者19例，44例患者術前CEA水平正常；NVPI組術前CEA水平升高患者7例，42例患者術前CEA水平正常，組間差異無統計學意義（P=0.778）。VPI組有吸煙史的患者比例要明顯高于NVPI組（P=0.007），兩組鱗癌患者所占比例差異有統計學意義（P=0.003）；見表 2。
表2
兩組臨床資料比較[例（%）]
2.3 隨訪結果
入組112例患者平均隨訪時間52個月，隨訪終點共32例患者死亡，總生存率（overall survival，OS）為71.4% （圖 1A）。對VPI組和NVPI組進行生存率比較，兩組平均隨訪時間分別為51個月和54個月，組間差異無統計學意義（P=0.441）。Kaplan-Meier曲線分析結果顯示VPI組與NVPI兩組隨訪終點OS分別為61.9%和83.7%，差異有統計學意義（P=0.017，圖 1B）。
圖1
患者生存曲線圖
注：A為入組患者總的生存曲線； B為VPI組與NVPI組的生存曲線
單因素分析結果顯示，年齡（P＜0.001）、病理類型（P=0.003）、TNM分期（P=0.001）、VPI（P=0.017）與NSCLC預后相關。Cox回歸分析結果顯示僅年齡＜65歲（P=0.007）、TNM分期（P=0.013）和VPI（P=0.035）是NSCLC預后的獨立影響因素，見表 3。
表3
單因素分析及Cox回歸結果
3 討論
1958年肺癌發生胸膜侵犯由Brewer發現并報道[4]。VPI是19世紀70年代被加入非小細胞肺癌TNM分期作為獨立的分期標準。1997年Mountain[5]在肺癌分期修訂時對VPI進行了進一步的定義。文獻報道VPI占所有NSCLC患者的11.5%～26.8%[1, 2, 6]。依據Mountain[5]對NSCLC分期修訂的定義，腫瘤侵犯臟層胸膜且腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤分期為T2a期；如果腫瘤直徑為5～7 cm，腫瘤分期為T2b期。分期中如果腫瘤直徑≤3 cm時，發生VPI和無VPI發生腫瘤分期分別為T2a和T1a-b。然而如果腫瘤直徑為3～5 cm，無論有無VPI發生，腫瘤分期均為T2a。目前對于直徑3～5 cm的NSCLC患者發生VPI對預后有無影響目前并未明確結論。
VPI導致NSCLC由T1a或者T1b期升級為T2a期，但對于直徑3～5 cm的NSCLC，VPI與分期并無明顯關系。對于VPI是否影響NSCLC患者預后目前仍有一定的爭議，不同的研究得出的結論有著一定的差異[3, 7-20]。2012年David[3]和同事對1 166例pN0M0期行肺葉切除術的NSCLC患者進行回顧性分析，結果顯示，VPI與腫瘤直徑超過5 cm 的NSCLC的預后呈負相關。然而當腫瘤直徑≤5 cm時，VPI與NSCLC的預后無明顯相關性。因此作者得出結果VPI不能作為腫瘤直徑≤5 cm的NSCLC患者的分期標準。Nitadori等[7]也得出了類似的結論。Nitadori和同事通過對777例直徑≤3 cm的腺癌患者進行回顧性分析，結果顯示VPI與直徑2～3 cm的腺癌患者的預后呈負相關，但與直徑≤2 cm的小腺癌的預后無相關性。
我們的研究結果與David[3]和Nitadori[7]的結果相一致，對于直徑3～5 cm的NSCLC患者而言，發生VPI的患者預后較差。這提示雖然VPI對腫瘤直徑3～5 cm的NSCLC并無分期的影響，但是由于其預后相對較差，因此有必要對于該類患者術后采取更為積極的治療方式。
目前已有的研究顯示VPI可能與肺癌的淋巴結轉移具有一定的相關性。一般認為臟層胸膜有豐富的淋巴管網，廣泛分布于肺組織表面，通過穿入肺內的淋巴系統匯入位于支氣管旁的淋巴系統，最終匯入肺門淋巴結[21]。臟層胸膜表面較粗的淋巴管具有單向閥，淋巴組織可以直接流向肺門。Riquet等[22]的研究顯示VPI患者更容易發生N2淋巴結轉移及全身轉移的理論依據是發生時腫瘤細胞可以在胸腔內發生播散，同時可以被膈肌及壁層胸膜再吸收。類似的結論同樣被Wang [23]和Shimizu等[24]的研究進一步證實。我們的研究結果并未提示VPI發生于肺內及縱隔淋巴結轉移具有相關性。我們的數據顯示VPI組與NVPI組不同N分期患者的比例分別為N0期： 57% vs. 59%，N1期：22% vs. 18%，N2期：21% vs. 22%，組間差異無統計學意義。這與Seok[25]和同事等的研究結果相一致，Seok等[25]通過對413例肺腺癌進行回顧性分析得出淋巴結血管浸潤、腫瘤PET/CT的攝取值與淋巴結轉移密切相關，而VPI的發生于淋巴結轉移并無相關性。我們推測雖然理論上臟層胸膜廣泛分布的淋巴管網有助于腫瘤的轉移，但發生VPI的患者一般為周圍型腫瘤，距肺門及縱隔的淋巴結距離更遠在一定程度上影響了腫瘤細胞轉移至肺門及縱隔淋巴結。
綜上所術，對于直徑3～5 cm的NSCLC而言，發生VPI的患者預后較差，需要更為積極的術后治療。
