引用本文： 劉玉, 張梅, 袁耒, 胡鳳標, 鄒志強. 伴中、重度慢性阻塞性肺疾病行開胸手術患者圍手術期氣道管理藥物應用評價. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(12): 1104-1108. doi: 10.7507/1007-4848.20150276 復制
統計顯示我國40歲以上人群中慢性阻塞性肺疾病（COPD）平均患病率為8.2%[1]。新診斷肺癌患者中，73%的男性和40%的女性[2]合并有臨床表現的慢性阻塞性肺疾病。合并中-重度COPD患者運動耐力普遍降低，且術前運動耐力減弱與術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）增加呈正相關[3]。開胸手術本身進一步加重呼吸系統負擔，容易發生術后肺部并發癥，導致病人治療時間延長甚至死亡。本單位自2012年12月至2014年11月間共收治中、重度COPD且行開胸手術患者22例，依據胸外科圍手術期氣道管理專家共識（2012 年版）[4]于圍手術期應用抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑和黏液溶解劑治療，取得較滿意療效，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
觀察組納入標準：（1）均為肺癌、食管癌或食管胃交界癌患者，（2）符合中-重度COPD診斷標準——慢性阻塞性肺疾病診療規范（2011年版）。中-重度COPD診斷標準:中度（FEV1 /FVC＜70%，50%≤FEV＜80%預計值，常伴有慢性癥狀如咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難）；重度（FEV1 /FVC＜70%，30%≤FEV＜50%預計值，多伴有慢性癥狀如咳嗽、咳痰、呼吸困難，反復出現急性加重）。排除標準：（1）合并心、腦、腎等器官嚴重器質性病變或功能不全，（2）手術前行放化療等新輔助治療。選取同期手術且符合上述標準但未合并中重度COPD的患者50例作為對照組。兩組食管癌手術均行腔鏡或直視下經左頸、右胸、上腹三切口頸部吻合術；食管胃交界癌手術為經左胸切除、弓下吻合術。兩組患者在年齡、性別、手術方式以及TNM分期等方面具有可比性，見表 1。
表1
觀察組和對照組基本資料對比（例/ 1.2 圍手術期氣道管理方法
所有患者均戒煙10 d以上。觀察組患者圍手術期（術前7～10 d及術后5～7 d）參考胸外科圍手術期氣道管理專家共識（2012 年版） 應用以下治療：（1） 抗感染治療：抗菌藥的使用參見《抗菌藥物臨床應用管理辦法》 （衛生部令第84號）。（2） 糖皮質激素：霧化吸入糖皮質激素布地奈德（2 mg/次，3次/日）。（3） 支氣管擴張劑：異丙托溴銨霧化溶液 （250 μg/次，3次/日）。（4） 粘液溶解劑：生理鹽水100 ml+沐舒坦（120～300） mg 靜滴 2次/日。對照組于術后開始應用抗生素及生理鹽水100 ml+沐舒坦30 mg靜滴2次/日。所有患者術前進行深呼吸訓練及登樓訓練，術后指導，協助患者進行有效咳嗽、體位引流、胸背部拍擊、振蕩器排痰等方法，及時清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢，并加強營養支持及心理干預治療。
1.3 評價指標
觀察組患者術前應用氣道管理藥物前后分別予行肺功能及動脈血氣分析檢查，統計以下指標：一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、每分鐘最大通氣量（MVV）、未吸氧平靜狀態下動脈血氧分壓（PaO2）及動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。統計兩組患者PPCs發生情況及術后住院時間。
1.4 統計學分析
所有監測結果以SPSS15.0軟件進行統計，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 術前肺通氣及換氣功能改善情況
觀察組患者經過術前綜合治療后，肺功能各項指標如FEV1、FVC、MVV均明顯改善，差異具有統計學意義（P＜0.05）。動脈血氣分析顯示PaO2上升（P＞0.05），差異無統計學意義；PaCO2顯著下降（P＜0.01），差異具有統計學意義（表 2）。
表2
治療前、后肺功能、血氣分析各指標變化情況（2.2 術后肺部相關并發癥及住院天數
本研究中所有患者手術均順利完成。觀察組22例患者中出現單純肺部感染3例，出現需行氣管鏡下吸痰的肺不張3例，均予相應治療后治愈；出現呼吸功能不全1例，給予面罩無創性序貫雙水平氣道正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治療后恢復；呼吸衰竭1例，經機械通氣并氣管切開11 d后成功脫機并康復出院。對照組50例患者中出現單純肺部感染4例，保守治療治愈；出現需行氣管鏡下吸痰的肺不張2例，均予相應治療后治愈；出現呼吸功能不全2例，給予面罩無創性序貫BiPAP治療后恢復；呼吸衰竭0例（表 3）。
表3
兩組術后肺部相關并發癥及術后住院時間（例/ 3 討論
3.1 開胸手術對術后肺功能及PPCs的影響
COPD患者往往存在較嚴重的通氣和換氣功能障礙。開胸手術破壞胸廓完整性，導致肺泡萎陷、縱隔擺動和反常呼吸等改變。術中對胸壁肌肉、膈肌、肋間神經及膈神經等損傷造成呼吸運動減弱，對支氣管和肺組織的牽拉、壓迫等可造成肺組織水腫和分泌物積聚。術后疼痛、胸腔積液、積氣、胸膜粘連、殘胃壓迫等因素導致了肺的限制性通氣障礙[5]，術后閉合容量（VC）和功能殘氣量（FRC）均下降，導致V/Q 失調[6]，影響了肺的通氣和換氣功能，與PPCs發生率和死亡率直接相關[7]。崔玉尚等[8]通過對64例肺、食管、賁門手術前后的肺功能測定發現：術后1 d肺功能降低到術前的40% 以下，而且術后早期肺功能的損害與肺切除量并無直接關系。Miyoshi等[9]研究發現，肺葉或全肺切除術后10 d 左右，FVC、FEV1恢復到術前的56.4%、58.9% 水平。矯文捷等[10]對91例肺癌伴COPD及438例肺癌不伴COPD患者的術后并發癥分析結果表明：術后PPCs在伴中-重度COPD 組（46.2%）顯著高于無COPD組（18.0%）。
3.2 氣道管理藥物術前應用對呼吸功能的影響
本研究結果顯示：經上述以布地奈德和異丙托溴銨為主的綜合治療后，患者FEV1、FVC、MVV均較治療前有所改善，動脈血氣分析顯示PaO2有所上升，PaCO2明顯下降。使部分按傳統標準屬手術禁忌的患者獲得手術機會，與國內類似觀察[11]結果一致。分析應用氣道管理藥物的作用機制如下：布地奈德作為一種吸入糖皮質激素，可以有效抑制氣道免疫細胞活性，抑制炎癥細胞活化，減少炎癥介質的釋放，通過抗炎機制而降低術后肺部并發癥（PPCs）的發生風險，而抗膽堿藥異丙托溴銨可有效降低迷走神經張力，緩解反應性高張高阻狀態，預防支氣管痙攣。兩者聯合可協同互補，共同起到抗炎平喘的作用，促進患者肺功能有效改善[12-13]，術后快速康復。本研究中PaCO2變化較PaO2顯著，考慮與COPD患者呼吸膜面積大量減少，影響氣體交換有關，尤其是氧氣的彌散功能。另外，對部分肺功能極差的患者，在病情允許的條件下，適當延長氣道管理藥物治療時間可更好的改善肺功能。需注意的幾點：（1）在霧化方式上，推薦使用氧氣作為驅動的射流霧化方式，因其可通過氣流速度控制霧化輸出量及藥霧顆粒，同時輔助供氧，并可聯合其它藥物治療[14]。（2）吸入糖皮質激素伴有較高的口腔念珠菌、聲音嘶啞和皮膚淤斑的發生率，治療后建議清水漱口，減少藥液口腔殘留。（3）應用面罩霧化吸入抗膽堿能藥液可誘發急性青光眼，這可能是由于藥液直接對眼睛的刺激作用，應注意眼睛保護[15]。
3.3 氣道管理藥物對減少PPCs的作用
圍手術期呼吸系統并發癥主要包括：呼吸系統感染、肺不張、肺水腫、氣道痙攣、呼吸衰竭、原有的呼吸系統疾病急性加重等。王天佑[16]報道胸部手術后肺部并發癥發生率高達40%。其中，圍手術期呼吸系統感染是最常見的肺部并發癥。研究證實，COPD患者即使在緩解期，氣道、肺實質、肺血管中均存在慢性炎癥反應，支氣管活檢組織中CD8+細胞、巨噬細胞、中性粒細胞含量增加，循環及氣道中的白細胞介素-8、白細胞介素-6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α及其可溶性受體的含量高于正常人群[17]。合并COPD 患者存在氣管內定植菌的比例明顯高于未合并COPD的肺癌患者[18]。Mei等[19]的觀察顯示，多數患者術前氣管內的定植菌與術后導致肺部感染的病原菌一致，國內致病性定植菌以G-菌最為常見。本研究中觀察組術前嚴格戒煙10 d以上，入院后即行微生物學檢查，術前3 d開始預防性應用敏感性抗生素，術后根據患者感染情況及微生物學結果及時調整或停用。涉及消化道者考慮到術中污染、術后菌群移位等因素，抗感染治療除覆蓋以上常見的醫院獲得性肺炎（HAP）致病菌，還須覆蓋厭氧菌、腸球菌、腸桿菌科等。另外，本研究中圍手術期應用的黏痰溶解劑沐舒坦具有降低粘液對氣道上皮的粘附力、改變氣道分泌物的粘液/漿液比值、增加抗生素在肺部的聚集濃度等作用[20-21]。大劑量應用（血藥濃度達到50～100 μmol/L），可發揮抗炎、抗氧化、促進肺泡表面活性物質生成[22]等作用，并且具有明顯的劑量依賴性[23-24]。統計結果顯示，觀察組術后PPCs的總發生率與對照組差異無統計學意義，但可以看到，合并COPD與術后出現呼吸衰竭有較大關系。另外，合并COPD患者術后住院時間略長，但差異無統計學意義。
本觀察對合并中重度COPD患者圍手術期合理應用抗生素、布地奈德、異丙托溴銨和沐舒坦等氣道管理藥物，初步研究結果表明術前應用有效的氣道管理藥物可改善患者的通氣及氧合功能，提高手術耐受性，擴大手術適應證。對術后而言可減少術后PPCs發生率，縮短術后住院時間，取得與未合并COPD患者相似的術后肺部并發癥發生率和術后住院時間。但圍手術期氣道管理是一項涉及麻醉、手術及肺康復治療等多個方面的綜合治療，氣道管理藥物只是圍手術期氣道管理的一部分，只有充分評估術前、術中、術后的各項危險因素并采取積極有效的防治措施才能更好的提高患者手術耐受性，減少術后并發癥的發生率和死亡率[25]。
統計顯示我國40歲以上人群中慢性阻塞性肺疾病（COPD）平均患病率為8.2%[1]。新診斷肺癌患者中，73%的男性和40%的女性[2]合并有臨床表現的慢性阻塞性肺疾病。合并中-重度COPD患者運動耐力普遍降低，且術前運動耐力減弱與術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）增加呈正相關[3]。開胸手術本身進一步加重呼吸系統負擔，容易發生術后肺部并發癥，導致病人治療時間延長甚至死亡。本單位自2012年12月至2014年11月間共收治中、重度COPD且行開胸手術患者22例，依據胸外科圍手術期氣道管理專家共識（2012 年版）[4]于圍手術期應用抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑和黏液溶解劑治療，取得較滿意療效，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
觀察組納入標準：（1）均為肺癌、食管癌或食管胃交界癌患者，（2）符合中-重度COPD診斷標準——慢性阻塞性肺疾病診療規范（2011年版）。中-重度COPD診斷標準:中度（FEV1 /FVC＜70%，50%≤FEV＜80%預計值，常伴有慢性癥狀如咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難）；重度（FEV1 /FVC＜70%，30%≤FEV＜50%預計值，多伴有慢性癥狀如咳嗽、咳痰、呼吸困難，反復出現急性加重）。排除標準：（1）合并心、腦、腎等器官嚴重器質性病變或功能不全，（2）手術前行放化療等新輔助治療。選取同期手術且符合上述標準但未合并中重度COPD的患者50例作為對照組。兩組食管癌手術均行腔鏡或直視下經左頸、右胸、上腹三切口頸部吻合術；食管胃交界癌手術為經左胸切除、弓下吻合術。兩組患者在年齡、性別、手術方式以及TNM分期等方面具有可比性，見表 1。
表1
觀察組和對照組基本資料對比（例/ 1.2 圍手術期氣道管理方法
所有患者均戒煙10 d以上。觀察組患者圍手術期（術前7～10 d及術后5～7 d）參考胸外科圍手術期氣道管理專家共識（2012 年版） 應用以下治療：（1） 抗感染治療：抗菌藥的使用參見《抗菌藥物臨床應用管理辦法》 （衛生部令第84號）。（2） 糖皮質激素：霧化吸入糖皮質激素布地奈德（2 mg/次，3次/日）。（3） 支氣管擴張劑：異丙托溴銨霧化溶液 （250 μg/次，3次/日）。（4） 粘液溶解劑：生理鹽水100 ml+沐舒坦（120～300） mg 靜滴 2次/日。對照組于術后開始應用抗生素及生理鹽水100 ml+沐舒坦30 mg靜滴2次/日。所有患者術前進行深呼吸訓練及登樓訓練，術后指導，協助患者進行有效咳嗽、體位引流、胸背部拍擊、振蕩器排痰等方法，及時清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢，并加強營養支持及心理干預治療。
1.3 評價指標
觀察組患者術前應用氣道管理藥物前后分別予行肺功能及動脈血氣分析檢查，統計以下指標：一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、每分鐘最大通氣量（MVV）、未吸氧平靜狀態下動脈血氧分壓（PaO2）及動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。統計兩組患者PPCs發生情況及術后住院時間。
1.4 統計學分析
所有監測結果以SPSS15.0軟件進行統計，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 術前肺通氣及換氣功能改善情況
觀察組患者經過術前綜合治療后，肺功能各項指標如FEV1、FVC、MVV均明顯改善，差異具有統計學意義（P＜0.05）。動脈血氣分析顯示PaO2上升（P＞0.05），差異無統計學意義；PaCO2顯著下降（P＜0.01），差異具有統計學意義（表 2）。
表2
治療前、后肺功能、血氣分析各指標變化情況（2.2 術后肺部相關并發癥及住院天數
本研究中所有患者手術均順利完成。觀察組22例患者中出現單純肺部感染3例，出現需行氣管鏡下吸痰的肺不張3例，均予相應治療后治愈；出現呼吸功能不全1例，給予面罩無創性序貫雙水平氣道正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BiPAP）治療后恢復；呼吸衰竭1例，經機械通氣并氣管切開11 d后成功脫機并康復出院。對照組50例患者中出現單純肺部感染4例，保守治療治愈；出現需行氣管鏡下吸痰的肺不張2例，均予相應治療后治愈；出現呼吸功能不全2例，給予面罩無創性序貫BiPAP治療后恢復；呼吸衰竭0例（表 3）。
表3
兩組術后肺部相關并發癥及術后住院時間（例/ 3 討論
3.1 開胸手術對術后肺功能及PPCs的影響
COPD患者往往存在較嚴重的通氣和換氣功能障礙。開胸手術破壞胸廓完整性，導致肺泡萎陷、縱隔擺動和反常呼吸等改變。術中對胸壁肌肉、膈肌、肋間神經及膈神經等損傷造成呼吸運動減弱，對支氣管和肺組織的牽拉、壓迫等可造成肺組織水腫和分泌物積聚。術后疼痛、胸腔積液、積氣、胸膜粘連、殘胃壓迫等因素導致了肺的限制性通氣障礙[5]，術后閉合容量（VC）和功能殘氣量（FRC）均下降，導致V/Q 失調[6]，影響了肺的通氣和換氣功能，與PPCs發生率和死亡率直接相關[7]。崔玉尚等[8]通過對64例肺、食管、賁門手術前后的肺功能測定發現：術后1 d肺功能降低到術前的40% 以下，而且術后早期肺功能的損害與肺切除量并無直接關系。Miyoshi等[9]研究發現，肺葉或全肺切除術后10 d 左右，FVC、FEV1恢復到術前的56.4%、58.9% 水平。矯文捷等[10]對91例肺癌伴COPD及438例肺癌不伴COPD患者的術后并發癥分析結果表明：術后PPCs在伴中-重度COPD 組（46.2%）顯著高于無COPD組（18.0%）。
3.2 氣道管理藥物術前應用對呼吸功能的影響
本研究結果顯示：經上述以布地奈德和異丙托溴銨為主的綜合治療后，患者FEV1、FVC、MVV均較治療前有所改善，動脈血氣分析顯示PaO2有所上升，PaCO2明顯下降。使部分按傳統標準屬手術禁忌的患者獲得手術機會，與國內類似觀察[11]結果一致。分析應用氣道管理藥物的作用機制如下：布地奈德作為一種吸入糖皮質激素，可以有效抑制氣道免疫細胞活性，抑制炎癥細胞活化，減少炎癥介質的釋放，通過抗炎機制而降低術后肺部并發癥（PPCs）的發生風險，而抗膽堿藥異丙托溴銨可有效降低迷走神經張力，緩解反應性高張高阻狀態，預防支氣管痙攣。兩者聯合可協同互補，共同起到抗炎平喘的作用，促進患者肺功能有效改善[12-13]，術后快速康復。本研究中PaCO2變化較PaO2顯著，考慮與COPD患者呼吸膜面積大量減少，影響氣體交換有關，尤其是氧氣的彌散功能。另外，對部分肺功能極差的患者，在病情允許的條件下，適當延長氣道管理藥物治療時間可更好的改善肺功能。需注意的幾點：（1）在霧化方式上，推薦使用氧氣作為驅動的射流霧化方式，因其可通過氣流速度控制霧化輸出量及藥霧顆粒，同時輔助供氧，并可聯合其它藥物治療[14]。（2）吸入糖皮質激素伴有較高的口腔念珠菌、聲音嘶啞和皮膚淤斑的發生率，治療后建議清水漱口，減少藥液口腔殘留。（3）應用面罩霧化吸入抗膽堿能藥液可誘發急性青光眼，這可能是由于藥液直接對眼睛的刺激作用，應注意眼睛保護[15]。
3.3 氣道管理藥物對減少PPCs的作用
圍手術期呼吸系統并發癥主要包括：呼吸系統感染、肺不張、肺水腫、氣道痙攣、呼吸衰竭、原有的呼吸系統疾病急性加重等。王天佑[16]報道胸部手術后肺部并發癥發生率高達40%。其中，圍手術期呼吸系統感染是最常見的肺部并發癥。研究證實，COPD患者即使在緩解期，氣道、肺實質、肺血管中均存在慢性炎癥反應，支氣管活檢組織中CD8+細胞、巨噬細胞、中性粒細胞含量增加，循環及氣道中的白細胞介素-8、白細胞介素-6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α及其可溶性受體的含量高于正常人群[17]。合并COPD 患者存在氣管內定植菌的比例明顯高于未合并COPD的肺癌患者[18]。Mei等[19]的觀察顯示，多數患者術前氣管內的定植菌與術后導致肺部感染的病原菌一致，國內致病性定植菌以G-菌最為常見。本研究中觀察組術前嚴格戒煙10 d以上，入院后即行微生物學檢查，術前3 d開始預防性應用敏感性抗生素，術后根據患者感染情況及微生物學結果及時調整或停用。涉及消化道者考慮到術中污染、術后菌群移位等因素，抗感染治療除覆蓋以上常見的醫院獲得性肺炎（HAP）致病菌，還須覆蓋厭氧菌、腸球菌、腸桿菌科等。另外，本研究中圍手術期應用的黏痰溶解劑沐舒坦具有降低粘液對氣道上皮的粘附力、改變氣道分泌物的粘液/漿液比值、增加抗生素在肺部的聚集濃度等作用[20-21]。大劑量應用（血藥濃度達到50～100 μmol/L），可發揮抗炎、抗氧化、促進肺泡表面活性物質生成[22]等作用，并且具有明顯的劑量依賴性[23-24]。統計結果顯示，觀察組術后PPCs的總發生率與對照組差異無統計學意義，但可以看到，合并COPD與術后出現呼吸衰竭有較大關系。另外，合并COPD患者術后住院時間略長，但差異無統計學意義。
本觀察對合并中重度COPD患者圍手術期合理應用抗生素、布地奈德、異丙托溴銨和沐舒坦等氣道管理藥物，初步研究結果表明術前應用有效的氣道管理藥物可改善患者的通氣及氧合功能，提高手術耐受性，擴大手術適應證。對術后而言可減少術后PPCs發生率，縮短術后住院時間，取得與未合并COPD患者相似的術后肺部并發癥發生率和術后住院時間。但圍手術期氣道管理是一項涉及麻醉、手術及肺康復治療等多個方面的綜合治療，氣道管理藥物只是圍手術期氣道管理的一部分，只有充分評估術前、術中、術后的各項危險因素并采取積極有效的防治措施才能更好的提高患者手術耐受性，減少術后并發癥的發生率和死亡率[25]。
