引用本文： 林洪勝, 李健球, 杜曉陽. 烏司他丁聯合小劑量精氨酸加壓素治療嚴重肺挫傷的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(8): 760-764. doi: 10.7507/1007-4848.20150190 復制
肺挫傷是常見的胸部鈍性傷，一般的肺挫傷只需對癥處理即可痊愈，嚴重的肺挫傷病情復雜，若不及時進行有效的處理會產生嚴重的并發癥，如急性呼吸窘迫綜合征，病死率可達10%～20%[1-2]，因此采取有效的藥物治療措施緩解病情和降低死亡率很有必要。烏司他丁是一種高效和廣譜的蛋白酶抑制劑，已經證實了其在體外循環中對肺有保護作用，可有效治療肺挫傷[3-4]。精氨酸加壓素（AVP）是一種較強的血管收縮藥，小劑量時可用于治療血管擴張性休克[5]、心肺腦復蘇[6]、改善體外循環后低血壓[7]等，可明顯改善肝腎綜合征等。
目前，國外已有學者報道AVP在動物實驗中對肺挫傷有一定治療作用，然而AVP應用于臨床患者，是否對肺挫傷的治療產生積極作用有待進一步探究。與此同時，烏司他丁聯用AVP治療肺挫傷是否比單用烏司他丁更為有效，這些問題仍未檢索到相關文獻。鑒于此，我們對比常規治療、烏司他丁治療和烏司他丁聯合小劑量精氨酸加壓素聯合用藥治療嚴重肺挫傷的療效，擬探究聯合用藥對嚴重肺挫傷的治療效果是否優于單用烏司他丁。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 納入與排除標準
所納入患者均符合嚴重肺挫傷的診斷標準[8-9]：（1）胸外傷史伴有呼吸窘迫綜合征；（2）氣管內有水腫液，可查肺呼吸音低或消失，帶有濕啰音；（3）傷后12 h內胸部X線片或CT檢查肺內有實質病變陰影；（4）血氣分析：氧合指數（PO2 /FiO2 ）＜300；（5）肺挫傷范圍達20%以上。
排除標準：（1）有胸部以外的多發傷或并有腸胃、心、肝、腎；（2）有既往肝病史者；（3）18歲以下和60歲以上者。
1.1.2 研究對象與分組
2012年4月到2014年6月間60例入住本院的重度挫傷患者，年齡21～48（34.1±6.3） 歲，其中男42例，女18例。受傷原因：交通傷21例，擠壓傷6例，墜落傷4例、銳器傷6例、打毆傷10例，單純胸傷3例。用隨機數字表法分成常規治療組（A組，n=20）、烏司他丁治療組（B組，n=20）和聯合治療組（C組，n=20）。隨機方案制定好后，采取信封法對方案進行隱藏，將每個分組方案置入一個信封并密封，在信封封面做好編碼，交給研究者，一旦符合入選標準的研究對象進入研究，則對其進行編號，再打開同樣編號的信封，按信封內的分組方案進行干預，每個研究對象所接受的治療方案由生成的隨機序列決定。三組性別、年齡、病情輕重和各指標等差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
治療前三組一般情況和各項指標比較（例/ 1.2 治療方法
治療過程所有病例治療原則均相同。（1） A組（常規治療組）給予常規治療處理如積極處理原發損傷、止血輸血、抗感染輸液、維持水電解質及酸堿平衡、營養支持等；（2）B組（烏司他丁治療組）在常規治療的基礎上加靜脈滴注烏司他丁（10萬U+生理鹽水100 ml靜脈滴注，q 12 h，連用7 d）；（3）C組（聯合用藥組）在烏司他丁治療組上加用小劑量AVP （起始劑量為0.008 U/min，最大不超過0.04 U/min）。本研究經我院倫理委員會同意。
1.3 療效指標
1.3.1 臨床指標
在治療前后分別根據診斷標準[10]的肺挫傷簡易評分法進行量化記錄。觀察患者的指標如下：（1）測定患者的呼吸頻率，以每分鐘呼吸的次數記錄；（2）監測患者胸部X線片變化，其變化評分標準為：病變進展：0分；無改善：1分；病變輕度吸收：2分；病變明顯吸收：3分；病變完全吸收：4分。（3）每天至少一次血氣分析：氧合指數（PO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。
1.3.2 實驗室指標
所有患者在入院后5 h、治療后第1 d、3 d、5 d、7 d分別抽取5 ml靜脈血，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定血清中的白細胞介素-6（IL-6）、IL-8含量。
1.4 統計學分析
運用SPSS19.0統計分析軟件處理實驗數據，計量數據用均數±標準差（
2 結果
2.1 基線資料與流程圖
患者流程見圖 1。
圖1
患者流程圖
治療前，3組患者在性別、年齡、肺挫傷評分、RR、PaO2 /FiO2和PaCO2等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
2.2 治療后情況對比
相比治療前，B組和C組患者經治療后，RR顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組患者氧合指數（PaO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，B組患者相比A組患者，RR降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；氧合指數（PaO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）和胸部X線片分值顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者相比B組患者，RR顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；PaO2 /FiO2、PaCO2和胸部X線片評分上升程度明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表 2。
表2
治療后三組各指標比較
治療第7 d和治療前相比，C組患者血清中的IL-6、IL-8含量降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療第7 d后，B組患者相比A組患者血清中IL-6、IL-8顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者相比B組患者血清中IL-6、IL-8顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表 3。
表3
治療前后三組IL-6、IL-8比較（ng/L，3 討論
對于嚴重肺挫傷的治療方法主要包括對癥解除病因，機械通氣治療，肺泡營養物質支持，藥物治療等[11-12]。而藥物治療仍然是臨床治療中的重點和研究熱點。本研究擬觀察AVP以及AVP聯合烏司他丁對嚴重肺挫傷治療效果。
目前，肺挫傷的作用機制還不清楚，其生理病變過程會發生肺泡內出血、水腫、肺不張和實質破壞等，當肺泡內充滿液體時，容易缺氧使血氧分壓（PaO2）低，而PaO2 /FiO2和PaCO2升高[13]，相繼刺激呼吸，使呼吸頻率（RR）加快，同時啟動體內的免疫系統，激發炎癥因子如IL-6、IL-8等大量釋放[14]，明顯增高的炎癥因子激活體內中性粒細胞和各種具有毒性的氧自由基，加重了肺內阻力，使肺缺氧更加嚴重，使急性呼吸窘迫綜合征發生的可能性提高[15]。胸部X線片檢查肺挫傷方便快捷而且經濟，對于及時確診患者病情程度有很大用處[16]，所以可以通過觀察呼吸頻率（RR）、炎癥因子的含量變化（IL-6、IL-8）、PaO2 /FiO2和PaCO2的高低、胸部X線片變化情況來評價肺挫傷病情狀況。
從本研究結果中可見，烏司他丁聯合小劑量AVP的聯合用藥組與常規治療組和烏司他丁治療組相比，RR、IL-6、IL-8明顯下降，而PaO2 /FiO2、PaCO2、和胸部X線片評分上升明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05），這與烏司他丁和AVP的作用機制具有很大的關系。烏司他丁能抑制白細胞過度激活及炎癥介質的釋放，同時小劑量的AVP具有收縮外周血管、維持血管張力的作用，能夠有效改善血流動力學，在兩者共同作用下減少細胞因子、炎癥介質及白細胞在肺挫傷部位積聚，阻斷細胞因子、炎癥介質及白細胞之間的惡性級鏈反應[17-23]，而使血清中IL-6和IL-8含量減少。烏司他丁還能抑制彈性蛋白酶對肺血管內皮細胞的細胞間結締組織的破壞，使得肺泡內積液減少，利于肺泡氣體交換，PaO2升高，血氧濃度升高反饋調節RR、PaO2 /FiO2和PaCO2，使RR、PaO2 /FiO2和PaCO2的值相對降低或到正常水平。胸部X線檢查評分的上升也說明烏司他丁聯合小劑量AVP能夠有效改善肺泡內出血、水腫、肺不張和實質破壞等嚴重肺挫傷的病變狀態。可見烏司他丁聯合小劑量AVP治療嚴重肺挫傷的效果比常規治療和烏司他丁治療的治療效果好。
綜上所述，烏司他丁聯合小劑量AVP對嚴重肺挫傷治療效果較好，臨床上可考慮兩者聯合應用治療嚴重肺挫傷。但考慮到本次研究觀察時間較短、病例數有限，故最終結論有待于更大樣本的病例回顧和更長時間的隨訪研究。相信隨著進一步研究，烏司他丁聯合小劑量AVP在治療嚴重肺挫傷中的意義將進一步明確，從而進一步為臨床治療提供依據。
肺挫傷是常見的胸部鈍性傷，一般的肺挫傷只需對癥處理即可痊愈，嚴重的肺挫傷病情復雜，若不及時進行有效的處理會產生嚴重的并發癥，如急性呼吸窘迫綜合征，病死率可達10%～20%[1-2]，因此采取有效的藥物治療措施緩解病情和降低死亡率很有必要。烏司他丁是一種高效和廣譜的蛋白酶抑制劑，已經證實了其在體外循環中對肺有保護作用，可有效治療肺挫傷[3-4]。精氨酸加壓素（AVP）是一種較強的血管收縮藥，小劑量時可用于治療血管擴張性休克[5]、心肺腦復蘇[6]、改善體外循環后低血壓[7]等，可明顯改善肝腎綜合征等。
目前，國外已有學者報道AVP在動物實驗中對肺挫傷有一定治療作用，然而AVP應用于臨床患者，是否對肺挫傷的治療產生積極作用有待進一步探究。與此同時，烏司他丁聯用AVP治療肺挫傷是否比單用烏司他丁更為有效，這些問題仍未檢索到相關文獻。鑒于此，我們對比常規治療、烏司他丁治療和烏司他丁聯合小劑量精氨酸加壓素聯合用藥治療嚴重肺挫傷的療效，擬探究聯合用藥對嚴重肺挫傷的治療效果是否優于單用烏司他丁。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 納入與排除標準
所納入患者均符合嚴重肺挫傷的診斷標準[8-9]：（1）胸外傷史伴有呼吸窘迫綜合征；（2）氣管內有水腫液，可查肺呼吸音低或消失，帶有濕啰音；（3）傷后12 h內胸部X線片或CT檢查肺內有實質病變陰影；（4）血氣分析：氧合指數（PO2 /FiO2 ）＜300；（5）肺挫傷范圍達20%以上。
排除標準：（1）有胸部以外的多發傷或并有腸胃、心、肝、腎；（2）有既往肝病史者；（3）18歲以下和60歲以上者。
1.1.2 研究對象與分組
2012年4月到2014年6月間60例入住本院的重度挫傷患者，年齡21～48（34.1±6.3） 歲，其中男42例，女18例。受傷原因：交通傷21例，擠壓傷6例，墜落傷4例、銳器傷6例、打毆傷10例，單純胸傷3例。用隨機數字表法分成常規治療組（A組，n=20）、烏司他丁治療組（B組，n=20）和聯合治療組（C組，n=20）。隨機方案制定好后，采取信封法對方案進行隱藏，將每個分組方案置入一個信封并密封，在信封封面做好編碼，交給研究者，一旦符合入選標準的研究對象進入研究，則對其進行編號，再打開同樣編號的信封，按信封內的分組方案進行干預，每個研究對象所接受的治療方案由生成的隨機序列決定。三組性別、年齡、病情輕重和各指標等差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
治療前三組一般情況和各項指標比較（例/ 1.2 治療方法
治療過程所有病例治療原則均相同。（1） A組（常規治療組）給予常規治療處理如積極處理原發損傷、止血輸血、抗感染輸液、維持水電解質及酸堿平衡、營養支持等；（2）B組（烏司他丁治療組）在常規治療的基礎上加靜脈滴注烏司他丁（10萬U+生理鹽水100 ml靜脈滴注，q 12 h，連用7 d）；（3）C組（聯合用藥組）在烏司他丁治療組上加用小劑量AVP （起始劑量為0.008 U/min，最大不超過0.04 U/min）。本研究經我院倫理委員會同意。
1.3 療效指標
1.3.1 臨床指標
在治療前后分別根據診斷標準[10]的肺挫傷簡易評分法進行量化記錄。觀察患者的指標如下：（1）測定患者的呼吸頻率，以每分鐘呼吸的次數記錄；（2）監測患者胸部X線片變化，其變化評分標準為：病變進展：0分；無改善：1分；病變輕度吸收：2分；病變明顯吸收：3分；病變完全吸收：4分。（3）每天至少一次血氣分析：氧合指數（PO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。
1.3.2 實驗室指標
所有患者在入院后5 h、治療后第1 d、3 d、5 d、7 d分別抽取5 ml靜脈血，采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定血清中的白細胞介素-6（IL-6）、IL-8含量。
1.4 統計學分析
運用SPSS19.0統計分析軟件處理實驗數據，計量數據用均數±標準差（
2 結果
2.1 基線資料與流程圖
患者流程見圖 1。
圖1
患者流程圖
治療前，3組患者在性別、年齡、肺挫傷評分、RR、PaO2 /FiO2和PaCO2等方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
2.2 治療后情況對比
相比治療前，B組和C組患者經治療后，RR顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組患者氧合指數（PaO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，B組患者相比A組患者，RR降低更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；氧合指數（PaO2 /FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）和胸部X線片分值顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者相比B組患者，RR顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；PaO2 /FiO2、PaCO2和胸部X線片評分上升程度明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表 2。
表2
治療后三組各指標比較
治療第7 d和治療前相比，C組患者血清中的IL-6、IL-8含量降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療第7 d后，B組患者相比A組患者血清中IL-6、IL-8顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者相比B組患者血清中IL-6、IL-8顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；見表 3。
表3
治療前后三組IL-6、IL-8比較（ng/L，3 討論
對于嚴重肺挫傷的治療方法主要包括對癥解除病因，機械通氣治療，肺泡營養物質支持，藥物治療等[11-12]。而藥物治療仍然是臨床治療中的重點和研究熱點。本研究擬觀察AVP以及AVP聯合烏司他丁對嚴重肺挫傷治療效果。
目前，肺挫傷的作用機制還不清楚，其生理病變過程會發生肺泡內出血、水腫、肺不張和實質破壞等，當肺泡內充滿液體時，容易缺氧使血氧分壓（PaO2）低，而PaO2 /FiO2和PaCO2升高[13]，相繼刺激呼吸，使呼吸頻率（RR）加快，同時啟動體內的免疫系統，激發炎癥因子如IL-6、IL-8等大量釋放[14]，明顯增高的炎癥因子激活體內中性粒細胞和各種具有毒性的氧自由基，加重了肺內阻力，使肺缺氧更加嚴重，使急性呼吸窘迫綜合征發生的可能性提高[15]。胸部X線片檢查肺挫傷方便快捷而且經濟，對于及時確診患者病情程度有很大用處[16]，所以可以通過觀察呼吸頻率（RR）、炎癥因子的含量變化（IL-6、IL-8）、PaO2 /FiO2和PaCO2的高低、胸部X線片變化情況來評價肺挫傷病情狀況。
從本研究結果中可見，烏司他丁聯合小劑量AVP的聯合用藥組與常規治療組和烏司他丁治療組相比，RR、IL-6、IL-8明顯下降，而PaO2 /FiO2、PaCO2、和胸部X線片評分上升明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05），這與烏司他丁和AVP的作用機制具有很大的關系。烏司他丁能抑制白細胞過度激活及炎癥介質的釋放，同時小劑量的AVP具有收縮外周血管、維持血管張力的作用，能夠有效改善血流動力學，在兩者共同作用下減少細胞因子、炎癥介質及白細胞在肺挫傷部位積聚，阻斷細胞因子、炎癥介質及白細胞之間的惡性級鏈反應[17-23]，而使血清中IL-6和IL-8含量減少。烏司他丁還能抑制彈性蛋白酶對肺血管內皮細胞的細胞間結締組織的破壞，使得肺泡內積液減少，利于肺泡氣體交換，PaO2升高，血氧濃度升高反饋調節RR、PaO2 /FiO2和PaCO2，使RR、PaO2 /FiO2和PaCO2的值相對降低或到正常水平。胸部X線檢查評分的上升也說明烏司他丁聯合小劑量AVP能夠有效改善肺泡內出血、水腫、肺不張和實質破壞等嚴重肺挫傷的病變狀態。可見烏司他丁聯合小劑量AVP治療嚴重肺挫傷的效果比常規治療和烏司他丁治療的治療效果好。
綜上所述，烏司他丁聯合小劑量AVP對嚴重肺挫傷治療效果較好，臨床上可考慮兩者聯合應用治療嚴重肺挫傷。但考慮到本次研究觀察時間較短、病例數有限，故最終結論有待于更大樣本的病例回顧和更長時間的隨訪研究。相信隨著進一步研究，烏司他丁聯合小劑量AVP在治療嚴重肺挫傷中的意義將進一步明確，從而進一步為臨床治療提供依據。
