在發達國家，主動脈瓣狹窄（AS）是最常見的心臟瓣膜病，且隨著人口老齡化，其發病率也越來越高。在臨床決策中，對病程及病情嚴重性進行準確診斷非常重要。目前的診療指南雖然推薦使用跨瓣膜壓差、最大流速及主動脈瓣口面積來判斷疾病的嚴重程度，但疾病嚴重性分級不一致仍然是臨床中常見的問題。近期研究表明，伴有低流速和/或低壓差的患者病情較為嚴重，且預后較差。目前指南所推薦的診治模式，可能會導致對病情估計不足，延誤了心臟主動脈瓣膜置換術（AVR）的進行。因此，我們需對有這一富有挑戰的臨床疾病的患者認真進行評估，并制訂個體化臨床診療決策。
引用本文： OzkanAlper. 左心室射血分數正常的低壓差“嚴重”主動脈瓣狹窄. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(8): 719-724. doi: 10.7507/1007-4848.20150181 復制
1 導言
在發達國家中，主動脈瓣狹窄（AS）是最常見的心臟瓣膜疾病，由于人口老齡化，其患病率越來越高。我們所了解的鈣化AS已經發生了很大變化，由一個因瓣膜退化功能受限的“機械性”疾病的概念，向與動脈粥樣硬化一樣進行性疾病過程的現代概念轉化。因為AS是一種不及時治療即可致命的疾病，對于有臨床癥狀的嚴重AS患者推薦的治療是用（生物或機械的）人工瓣膜置換退化和狹窄的瓣膜。因此，正確診斷和確定其血流動力學的嚴重程度，是制定臨床決策的基礎。當前ACC/AHA指南推薦嚴重AS多普勒超聲心動圖診斷標準如下：主動脈瓣口面積（AVA）＜1.0 cm2，和（或） 經體表面積指數調整后的瓣口面積＜0.6 cm2/m2，平均壓差＞40 mm Hg和最大流速＞4.0 m/s[1]。類似，歐洲心臟病指南標準為平均跨瓣壓差＞50 mm Hg[2]（表 1）。然而，無論是在左心室功能受損還是正常的患者中，對AS分級不一致仍然是臨床中常見的問題，常用的診斷標準是將AVA＜1 cm2和壓差＜40 mm Hg兩者結合起來。
表1
成人主動脈瓣狹窄程度
這種“低流量/低壓差”主動脈瓣狹窄的診斷標準對AS伴左心室功能下降的患者而言是比較熟悉也容易接受，左心室功能下降患者血流通過狹窄的瓣膜不能產生高流量/高壓差。然而，最近的觀察表明，“低流量/低壓差”主動脈瓣狹窄伴左心室射血分數尚存[左心室射血分數（EF）＞50%]的患者并不少見。因此，這種臨床情況被稱為“反常的低流量/低壓差而嚴重AS”。在一項研究中，2 427例左心室收縮功能尚存的主動脈瓣狹窄的患者，在轉診中心進行分級。發現近1/3的患者（30%）分級的結果存在差異，并且差異的比例高得驚人。
在這些患者中，通過連續性方程計算瓣口面積＜1 cm2，但平均壓差＜40 mm Hg[3]。在該人群中挑出存在分級結果差異即左心室功能尚存但瓣口卻出現低流量的患者進行亞組分析。最近的研究表明，這類患者的特點是存在嚴重的左心室向心性肥厚導致左心室腔減少，伴心室充盈受限和輕微的心肌功能障礙。數據表明，這些患者如果只進行藥物治療而非手術治療，其病情進展更快、預后較差[4-5]。這將給醫生判斷病情和選取合適的時間進行主動脈瓣置換術（AVR）增加了難度。
這篇綜述中，將通過對典型病例的分析，討論主動脈瓣狹窄分級不一致的原因和低流量/低壓差嚴重AS可能的病理生理機制。
典型案例
72歲，女性，有高血壓、血脂異常和冠狀動脈疾病病史，曾發生過勞力性呼吸困難和心絞痛。四年前，她被診斷為中度主動脈瓣狹窄（最大/平均壓差為42/21 mm Hg與瓣口面積為1.52 cm2）和冠狀動脈疾病。當時病變血管為左前降支（LAD）并成功置入支架。
多次進行經胸超聲心動圖檢查，評估患者當前的狀態。由二維超聲觀察到嚴重鈣化的主動脈狹窄，其跨瓣壓差為53/32 mm Hg，經連續性方程計算瓣口面積為0.7 cm2 （圖 1）。通過雙平面辛普森檢查，發現左室收縮功能正常，左室射血分數（LVEF）為64%。專用的多普勒舒張檢查發現其有2級舒張功能不全（假陰性E/E’比值：22）。超聲檢查時其血壓為160/90 mm Hg，其體表面積為1.7 cm2。通過冠狀動脈造影和侵入性左心導管檢查評估當前患者冠狀動脈狀態并確定AS的嚴重程度（圖 1）。血運重建術后沒有發生嚴重的冠狀動脈病變，左前降支支架完好。
圖1
典型病例
注：（A）從胸骨旁長軸測量左室流出道直徑在收縮中期為 1.8 cm2對應的左室流出道橫斷面積為2.54 cm2。（B）從心尖五腔切面測量左室流出道的速度時間積分（VTI）為28 cm2。（C）通過多普勒超聲心動圖計算出最大和平均跨瓣壓差和瓣膜的速度時間積分分別為53/32 mm Hg和99 cm。通過使用連續性方程，計算得到主動脈瓣口面積為0.71 cm2和通過體表面積（1.7 cm2）調整指數瓣口面積為0.41 cm2/m2，這提示為嚴重AS。（D）通過平面測量方法測得主動脈瓣口面積為0.62 cm2。（E）通過導管測得平均壓差為32 mm Hg，通過熱擴張方法測得主動脈瓣口面積為0.66 cm2，其結果與超聲測量結果一致。
該病例應該如何進一步評估？
2 低流量/低壓差嚴重AS保存LVEF的患病率和臨床重要性
Hachicha等對512例左室功能尚存（LVEF＞50%）的嚴重主動脈瓣狹窄患者（指數瓣口面積≤0.6cm2/m2） 的臨床和超聲心動圖的數據進行分析[6]。在這些患者中，有331例（65%）每搏輸出量指數＞35 ml/m2定義為左心室流出量正常，181例（35%）每搏輸出量指數≤35 ml/m2定義為反常低流量輸出。與血流正常的患者相比，低流量患者女性的發病率較高（P＜0.05），跨瓣壓差較低[（32±17） mm Hg vs. （40±15） mm Hg，P＜0.001]，左心室舒張期末容積指數較低[（52±12 ） ml/m2 vs. （59±13） ml/m2，P＜0.001]，左心室射血分數較低（62%±8%和68%±7%，P＜0.001），而動脈阻力增高導致左心室后負荷升高[（5.3±1.3） mm Hg/ （ml ? m2） vs. 4.1±0.7 mm Hg/ （ml ? m2），P＜0.001）。更重要的是，與正常流量患者相比，低流量患者3年生存率較低（76% vs. 86%，P＜0.006）。作者得出的結論是：低流量和低壓差嚴重AS的患者，即使其左心室射血分數正常，但其分級結果可能導致低估疾病的嚴重程度，延誤AVR，事實上隨著病情的發展，其預后也越差[5]。然而，這項研究是一項回顧性分析，更重要的是患者的臨床表現和決策過程中的細節以及由此可能導致的AVR，均沒有被討論。
為進一步明確前面的結果，Barasch等的數據表明與高壓差組比，低壓差主動脈狹窄組比其死亡率增高了2倍，而主動脈瓣置換術（AVR）率減少了50%[4]。在另一個報道中150例左心室射血分數正常的嚴重AS患者，通過有創測量峰-峰壓差值，發現12例患者峰-峰壓差值＜50 mm Hg。盡管有臨床癥狀，但并不推薦AVR。在2.5年的隨訪期間，有6例患者死亡（死亡率為50%），其中3例發生嚴重的心臟衰竭[6]。與這些研究相反，Jander等揭示射血分數正常的低壓差嚴重主動脈瓣狹窄患者與中度主動脈瓣狹窄患者預后相似[7]。這些研究結果的不一致可能是與患者來自的群體和癥狀嚴重程度不一樣有關。具體而言，Jander等的研究包括SEAS研究中的無癥狀AS患者（CAD，PAD和DM排除標準），而Barasch等在研究中召集的51例患者都伴有臨床癥狀。在一項前瞻性試驗中，Rosenhek等研究結果表明無癥狀嚴重AS患者無心血管事件生存率與正常對照組幾乎相同[8]。
3 低壓差射血分數正常的嚴重AS患者的病理生理
3.1 雖然左心室射血分數正常，但收縮功能不全是問題嗎？
在AS患者中，左心室功能的評估在決定進行AVR起著關鍵作用，并且收縮功能正常的患者AVR后預后良好[9]。然而，眾所周知的是，用左心室射血分數來衡量收縮功能是不夠的，特別是有影響左心室力學的共同疾病存在時[10-11]。鈣化的AS不應該被視為一個只作用于瓣膜孤立的疾病，而是應當做一種全身性疾病過程[12]。高血壓[13]、代謝綜合征[14]、動脈粥樣硬化和老化在AS患者中非常普遍。這些疾病直接引起左心室的力學改變，也參與血管硬化和后負荷的增加。
Briand等建議評估AS嚴重程度時應考慮增加的后負荷[15]。作者表明可用每搏輸出量指數（SVI）除以總的收縮壓（收縮壓加上平均跨瓣壓差）得到瓣膜動脈阻力（Zva）來反映AS患者增加的后負荷。Zva，其實代表經體表面積指數化的全身每一毫米血液所需的壓力（mm Hg）。數據表明，在AS患者后負荷增加與左室收縮和舒張功能障礙緊密相關。Hachicha等進一步表明，Zva [＞3.5 mm Hg/ （ml ? m2）]升高的無癥狀嚴重AS患者預后較差[16]。低壓差嚴重AS左心室射血分數正常的患者在SEAS的子研究中也進行了評估，有趣的是，Zva被認為是無癥狀左心室功能障礙患者的主要決定因素[17]。這些數據表明，評估后負荷，應包含升高的可以指導危險分層和后續決策的Zva和左心室射血分數。
在嚴重AS患者中已被證明：心肌纖維化的發生獨立于既往發生的心肌梗死，纖維化嚴重程度和不良預后之間有直接關系[18]。最近的一項研究，在有嚴重癥狀的AS患者中發現低壓差與高纖維化程度、減少的縱向功能有關，即使左心室射血分數正常其臨床結果較差[19]。二尖瓣環位移可用于區分中度AS和低壓差嚴重AS左心室射血分數正常的患者。研究中通過使用不同的技術，如M模式超聲心動圖[20]、組織多普勒成像（TDI）[21]和二維超聲心動圖斑點追蹤（2D STE）[22-23]輕微的心肌功能障礙和減少的縱向形變已被證明（圖 2）。在左心室射血分數正常的低流量/低壓差主動脈瓣狹窄患者中，發現減少的整體縱向應變與通過Zva計算得出的升高的后負荷呈負相關[24]。
圖2
（A）左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。一例78歲的男性，既往有高血壓病史、發生過勞力性呼吸困難和胸痛的AS。計算的瓣口面積為0.88 cm2（指數瓣口面積為0.44 cm2/m2，體表面積為2 m2），但壓差測量結果為50/24 mm Hg。計算得到的每搏量指數為30.6 ml/m2，Zva為5.8 mm Hg/（ml ? m2）。（B）通過2D STE評估局部和整體應變。整體縱向應變為13.3%，表明左室功能輕度下降。患者也出現了臨床癥狀并被診斷左室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。Zva增加和整體應變下降表明可能左心室功能受損。由于患者并不是進行心臟主動脈瓣膜置換術手術的合適對象，因為他存在多種合并癥，因此經導管主動脈瓣置換術（TAVi）經股進行。
3.2 僅僅是簡單的左心室舒張功能不全的問題嗎？
由于老年人可同時患有冠狀動脈疾病、高血壓和糖尿病，因此老年人群中常可見到不同程度的舒張功能障礙。心肌舒張功能受損和彈性減弱導致左心室舒張期充盈減少。左心室舒張功能不全伴嚴重充盈壓增加的AS患者預后較差。在低壓差主動脈瓣狹窄患者中左心室室腔減小充盈受限很常見[5]。然而，每一個因素包括房顫、二尖瓣環鈣化、重度肺動脈高壓等都能減少左室充盈，這將導致心輸出減少。
4 主動脈瓣狹窄的嚴重程度分級不一致的方法論解釋
4.1 臨界值的定義
目前指南指出：當AS是嚴重的而心輸出量正常，平均跨瓣壓差通常＞40 mm Hg。然而，如上所述，各瓣膜區（＜1 cm2）和跨瓣壓差（＜40 mm Hg）之間的差異，在有創心導管檢查和無創的超聲心動圖測量中經常發生。
部分不一致可能與截止值相匹配程度有關，已建議在無創測量的基礎上，通過戈林公式計算瓣口面積的方法為：
瓣口面積戈林=[心輸出量/(收縮射血期×心率)] / （44.3×）。
Carabello證明了截止值與下面的假定值很大程度不匹配[25]。心輸出量為6 L/min，收縮射血期為0.33 s，心率為每分鐘80次，平均壓差為26 mm Hg時，實際上對應的瓣口面積為1.0 cm2，而平均壓差＞40 mm Hg時，對應的瓣口面積為0.8 cm2。
這些數據與上述來自對2 427例左心室收縮功能正常而主動脈瓣狹窄的患者研究觀察到的數據相似[3]。在這項研究中有相當大比例（30%）的患者通過連續性方程計算的瓣口面積＜1 cm2，但平均壓差＜40 mm Hg[3]。與Carabello的結果相似，瓣口面積為1.0 cm2時，對應的平均壓差為22.8 mm Hg。相反，40 mm Hg的平均壓差對應的瓣口面積為0.75 cm2，而最大流速為4 cm/s時對應的體內瓣口面積為0.82 cm2。
這些數據表明，超聲心動圖和有創心導管檢查得到的瓣口面積和跨瓣膜壓差實際上是一致的，但建議的截止值有所限制。
4.2 小體表面積
考慮體表面積的指數瓣口面積對評估不一致測量結果是很重要的。在當前指南中，推薦指數瓣口面積為0.6 cm2/m2作為嚴重AS的診斷標準[1-2]。如果瓣口面積沒有進行指數轉化，體表面積小的患者可能被誤診為患有嚴重AS。相反，體表面積大的患者就疾病的嚴重程度來說，很可致高估瓣口面積，除非它用體表面積進行指數轉換。例如，一個體表面積為1.3 m2而瓣口面積為0.9 cm2（指數瓣口面積=0.7 cm2/m2）的女性患者并未出現嚴重AS，而一個體表面積為2.1 m2而瓣口面積為1.2 cm2（指數瓣口面積=0.57 cm2/m2）的男性患者應被當作嚴重AS。
4.3 左心室流出道測量的測量誤差和可能的陷阱
需要重視的是，左心室流出道測量起著至關重要的作用，有以下幾個原因。首先，通過連續性方程計算瓣口面積（圖 3）取決于左心室流出道測量的面積[26]。其次，通過左心室流出道脈沖多普勒計算出每搏量。第三，用Zva估計全負載需要精確測量左心室流出道。所有這些參數的變化基于左心室流出道測量的變化。因此，如果左心室流出道的測量發生任何錯誤，主動脈瓣口面積、SV和Zva將計算錯誤。圖 4描述了測量左心室流出道的重要性。
圖3
根據質量守恒定律得到的持續方程。流經瓣膜下左心室流出道的血液體積與通過瓣膜的血液體積相等。左心室流出道流量可以通過左心室流出道中的橫斷面積（紅色圓圈）和流出道的脈沖多普勒的速度時間積分（VTI）（紅色波形面積）計算得出。通過瓣口的流量是一樣的，因此，硬化瓣膜的有效開口面積可以很容易地通過每搏輸出量除以主動脈瓣區連續多普勒速度時間積分（VTI）（藍色波形的面積）得到。
圖4
測量左室流出道的重要性：典型病例的左室射血分數為64%和壓差分別為52/32 mm Hg，瓣口的速度時間積分為99 cm。低估左室流出道測量（A組，上層）可能產生的結果如下，左室流出道長度=1.25 cm，左室流出道橫斷面積=1.22 cm2，左室流出道的速度時間積分=24.7 cm，瓣口面積=0.34 cm2和指數瓣口面積=0.24 cm2/m2。每搏輸出量指數=17.7 mL/m2，Zva=10.8 mm Hg/（m2·cm2）。所有這些測量結果表明低流量、低壓差極為嚴重、后負荷增加較多的AS。因此，在這個患者瓣膜置換術是必需的。然而，高估左心室流出道測量（B組，下），結果如下左心室流出道長度=2 cm，左心室流出道橫斷面積=3.14 cm2，左室流出道的速度時間積分= 37 cm，瓣口面積=1.17 cm2和指數瓣口面積= 0.7 cm2/m2。每搏輸出量指數=68 mL/m2，Zva=2.8 mm Hg/（m2·cm2）。高估的這些結果得出結論，這個病例是正常流量的低壓差AS患者（根據瓣口面積標準）和后負荷不增加中度AS一致。如果目前還不清楚這名患者的病情，藥物治療應認真進行隨訪。雖然連續性方程是一個實用和強大的計算瓣口面積的方法，這個例子揭示了對左心室流出道測量的依賴。
二尖瓣反流信號干擾LVOT和錯位多普勒波束錯誤校正是其他潛在的誤差。
5 如何處置低壓差并嚴重AS患者？
準確評估AS的血流動力學的嚴重程度是臨床必需的，有幾個原因。首先，理解臨床癥狀的關鍵是明確疾病的嚴重程度。如果AS不嚴重，鑒別診斷應仔細審查，并應排除其他可能的原因，如冠心病或高血壓心臟病。其次，由于AS是一種漸進性疾病，定期檢查可監測和預測疾病進展從而選擇瓣膜置換術的最佳時機。第三，如果患者完全無癥狀，對疾病嚴重程度的評估為危險分層和未來的治療決策提供了重要的數據參考。
主動脈瓣狹窄的嚴重程度分級不一致的情況下，盡管左室射血分數正常，但仍要考慮可能的測量缺陷和明確患者的病程階段。如果患者出現臨床癥狀并且指數瓣口面積＜0.6 cm2/m2，推薦應該行AVR。如果癥狀不明確，需要測定后負荷，特別是可以計算得到的Zva，以估計總負荷。此外，檢測左室全負荷可以為評估左室功能和風險分層提供重要的數據。然而，值得注意的是，無論是Zva還是整體縱向應變均不能區分中度和重度AS。Zva反映的是增加的總負荷，但不能單獨鑒別哪種負荷增加。檢測多巴酚丁胺刺激反應，以評估收縮儲備。測定B型腦鈉肽（BNP）可為風險評估提供有用的數據。還有其他影像學檢查，如TEE和3D TEE，可以更好地測量左心室流出道，最后主動脈瓣鈣化評分可以讓我們知道疾病的嚴重程度。
由于缺乏有關低流量和低壓差而射血分數正常的嚴重AS患者預后的前瞻性隨機試驗，使用上述參數（Zva、整體縱向應變、DSE的收縮儲備或瓣膜的鈣化得分）是不全面的，并且應制訂個體化的臨床診療決策。
典型案例述評
在我們的典型案例中，患者出現臨床癥狀并有嚴重的AS。有創心導管檢查證實，該患者是左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。每搏輸出量指數計算為42 ml/m2，Zva計算為4.5 mm Hg/ （ml ? m2）。本案例是一個很好的AS分級不一致的例子。
6 結論
在評估可疑的主動脈瓣嚴重狹窄的患者時，AS病情分級常常不一致。在這些患者中有一個很重要的子群“左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS”。這些患者的病情更加嚴重，同時預后也差。分級結果不一致可能導致低估了臨床癥狀和不適當地延遲AVR。雖然準確評估AS血流動力學的嚴重性對AS患者臨床決策是必不可少的，同時應仔細評估這些患者的疾病狀態和定制個體化的臨床決策。
1 導言
在發達國家中，主動脈瓣狹窄（AS）是最常見的心臟瓣膜疾病，由于人口老齡化，其患病率越來越高。我們所了解的鈣化AS已經發生了很大變化，由一個因瓣膜退化功能受限的“機械性”疾病的概念，向與動脈粥樣硬化一樣進行性疾病過程的現代概念轉化。因為AS是一種不及時治療即可致命的疾病，對于有臨床癥狀的嚴重AS患者推薦的治療是用（生物或機械的）人工瓣膜置換退化和狹窄的瓣膜。因此，正確診斷和確定其血流動力學的嚴重程度，是制定臨床決策的基礎。當前ACC/AHA指南推薦嚴重AS多普勒超聲心動圖診斷標準如下：主動脈瓣口面積（AVA）＜1.0 cm2，和（或） 經體表面積指數調整后的瓣口面積＜0.6 cm2/m2，平均壓差＞40 mm Hg和最大流速＞4.0 m/s[1]。類似，歐洲心臟病指南標準為平均跨瓣壓差＞50 mm Hg[2]（表 1）。然而，無論是在左心室功能受損還是正常的患者中，對AS分級不一致仍然是臨床中常見的問題，常用的診斷標準是將AVA＜1 cm2和壓差＜40 mm Hg兩者結合起來。
表1
成人主動脈瓣狹窄程度
這種“低流量/低壓差”主動脈瓣狹窄的診斷標準對AS伴左心室功能下降的患者而言是比較熟悉也容易接受，左心室功能下降患者血流通過狹窄的瓣膜不能產生高流量/高壓差。然而，最近的觀察表明，“低流量/低壓差”主動脈瓣狹窄伴左心室射血分數尚存[左心室射血分數（EF）＞50%]的患者并不少見。因此，這種臨床情況被稱為“反常的低流量/低壓差而嚴重AS”。在一項研究中，2 427例左心室收縮功能尚存的主動脈瓣狹窄的患者，在轉診中心進行分級。發現近1/3的患者（30%）分級的結果存在差異，并且差異的比例高得驚人。
在這些患者中，通過連續性方程計算瓣口面積＜1 cm2，但平均壓差＜40 mm Hg[3]。在該人群中挑出存在分級結果差異即左心室功能尚存但瓣口卻出現低流量的患者進行亞組分析。最近的研究表明，這類患者的特點是存在嚴重的左心室向心性肥厚導致左心室腔減少，伴心室充盈受限和輕微的心肌功能障礙。數據表明，這些患者如果只進行藥物治療而非手術治療，其病情進展更快、預后較差[4-5]。這將給醫生判斷病情和選取合適的時間進行主動脈瓣置換術（AVR）增加了難度。
這篇綜述中，將通過對典型病例的分析，討論主動脈瓣狹窄分級不一致的原因和低流量/低壓差嚴重AS可能的病理生理機制。
典型案例
72歲，女性，有高血壓、血脂異常和冠狀動脈疾病病史，曾發生過勞力性呼吸困難和心絞痛。四年前，她被診斷為中度主動脈瓣狹窄（最大/平均壓差為42/21 mm Hg與瓣口面積為1.52 cm2）和冠狀動脈疾病。當時病變血管為左前降支（LAD）并成功置入支架。
多次進行經胸超聲心動圖檢查，評估患者當前的狀態。由二維超聲觀察到嚴重鈣化的主動脈狹窄，其跨瓣壓差為53/32 mm Hg，經連續性方程計算瓣口面積為0.7 cm2 （圖 1）。通過雙平面辛普森檢查，發現左室收縮功能正常，左室射血分數（LVEF）為64%。專用的多普勒舒張檢查發現其有2級舒張功能不全（假陰性E/E’比值：22）。超聲檢查時其血壓為160/90 mm Hg，其體表面積為1.7 cm2。通過冠狀動脈造影和侵入性左心導管檢查評估當前患者冠狀動脈狀態并確定AS的嚴重程度（圖 1）。血運重建術后沒有發生嚴重的冠狀動脈病變，左前降支支架完好。
圖1
典型病例
注：（A）從胸骨旁長軸測量左室流出道直徑在收縮中期為 1.8 cm2對應的左室流出道橫斷面積為2.54 cm2。（B）從心尖五腔切面測量左室流出道的速度時間積分（VTI）為28 cm2。（C）通過多普勒超聲心動圖計算出最大和平均跨瓣壓差和瓣膜的速度時間積分分別為53/32 mm Hg和99 cm。通過使用連續性方程，計算得到主動脈瓣口面積為0.71 cm2和通過體表面積（1.7 cm2）調整指數瓣口面積為0.41 cm2/m2，這提示為嚴重AS。（D）通過平面測量方法測得主動脈瓣口面積為0.62 cm2。（E）通過導管測得平均壓差為32 mm Hg，通過熱擴張方法測得主動脈瓣口面積為0.66 cm2，其結果與超聲測量結果一致。
該病例應該如何進一步評估？
2 低流量/低壓差嚴重AS保存LVEF的患病率和臨床重要性
Hachicha等對512例左室功能尚存（LVEF＞50%）的嚴重主動脈瓣狹窄患者（指數瓣口面積≤0.6cm2/m2） 的臨床和超聲心動圖的數據進行分析[6]。在這些患者中，有331例（65%）每搏輸出量指數＞35 ml/m2定義為左心室流出量正常，181例（35%）每搏輸出量指數≤35 ml/m2定義為反常低流量輸出。與血流正常的患者相比，低流量患者女性的發病率較高（P＜0.05），跨瓣壓差較低[（32±17） mm Hg vs. （40±15） mm Hg，P＜0.001]，左心室舒張期末容積指數較低[（52±12 ） ml/m2 vs. （59±13） ml/m2，P＜0.001]，左心室射血分數較低（62%±8%和68%±7%，P＜0.001），而動脈阻力增高導致左心室后負荷升高[（5.3±1.3） mm Hg/ （ml ? m2） vs. 4.1±0.7 mm Hg/ （ml ? m2），P＜0.001）。更重要的是，與正常流量患者相比，低流量患者3年生存率較低（76% vs. 86%，P＜0.006）。作者得出的結論是：低流量和低壓差嚴重AS的患者，即使其左心室射血分數正常，但其分級結果可能導致低估疾病的嚴重程度，延誤AVR，事實上隨著病情的發展，其預后也越差[5]。然而，這項研究是一項回顧性分析，更重要的是患者的臨床表現和決策過程中的細節以及由此可能導致的AVR，均沒有被討論。
為進一步明確前面的結果，Barasch等的數據表明與高壓差組比，低壓差主動脈狹窄組比其死亡率增高了2倍，而主動脈瓣置換術（AVR）率減少了50%[4]。在另一個報道中150例左心室射血分數正常的嚴重AS患者，通過有創測量峰-峰壓差值，發現12例患者峰-峰壓差值＜50 mm Hg。盡管有臨床癥狀，但并不推薦AVR。在2.5年的隨訪期間，有6例患者死亡（死亡率為50%），其中3例發生嚴重的心臟衰竭[6]。與這些研究相反，Jander等揭示射血分數正常的低壓差嚴重主動脈瓣狹窄患者與中度主動脈瓣狹窄患者預后相似[7]。這些研究結果的不一致可能是與患者來自的群體和癥狀嚴重程度不一樣有關。具體而言，Jander等的研究包括SEAS研究中的無癥狀AS患者（CAD，PAD和DM排除標準），而Barasch等在研究中召集的51例患者都伴有臨床癥狀。在一項前瞻性試驗中，Rosenhek等研究結果表明無癥狀嚴重AS患者無心血管事件生存率與正常對照組幾乎相同[8]。
3 低壓差射血分數正常的嚴重AS患者的病理生理
3.1 雖然左心室射血分數正常，但收縮功能不全是問題嗎？
在AS患者中，左心室功能的評估在決定進行AVR起著關鍵作用，并且收縮功能正常的患者AVR后預后良好[9]。然而，眾所周知的是，用左心室射血分數來衡量收縮功能是不夠的，特別是有影響左心室力學的共同疾病存在時[10-11]。鈣化的AS不應該被視為一個只作用于瓣膜孤立的疾病，而是應當做一種全身性疾病過程[12]。高血壓[13]、代謝綜合征[14]、動脈粥樣硬化和老化在AS患者中非常普遍。這些疾病直接引起左心室的力學改變，也參與血管硬化和后負荷的增加。
Briand等建議評估AS嚴重程度時應考慮增加的后負荷[15]。作者表明可用每搏輸出量指數（SVI）除以總的收縮壓（收縮壓加上平均跨瓣壓差）得到瓣膜動脈阻力（Zva）來反映AS患者增加的后負荷。Zva，其實代表經體表面積指數化的全身每一毫米血液所需的壓力（mm Hg）。數據表明，在AS患者后負荷增加與左室收縮和舒張功能障礙緊密相關。Hachicha等進一步表明，Zva [＞3.5 mm Hg/ （ml ? m2）]升高的無癥狀嚴重AS患者預后較差[16]。低壓差嚴重AS左心室射血分數正常的患者在SEAS的子研究中也進行了評估，有趣的是，Zva被認為是無癥狀左心室功能障礙患者的主要決定因素[17]。這些數據表明，評估后負荷，應包含升高的可以指導危險分層和后續決策的Zva和左心室射血分數。
在嚴重AS患者中已被證明：心肌纖維化的發生獨立于既往發生的心肌梗死，纖維化嚴重程度和不良預后之間有直接關系[18]。最近的一項研究，在有嚴重癥狀的AS患者中發現低壓差與高纖維化程度、減少的縱向功能有關，即使左心室射血分數正常其臨床結果較差[19]。二尖瓣環位移可用于區分中度AS和低壓差嚴重AS左心室射血分數正常的患者。研究中通過使用不同的技術，如M模式超聲心動圖[20]、組織多普勒成像（TDI）[21]和二維超聲心動圖斑點追蹤（2D STE）[22-23]輕微的心肌功能障礙和減少的縱向形變已被證明（圖 2）。在左心室射血分數正常的低流量/低壓差主動脈瓣狹窄患者中，發現減少的整體縱向應變與通過Zva計算得出的升高的后負荷呈負相關[24]。
圖2
（A）左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。一例78歲的男性，既往有高血壓病史、發生過勞力性呼吸困難和胸痛的AS。計算的瓣口面積為0.88 cm2（指數瓣口面積為0.44 cm2/m2，體表面積為2 m2），但壓差測量結果為50/24 mm Hg。計算得到的每搏量指數為30.6 ml/m2，Zva為5.8 mm Hg/（ml ? m2）。（B）通過2D STE評估局部和整體應變。整體縱向應變為13.3%，表明左室功能輕度下降。患者也出現了臨床癥狀并被診斷左室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。Zva增加和整體應變下降表明可能左心室功能受損。由于患者并不是進行心臟主動脈瓣膜置換術手術的合適對象，因為他存在多種合并癥，因此經導管主動脈瓣置換術（TAVi）經股進行。
3.2 僅僅是簡單的左心室舒張功能不全的問題嗎？
由于老年人可同時患有冠狀動脈疾病、高血壓和糖尿病，因此老年人群中常可見到不同程度的舒張功能障礙。心肌舒張功能受損和彈性減弱導致左心室舒張期充盈減少。左心室舒張功能不全伴嚴重充盈壓增加的AS患者預后較差。在低壓差主動脈瓣狹窄患者中左心室室腔減小充盈受限很常見[5]。然而，每一個因素包括房顫、二尖瓣環鈣化、重度肺動脈高壓等都能減少左室充盈，這將導致心輸出減少。
4 主動脈瓣狹窄的嚴重程度分級不一致的方法論解釋
4.1 臨界值的定義
目前指南指出：當AS是嚴重的而心輸出量正常，平均跨瓣壓差通常＞40 mm Hg。然而，如上所述，各瓣膜區（＜1 cm2）和跨瓣壓差（＜40 mm Hg）之間的差異，在有創心導管檢查和無創的超聲心動圖測量中經常發生。
部分不一致可能與截止值相匹配程度有關，已建議在無創測量的基礎上，通過戈林公式計算瓣口面積的方法為：
瓣口面積戈林=[心輸出量/(收縮射血期×心率)] / （44.3×）。
Carabello證明了截止值與下面的假定值很大程度不匹配[25]。心輸出量為6 L/min，收縮射血期為0.33 s，心率為每分鐘80次，平均壓差為26 mm Hg時，實際上對應的瓣口面積為1.0 cm2，而平均壓差＞40 mm Hg時，對應的瓣口面積為0.8 cm2。
這些數據與上述來自對2 427例左心室收縮功能正常而主動脈瓣狹窄的患者研究觀察到的數據相似[3]。在這項研究中有相當大比例（30%）的患者通過連續性方程計算的瓣口面積＜1 cm2，但平均壓差＜40 mm Hg[3]。與Carabello的結果相似，瓣口面積為1.0 cm2時，對應的平均壓差為22.8 mm Hg。相反，40 mm Hg的平均壓差對應的瓣口面積為0.75 cm2，而最大流速為4 cm/s時對應的體內瓣口面積為0.82 cm2。
這些數據表明，超聲心動圖和有創心導管檢查得到的瓣口面積和跨瓣膜壓差實際上是一致的，但建議的截止值有所限制。
4.2 小體表面積
考慮體表面積的指數瓣口面積對評估不一致測量結果是很重要的。在當前指南中，推薦指數瓣口面積為0.6 cm2/m2作為嚴重AS的診斷標準[1-2]。如果瓣口面積沒有進行指數轉化，體表面積小的患者可能被誤診為患有嚴重AS。相反，體表面積大的患者就疾病的嚴重程度來說，很可致高估瓣口面積，除非它用體表面積進行指數轉換。例如，一個體表面積為1.3 m2而瓣口面積為0.9 cm2（指數瓣口面積=0.7 cm2/m2）的女性患者并未出現嚴重AS，而一個體表面積為2.1 m2而瓣口面積為1.2 cm2（指數瓣口面積=0.57 cm2/m2）的男性患者應被當作嚴重AS。
4.3 左心室流出道測量的測量誤差和可能的陷阱
需要重視的是，左心室流出道測量起著至關重要的作用，有以下幾個原因。首先，通過連續性方程計算瓣口面積（圖 3）取決于左心室流出道測量的面積[26]。其次，通過左心室流出道脈沖多普勒計算出每搏量。第三，用Zva估計全負載需要精確測量左心室流出道。所有這些參數的變化基于左心室流出道測量的變化。因此，如果左心室流出道的測量發生任何錯誤，主動脈瓣口面積、SV和Zva將計算錯誤。圖 4描述了測量左心室流出道的重要性。
圖3
根據質量守恒定律得到的持續方程。流經瓣膜下左心室流出道的血液體積與通過瓣膜的血液體積相等。左心室流出道流量可以通過左心室流出道中的橫斷面積（紅色圓圈）和流出道的脈沖多普勒的速度時間積分（VTI）（紅色波形面積）計算得出。通過瓣口的流量是一樣的，因此，硬化瓣膜的有效開口面積可以很容易地通過每搏輸出量除以主動脈瓣區連續多普勒速度時間積分（VTI）（藍色波形的面積）得到。
圖4
測量左室流出道的重要性：典型病例的左室射血分數為64%和壓差分別為52/32 mm Hg，瓣口的速度時間積分為99 cm。低估左室流出道測量（A組，上層）可能產生的結果如下，左室流出道長度=1.25 cm，左室流出道橫斷面積=1.22 cm2，左室流出道的速度時間積分=24.7 cm，瓣口面積=0.34 cm2和指數瓣口面積=0.24 cm2/m2。每搏輸出量指數=17.7 mL/m2，Zva=10.8 mm Hg/（m2·cm2）。所有這些測量結果表明低流量、低壓差極為嚴重、后負荷增加較多的AS。因此，在這個患者瓣膜置換術是必需的。然而，高估左心室流出道測量（B組，下），結果如下左心室流出道長度=2 cm，左心室流出道橫斷面積=3.14 cm2，左室流出道的速度時間積分= 37 cm，瓣口面積=1.17 cm2和指數瓣口面積= 0.7 cm2/m2。每搏輸出量指數=68 mL/m2，Zva=2.8 mm Hg/（m2·cm2）。高估的這些結果得出結論，這個病例是正常流量的低壓差AS患者（根據瓣口面積標準）和后負荷不增加中度AS一致。如果目前還不清楚這名患者的病情，藥物治療應認真進行隨訪。雖然連續性方程是一個實用和強大的計算瓣口面積的方法，這個例子揭示了對左心室流出道測量的依賴。
二尖瓣反流信號干擾LVOT和錯位多普勒波束錯誤校正是其他潛在的誤差。
5 如何處置低壓差并嚴重AS患者？
準確評估AS的血流動力學的嚴重程度是臨床必需的，有幾個原因。首先，理解臨床癥狀的關鍵是明確疾病的嚴重程度。如果AS不嚴重，鑒別診斷應仔細審查，并應排除其他可能的原因，如冠心病或高血壓心臟病。其次，由于AS是一種漸進性疾病，定期檢查可監測和預測疾病進展從而選擇瓣膜置換術的最佳時機。第三，如果患者完全無癥狀，對疾病嚴重程度的評估為危險分層和未來的治療決策提供了重要的數據參考。
主動脈瓣狹窄的嚴重程度分級不一致的情況下，盡管左室射血分數正常，但仍要考慮可能的測量缺陷和明確患者的病程階段。如果患者出現臨床癥狀并且指數瓣口面積＜0.6 cm2/m2，推薦應該行AVR。如果癥狀不明確，需要測定后負荷，特別是可以計算得到的Zva，以估計總負荷。此外，檢測左室全負荷可以為評估左室功能和風險分層提供重要的數據。然而，值得注意的是，無論是Zva還是整體縱向應變均不能區分中度和重度AS。Zva反映的是增加的總負荷，但不能單獨鑒別哪種負荷增加。檢測多巴酚丁胺刺激反應，以評估收縮儲備。測定B型腦鈉肽（BNP）可為風險評估提供有用的數據。還有其他影像學檢查，如TEE和3D TEE，可以更好地測量左心室流出道，最后主動脈瓣鈣化評分可以讓我們知道疾病的嚴重程度。
由于缺乏有關低流量和低壓差而射血分數正常的嚴重AS患者預后的前瞻性隨機試驗，使用上述參數（Zva、整體縱向應變、DSE的收縮儲備或瓣膜的鈣化得分）是不全面的，并且應制訂個體化的臨床診療決策。
典型案例述評
在我們的典型案例中，患者出現臨床癥狀并有嚴重的AS。有創心導管檢查證實，該患者是左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS。每搏輸出量指數計算為42 ml/m2，Zva計算為4.5 mm Hg/ （ml ? m2）。本案例是一個很好的AS分級不一致的例子。
6 結論
在評估可疑的主動脈瓣嚴重狹窄的患者時，AS病情分級常常不一致。在這些患者中有一個很重要的子群“左心室射血分數正常的低流量/低壓差嚴重AS”。這些患者的病情更加嚴重，同時預后也差。分級結果不一致可能導致低估了臨床癥狀和不適當地延遲AVR。雖然準確評估AS血流動力學的嚴重性對AS患者臨床決策是必不可少的，同時應仔細評估這些患者的疾病狀態和定制個體化的臨床決策。
