引用本文： 王新寬, 尤濤, 劉興光, 侯小東, 丁凡, 移康. 孕早期服用β受體阻滯劑是否會造成胎兒先天性畸形的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(7): 678-684. doi: 10.7507/1007-4848.20150173 復制
目前有越來越多的孕婦在孕期服用抗高血壓藥物[1]，其中β受體阻滯劑類藥物是使用較為廣泛的，約占0.5%[1]。然而在懷孕過程中服用藥物可能會導致胎兒畸形，畸形是導致胎兒死亡的主要原因之一，每年有接近3%的胎兒有畸形[2]。美國食品藥物監督管理局將β受體阻滯劑類藥物分為C級，表示動物實驗表明該藥物可能有致畸的風險，但缺乏相關人體的研究的結果。
當前針對初次懷孕孕婦服用β受體阻滯劑類藥物是否或會導致胎兒畸形，仍然沒有明確結論，因此本文嘗試運用系統評價和Meta分析的方法，系統檢索妊娠早期孕婦服用β受體阻滯劑與胎兒畸形相關的隊列研究和病例對照研究，綜合評價其相關性，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
（1）研究類型：國內外公開發表的孕早期服用β受體阻滯劑與胎兒先天性畸形相關性的隊列研究和病例對照研究或隨機對照研究。（2）研究對象：懷孕不足3個月的孕婦。診斷方法：① 妊娠試驗：如果尿中檢查出存在絨毛膜促性腺激素，一般情況下可判斷為懷孕；② B超檢查：在月經過期1周時，即可在B超波屏上顯示出子宮內有圓形的光環，又稱妊娠環，環內暗區為羊水，其中還可見有節律的胎心搏動；③ 基礎體溫測定：基礎體溫中的高溫曲線現象持續18 d以上，一般可以肯定是早期妊娠；④ 宮頸粘液檢查：宮頸粘液量少質稠，顯微鏡檢查無羊齒狀結晶)。（3）研究分組：暴露組為口服β受體阻滯劑類藥物的孕婦，非暴露組人群為未服用β受體阻滯劑類藥物的孕婦。（4）結局指標：胎兒出生缺陷的結局，主要為器官畸形發生率、心血管畸形發生率、唇腭裂發生率以及神經管畸形發生率。
1.1.2 排除標準
（1）有子癇孕婦的研究；（2）β受體阻滯劑類藥物用來治療甲狀腺疾病的研究；（3）重復研究；（4）會議摘要。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library （2014年第12期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和萬方數據庫，收集孕早期服用β受體阻滯劑與胎兒先天性畸形相關性的隊列研究和隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2014年12月。同時追溯納入文獻的參考文獻。根據不同的數據庫，采取主題詞和自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括β受體阻滯劑、先天性畸形、胎兒等；英文檢索詞包括Beta blockers，βblockers，adrenergic beta antagonists，beta-adrenergic receptor blockaders，beta-adrenergic blockers，beta adrenergic blockers，adrenergic beta-receptor blockaders，adrenergic beta receptor blockaders，beta adrenergic blocking agents，congenital malformation，congenital deformity，congenital abnormalities，congenital defect，congenital defects，birth defects，birth defect等。
1.3 文獻篩選和質量評價
兩名研究人員獨立根據題名和摘要篩選文獻。對于滿足納入標準的非英文文獻，運用翻譯軟件翻譯成英文。對于文中數據信息不清楚的文獻，聯系作者獲取全文。兩名研究人員獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價病例對照研究和隊列研究，從3個部分8個條目評價納入研究的質量，具體條目包括人群選擇、可比性和暴露評價或結果評價，滿分為9分。
1.4 資料提取
兩名研究人員采用標準的數據提取表提取數據，遇到分歧時二者共同討論解決。提取的信息包括研究類型、數據來源、被研究人群所在的國家、服用β受體阻滯劑的頻次、胎兒畸形的嚴重程度、需要調整的混雜因素，樣本量、效應量及可信區間等。
1.5 統計學分析
本研究關注的主要結局是與胎兒相關的先天性缺陷以及多種器官發育異常。包括心血管發育缺陷、唇裂或腭裂、神經管缺陷以及尿道下裂。由于大多數納入研究都是病例對照，因此采用OR值作為效應量類型。如果原文可以獲取調整的OR值，則直接使用調整OR值，如果原文不能獲取調整OR值，則通過原始數據計算OR值和95%可信區間。采用Meta分析的方法合并總體發生出生缺陷和多種器官發育異常的結果，由于不同研究中使用的具體β受體阻滯劑的類型可能存在差異，有些研究可能未報告，即研究之間存在較大異質性，因此運用隨機效應模型合并結果，研究間的異質性通過I2檢驗，I2值大于50%表明研究間存在較大異質性。
當結果存在異質性時，運用亞組分析方法根據研究的質量等級以及是否排除糖尿病患者探討異質性的可能來源。同時也會根據研究是否存在回憶偏倚和服用β受體阻滯劑適應證進行分層分析，發表偏倚的檢測通過Egger方法來檢測，P＜0.05表明可能存在發表偏倚。Meta分析采用RevMan5.3軟件。
2 結果
2.1 納入研究基本特征
初步檢索到2 582條檢索，計算機和手工去重之后剩余2 462篇文獻。經過題名和摘要篩選，初步納入103個研究，最后有15個研究（包括11個病例對照研究[3-13]和4個隊列研究[14-17]）符合最后的納入標準，沒有找到任何相關的RCT，具體篩選流程見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。納入研究中有3篇來自美國，3篇來自匈牙利，3篇來自瑞典，各有一篇來自加拿大和德國，所有研究的β受體阻滯劑使用時間都是在妊娠早期（懷孕前3個月）。有6篇研究報告β受體阻滯劑的適應證為高血壓，1篇研究報告為其他疾病，另外4篇沒有報告。
圖1
文獻篩選流程
表1
研究β受體阻滯劑暴露和先天畸形之間相關系研究的特點
2.2 胎兒總體畸形率
有7篇研究報告了胎兒總體畸形率。Meta分析結果顯示：在孕早期（前三個月）服用β受體阻滯劑和胎兒總體畸形率之間沒有相關性，OR值為1.00；95%CI （0.91,1.10） （圖 2）。異質性檢驗結果I2值為0，提示同質性較好，Egger檢驗結果顯示可能不存在發表偏倚（P=0.32）。
圖2
胎兒總體畸形率的Meta分析
2.3 器官畸形率
6個研究報告了器官畸形，Meta分析結果顯示，服用β受體阻滯劑和胎兒器官畸形率之間存在相關性，OR值為2.21；95%CI（1.63-3.01）（圖 3），由于Cedergren等[8]和李冬梅等[13]的研究沒有報告β受體阻滯劑的適應證，而另外4篇研究的適應證都是高血壓，排除Cedergren等[8]和李冬梅等[13]研究后，OR值為2.38；95%CI （1.74-3.27） （圖 4）。Egger檢驗結果顯示無發表偏倚（P=0.13）。
圖3
胎兒器官畸形率的Meta分析
圖4
β受體阻滯劑的適應證胎兒器官畸形率的Meta分析
2.4 唇腭裂和神經管畸形率
2個研究報告了唇腭裂，Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒唇腭裂之間存在相關性，OR值3.11，95%CI （1.79-5.43） （圖 5）。2個研究報告了神經管畸形，Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒神經管畸形之間存在相關性，OR值3.56，95%CI （1.19-10.67） （圖 6）。這兩個結局由于納入的研究數很少，因此沒有進行亞組分析。
圖5
胎兒唇腭裂發生率的Meta分析
圖6
胎兒神經管畸形發生率的Meta分析
3 討論
抗高血壓藥在孕婦人群中的使用越來越廣泛。β受體阻滯劑是孕早期抗高血壓的一種最常見的藥，大約有1/200的孕婦有服用這類藥物[1]。本研究通過系統檢索病例對照研究和隊列研究，分析在孕早期服用β受體阻滯劑是否和胎兒血管畸形、唇腭裂以及神經管缺陷存在相關性。
Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒總體畸形率沒有相關性，而與器官畸形率存在相關性。可能的解釋是存在其他類型畸形確實和β受體阻滯劑沒有相關性，導致總體畸形率的效應被稀釋，也有可能是器官畸形率的實際效應也是陰性的，即和服用β受體阻滯劑沒有相關性，只是因為存在發表偏倚，對陰性結果的納入不足造成了陽性結果。盡管Egger檢驗的結果提示不存在發表偏倚，但在納入的研究個數較少時通過Egger判斷可能存在較大誤差。另外一種可能的解釋是在報告胎兒總體畸形率的7篇研究和關注器官畸形率的6篇研究中，有4個研究[5, 13-15]是共同納入的，其他研究在人群，β受體阻滯劑類型、使用劑量以及對于畸形判斷方面存在差異，也可能是導致上述結果的原因。同時也提示在相關原始研究方面需要開展更多高質量研究。
針對心血管缺陷的亞組分析結果可以用來解釋Meta分析結果的異質性以及偏倚的來源。合并結果在排除糖尿病患者之后依然存在差異，但在沒有排除糖尿病人群中沒有差異。也就是服用β受體阻滯劑和心血管畸形在糖尿病孕婦中沒有差異。針對回憶偏倚的亞組分析結果顯示存在回憶偏倚和不存在回憶偏倚的亞組結果均有差異，然而不同研究之間的差異較大，我們仍然不能確定服用β受體阻滯劑與和心血管缺陷之間的差異是否真的是回憶偏倚造成的。因為很難判斷回憶偏倚是否真的存在。另外針對β受體阻滯劑的適應證進行的亞組分析結果顯示，以抗高血壓作為適應證的亞組，β受體阻滯劑和胎兒心血管缺陷存在相關性，而在未報告適應證的組別中，二者沒有相關性，可能原因是該組別納入的研究個數少樣本量小，檢驗效能不足。
本研究關注的是在孕早期服用β受體阻滯劑對胎兒出生缺陷的影響。本研究的優勢在于通過系統檢索所有符合主題的研究類型：包括隊列研究、病例對照研究。由多個研究人員進行詳細的資料提取，減少偶然偏倚，并通過嚴格統計方法進行合并結果。另外本文由于是基于觀察性研究進行的Meta分析，因此對其中可能存在的混雜因素進行了詳細的分析，例如糖尿病、回憶偏倚、β受體阻滯劑適應證，有利于進一步分析孕婦糖尿病以及高血壓合并糖尿病是否對胎兒出生缺陷有影響[18-23]。更重要的是，本文進行Meta分析是基于多個國家和地區的大樣本人群，更具有代表性。
然而本研究也存在一些局限性：7篇納入的研究對β受體阻滯劑的用藥信息是在胎兒出生以后通過調查得到的，由于結局已經發生，對于那些胎兒已經發生畸形的母親更容易將β受體阻滯劑和胎兒出生缺陷聯系起來，因此可能存在回憶偏倚。記錄偏倚也可能存在，在回顧性調查中，這種偏倚可能會降低效果，如孕婦可能因為其他原因中間停止了用藥，而調查員可能會記錄為服用β受體阻滯劑，胎兒未發生出生缺陷。另外多數研究沒有納入早產的胎兒，導致幸存者偏倚存在，因而對研究過的外推性造成影響。
此外多數研究還沒有報告β受體阻滯劑的適應證，雖然β受體阻滯劑主要用于抗高血壓，但高血壓本身可能與胎兒出生缺陷有關[24]，因而也是一種混雜因素。高血壓的治療藥物有多種，主要包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑以及甲基多巴類藥物，當前也無研究比較不同類型抗高血壓藥物對胎兒出生缺陷的影響，造成這種情況的原因主要是由于納入文獻的局限性，希望未來的研究可以彌補。
綜上所述，本文通過對孕早期服用β受體阻滯劑對胎兒發生畸形影響的相關研究進行Meta分析，結果發現β受體阻滯劑對胎兒總體畸形發生率沒有影響，而對胎兒的器官畸形率、心血管缺陷以及唇腭裂有影響，然而這些差異可能是發表偏倚造成，需要更多的相關研究進一步證實。當前的研究缺乏β受體阻滯劑和其他抗高血壓藥物的比較，也可能對本研究的結果造成偏倚。隨著高血壓的發生越來越頻繁，需要更多的研究來關注抗高血壓治療的安全性，尤其對孕婦人群用藥是否對胎兒畸形有影響需要進一步確證。
目前有越來越多的孕婦在孕期服用抗高血壓藥物[1]，其中β受體阻滯劑類藥物是使用較為廣泛的，約占0.5%[1]。然而在懷孕過程中服用藥物可能會導致胎兒畸形，畸形是導致胎兒死亡的主要原因之一，每年有接近3%的胎兒有畸形[2]。美國食品藥物監督管理局將β受體阻滯劑類藥物分為C級，表示動物實驗表明該藥物可能有致畸的風險，但缺乏相關人體的研究的結果。
當前針對初次懷孕孕婦服用β受體阻滯劑類藥物是否或會導致胎兒畸形，仍然沒有明確結論，因此本文嘗試運用系統評價和Meta分析的方法，系統檢索妊娠早期孕婦服用β受體阻滯劑與胎兒畸形相關的隊列研究和病例對照研究，綜合評價其相關性，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
（1）研究類型：國內外公開發表的孕早期服用β受體阻滯劑與胎兒先天性畸形相關性的隊列研究和病例對照研究或隨機對照研究。（2）研究對象：懷孕不足3個月的孕婦。診斷方法：① 妊娠試驗：如果尿中檢查出存在絨毛膜促性腺激素，一般情況下可判斷為懷孕；② B超檢查：在月經過期1周時，即可在B超波屏上顯示出子宮內有圓形的光環，又稱妊娠環，環內暗區為羊水，其中還可見有節律的胎心搏動；③ 基礎體溫測定：基礎體溫中的高溫曲線現象持續18 d以上，一般可以肯定是早期妊娠；④ 宮頸粘液檢查：宮頸粘液量少質稠，顯微鏡檢查無羊齒狀結晶)。（3）研究分組：暴露組為口服β受體阻滯劑類藥物的孕婦，非暴露組人群為未服用β受體阻滯劑類藥物的孕婦。（4）結局指標：胎兒出生缺陷的結局，主要為器官畸形發生率、心血管畸形發生率、唇腭裂發生率以及神經管畸形發生率。
1.1.2 排除標準
（1）有子癇孕婦的研究；（2）β受體阻滯劑類藥物用來治療甲狀腺疾病的研究；（3）重復研究；（4）會議摘要。
1.2 檢索策略
計算機檢索The Cochrane Library （2014年第12期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP 和萬方數據庫，收集孕早期服用β受體阻滯劑與胎兒先天性畸形相關性的隊列研究和隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2014年12月。同時追溯納入文獻的參考文獻。根據不同的數據庫，采取主題詞和自由詞檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括β受體阻滯劑、先天性畸形、胎兒等；英文檢索詞包括Beta blockers，βblockers，adrenergic beta antagonists，beta-adrenergic receptor blockaders，beta-adrenergic blockers，beta adrenergic blockers，adrenergic beta-receptor blockaders，adrenergic beta receptor blockaders，beta adrenergic blocking agents，congenital malformation，congenital deformity，congenital abnormalities，congenital defect，congenital defects，birth defects，birth defect等。
1.3 文獻篩選和質量評價
兩名研究人員獨立根據題名和摘要篩選文獻。對于滿足納入標準的非英文文獻，運用翻譯軟件翻譯成英文。對于文中數據信息不清楚的文獻，聯系作者獲取全文。兩名研究人員獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價病例對照研究和隊列研究，從3個部分8個條目評價納入研究的質量，具體條目包括人群選擇、可比性和暴露評價或結果評價，滿分為9分。
1.4 資料提取
兩名研究人員采用標準的數據提取表提取數據，遇到分歧時二者共同討論解決。提取的信息包括研究類型、數據來源、被研究人群所在的國家、服用β受體阻滯劑的頻次、胎兒畸形的嚴重程度、需要調整的混雜因素，樣本量、效應量及可信區間等。
1.5 統計學分析
本研究關注的主要結局是與胎兒相關的先天性缺陷以及多種器官發育異常。包括心血管發育缺陷、唇裂或腭裂、神經管缺陷以及尿道下裂。由于大多數納入研究都是病例對照，因此采用OR值作為效應量類型。如果原文可以獲取調整的OR值，則直接使用調整OR值，如果原文不能獲取調整OR值，則通過原始數據計算OR值和95%可信區間。采用Meta分析的方法合并總體發生出生缺陷和多種器官發育異常的結果，由于不同研究中使用的具體β受體阻滯劑的類型可能存在差異，有些研究可能未報告，即研究之間存在較大異質性，因此運用隨機效應模型合并結果，研究間的異質性通過I2檢驗，I2值大于50%表明研究間存在較大異質性。
當結果存在異質性時，運用亞組分析方法根據研究的質量等級以及是否排除糖尿病患者探討異質性的可能來源。同時也會根據研究是否存在回憶偏倚和服用β受體阻滯劑適應證進行分層分析，發表偏倚的檢測通過Egger方法來檢測，P＜0.05表明可能存在發表偏倚。Meta分析采用RevMan5.3軟件。
2 結果
2.1 納入研究基本特征
初步檢索到2 582條檢索，計算機和手工去重之后剩余2 462篇文獻。經過題名和摘要篩選，初步納入103個研究，最后有15個研究（包括11個病例對照研究[3-13]和4個隊列研究[14-17]）符合最后的納入標準，沒有找到任何相關的RCT，具體篩選流程見圖 1。納入研究的基本特征見表 1。納入研究中有3篇來自美國，3篇來自匈牙利，3篇來自瑞典，各有一篇來自加拿大和德國，所有研究的β受體阻滯劑使用時間都是在妊娠早期（懷孕前3個月）。有6篇研究報告β受體阻滯劑的適應證為高血壓，1篇研究報告為其他疾病，另外4篇沒有報告。
圖1
文獻篩選流程
表1
研究β受體阻滯劑暴露和先天畸形之間相關系研究的特點
2.2 胎兒總體畸形率
有7篇研究報告了胎兒總體畸形率。Meta分析結果顯示：在孕早期（前三個月）服用β受體阻滯劑和胎兒總體畸形率之間沒有相關性，OR值為1.00；95%CI （0.91,1.10） （圖 2）。異質性檢驗結果I2值為0，提示同質性較好，Egger檢驗結果顯示可能不存在發表偏倚（P=0.32）。
圖2
胎兒總體畸形率的Meta分析
2.3 器官畸形率
6個研究報告了器官畸形，Meta分析結果顯示，服用β受體阻滯劑和胎兒器官畸形率之間存在相關性，OR值為2.21；95%CI（1.63-3.01）（圖 3），由于Cedergren等[8]和李冬梅等[13]的研究沒有報告β受體阻滯劑的適應證，而另外4篇研究的適應證都是高血壓，排除Cedergren等[8]和李冬梅等[13]研究后，OR值為2.38；95%CI （1.74-3.27） （圖 4）。Egger檢驗結果顯示無發表偏倚（P=0.13）。
圖3
胎兒器官畸形率的Meta分析
圖4
β受體阻滯劑的適應證胎兒器官畸形率的Meta分析
2.4 唇腭裂和神經管畸形率
2個研究報告了唇腭裂，Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒唇腭裂之間存在相關性，OR值3.11，95%CI （1.79-5.43） （圖 5）。2個研究報告了神經管畸形，Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒神經管畸形之間存在相關性，OR值3.56，95%CI （1.19-10.67） （圖 6）。這兩個結局由于納入的研究數很少，因此沒有進行亞組分析。
圖5
胎兒唇腭裂發生率的Meta分析
圖6
胎兒神經管畸形發生率的Meta分析
3 討論
抗高血壓藥在孕婦人群中的使用越來越廣泛。β受體阻滯劑是孕早期抗高血壓的一種最常見的藥，大約有1/200的孕婦有服用這類藥物[1]。本研究通過系統檢索病例對照研究和隊列研究，分析在孕早期服用β受體阻滯劑是否和胎兒血管畸形、唇腭裂以及神經管缺陷存在相關性。
Meta分析結果顯示服用β受體阻滯劑和胎兒總體畸形率沒有相關性，而與器官畸形率存在相關性。可能的解釋是存在其他類型畸形確實和β受體阻滯劑沒有相關性，導致總體畸形率的效應被稀釋，也有可能是器官畸形率的實際效應也是陰性的，即和服用β受體阻滯劑沒有相關性，只是因為存在發表偏倚，對陰性結果的納入不足造成了陽性結果。盡管Egger檢驗的結果提示不存在發表偏倚，但在納入的研究個數較少時通過Egger判斷可能存在較大誤差。另外一種可能的解釋是在報告胎兒總體畸形率的7篇研究和關注器官畸形率的6篇研究中，有4個研究[5, 13-15]是共同納入的，其他研究在人群，β受體阻滯劑類型、使用劑量以及對于畸形判斷方面存在差異，也可能是導致上述結果的原因。同時也提示在相關原始研究方面需要開展更多高質量研究。
針對心血管缺陷的亞組分析結果可以用來解釋Meta分析結果的異質性以及偏倚的來源。合并結果在排除糖尿病患者之后依然存在差異，但在沒有排除糖尿病人群中沒有差異。也就是服用β受體阻滯劑和心血管畸形在糖尿病孕婦中沒有差異。針對回憶偏倚的亞組分析結果顯示存在回憶偏倚和不存在回憶偏倚的亞組結果均有差異，然而不同研究之間的差異較大，我們仍然不能確定服用β受體阻滯劑與和心血管缺陷之間的差異是否真的是回憶偏倚造成的。因為很難判斷回憶偏倚是否真的存在。另外針對β受體阻滯劑的適應證進行的亞組分析結果顯示，以抗高血壓作為適應證的亞組，β受體阻滯劑和胎兒心血管缺陷存在相關性，而在未報告適應證的組別中，二者沒有相關性，可能原因是該組別納入的研究個數少樣本量小，檢驗效能不足。
本研究關注的是在孕早期服用β受體阻滯劑對胎兒出生缺陷的影響。本研究的優勢在于通過系統檢索所有符合主題的研究類型：包括隊列研究、病例對照研究。由多個研究人員進行詳細的資料提取，減少偶然偏倚，并通過嚴格統計方法進行合并結果。另外本文由于是基于觀察性研究進行的Meta分析，因此對其中可能存在的混雜因素進行了詳細的分析，例如糖尿病、回憶偏倚、β受體阻滯劑適應證，有利于進一步分析孕婦糖尿病以及高血壓合并糖尿病是否對胎兒出生缺陷有影響[18-23]。更重要的是，本文進行Meta分析是基于多個國家和地區的大樣本人群，更具有代表性。
然而本研究也存在一些局限性：7篇納入的研究對β受體阻滯劑的用藥信息是在胎兒出生以后通過調查得到的，由于結局已經發生，對于那些胎兒已經發生畸形的母親更容易將β受體阻滯劑和胎兒出生缺陷聯系起來，因此可能存在回憶偏倚。記錄偏倚也可能存在，在回顧性調查中，這種偏倚可能會降低效果，如孕婦可能因為其他原因中間停止了用藥，而調查員可能會記錄為服用β受體阻滯劑，胎兒未發生出生缺陷。另外多數研究沒有納入早產的胎兒，導致幸存者偏倚存在，因而對研究過的外推性造成影響。
此外多數研究還沒有報告β受體阻滯劑的適應證，雖然β受體阻滯劑主要用于抗高血壓，但高血壓本身可能與胎兒出生缺陷有關[24]，因而也是一種混雜因素。高血壓的治療藥物有多種，主要包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑以及甲基多巴類藥物，當前也無研究比較不同類型抗高血壓藥物對胎兒出生缺陷的影響，造成這種情況的原因主要是由于納入文獻的局限性，希望未來的研究可以彌補。
綜上所述，本文通過對孕早期服用β受體阻滯劑對胎兒發生畸形影響的相關研究進行Meta分析，結果發現β受體阻滯劑對胎兒總體畸形發生率沒有影響，而對胎兒的器官畸形率、心血管缺陷以及唇腭裂有影響，然而這些差異可能是發表偏倚造成，需要更多的相關研究進一步證實。當前的研究缺乏β受體阻滯劑和其他抗高血壓藥物的比較，也可能對本研究的結果造成偏倚。隨著高血壓的發生越來越頻繁，需要更多的研究來關注抗高血壓治療的安全性，尤其對孕婦人群用藥是否對胎兒畸形有影響需要進一步確證。
