孤立性肺結節（SPN）定義為被肺實質包繞的直徑≤3 cm的圓形/類圓形不透明影。大多數吸煙者的薄層CT掃描均可以發現SPN，其中大部分直徑小于7 mm。在過去，如偶然發現此類結節臨床采用2年以上隨訪，包括3個月、6個月、12個月、18個月、24個月的CT隨訪。該方案使隨訪者接受的輻射量增加。結節形態特性，如形狀、邊緣特征、空洞、位置等難以準確鑒別良惡性結節。當首次檢查中的SPN不能定性時，應評估包括患者年齡和吸煙史等危險因素。Fleischner學會2005年指南指明所有4 mm或更小的結節中至少99%為良性；當結節直徑為5～9 mm時，最佳策略是隨訪。隨訪檢查的時間點依據結節大小（4～6 mm或6～8 mm）和患者病史而不一，特別是是否存在惡性腫瘤低危/高危因素。直徑＞8 mm的非鈣化結節高度提示惡性腫瘤，此時應考慮額外檢查如造影劑增強CT，正電子發射斷層掃描（PET），經皮肺穿刺活檢，胸腔鏡切除術或電視輔助胸腔鏡切除術。
引用本文： 王毅翔, Jing-ShanGong, KenjiSuzuki, SamehK.Morcos. 孤立性肺結節的循證醫學影像處理. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 355-360. doi: 10.7507/1007-4848.20150095 復制
1 引言
孤立性肺結節（SPN）定義為被肺實質包繞的直徑≤3 cm的圓形/類圓形不透明影[1]。病灶大于3 cm稱為腫塊，通常為惡性[1]。CT上，結節可以是實性、半實性（混合性衰減）或磨玻璃狀。如今X光片檢測出SPN的患者很可能接受CT掃描[2]。大多數吸煙者的薄層CT掃描均發現肺內小結節，其中大部分直徑小于7 mm[3-4]。然而這些小結節絕大多數都是良性，其臨床重要性與胸部X線片中發現的較大結節有本質不同。這點在最近發表的幾篇關于CT篩查肺癌[10-15]的論文中已經強調。過去如偶然發現此類結節，通常推薦采用多重檢查進行2年以上隨訪；其中包括3個月、6個月、12個月、18個月、24個月的CT隨訪。但該方案也使隨訪人群接受的輻射量增加[3-16]。本文將介紹當前孤立性肺結節的循證醫學影像處理。
2 孤立性肺結節的形態學評價
最常見的肺內惡性病變為轉移癌和原發性支氣管肺癌。所有組織學類型的腫瘤均可產生肺結節，但腺癌最為常見[17]。結節特性，如形狀、邊緣特征、空洞、位置等未能準確鑒別良惡性結節[18]（圖 1）。良性結節的依據包括：結節穩定兩年以上，邊界光整，特殊形式鈣化（中央型，彌漫型，層狀或爆米花狀）。雖然原發性肺癌也可表現為一個主結節毗鄰多個小衛星結節，但肺內多個結節在單一位置聚集的現象傾向診斷為感染過程。層狀或中央型鈣化是肉芽腫的典型特征，而“爆米花”狀鈣化最常見于錯構瘤。高分辨率CT可明確顯示大約一半錯構瘤的脂肪和軟骨圖像。脂肪成分提示病灶為錯構瘤，或偶爾為類脂性肉芽腫或脂肪瘤。斑點狀或偏心型鈣化與癌癥相關。另一種良性實變為圓形肺不張。當病灶具有下列特殊形態特征時可診斷為圓形肺不張：位于胸膜下，彎曲血管伸入不透明影，有胸膜疾病證據[19]。當結節明確為良性時無需進一步檢查。結節邊緣不規則、毛刺狀，或分葉狀輪廓通常為惡性腫瘤的特征。雖然大多數SPN邊緣光滑、分界清楚，但這些不是良性結節的診斷性特征（圖 2）。約21%的惡性結節分界清楚[20]。
圖1
CT顯示一例圓形肺不張（箭頭所示其形態特征為：位于胸膜下，彎曲血管伸入不透明影，并見胸膜改變）?圖 2?CT顯示一小錯構瘤，邊緣分葉，類似惡性腫瘤
3 性質待定的孤立性肺結節的處理
當首次檢查中的SPN不能定性時，應評估患者的危險因素。男性吸煙者肺癌形成的相對危險為非吸煙者的10倍左右[21]。重度吸煙者的相對危險為15～35倍[22]。低危個體為年齡< 50歲并且吸煙史< 20年。中度危險組被定義為年齡> 50歲和吸煙史或吸二手煙史> 20年，且無其他危險因素（隨機接觸史，職業接觸史，癌癥史，家族史或肺癌史）。
結節大小與惡性腫瘤概率二者呈正相關性已被明確證明[5-10]。常用標準大小值是結節最具代表性區域最大和最小橫截面直徑的平均值。基于8個大型普查試驗的Meta分析顯示是否為惡性概率取決于結節大小：結節5 mm或更小時發病率為0%至1%，結節大小在5～10 mm之間時發病率為6%～28%；結節20 mm或更大時發病率為64%～82%。即使在吸煙者中，所有小于4 mm的結節最終證實為致命癌癥的百分比也非常低（< 1%），而8 mm范圍結節該百分比約10%～20%。Fleischner協會2005年指南（表 1）聲明所有4 mm或更小的結節中至少99％是良性的。此類小陰影在薄層CT掃描中很常見，因而不推薦對每個病例進行CT隨訪；針對結節形態可疑或高風險病例，應考慮一次12個月內的隨訪掃描[23]。
表1
2005年Fleischner協會孤立性肺結節的處理指南[23]
CT篩查肺癌的應用增加導致早期病變的識別增加，如原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS，病理大小≤30 mm，非浸潤性伏壁樣生長，CT上通常為非實性；圖 3）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma MIA，病理大小≤30 mm，浸潤在5 mm或以下的伏壁樣生長為主，CT上大體為非實性組織，但可能含近5 mm的中央實性成分；圖 4）[22]。這些病變不應視作常見的侵襲性腺癌，可采取隨訪觀察而非手術切除[22]。
圖3
CT顯示一例原位腺癌（箭頭，大小6 mm），純磨玻璃影?圖 4 ? CT顯示一例微浸潤腺癌，總體大小17 mm，含7 mm大小的實性成分
當結節直徑為5～9 mm時，約6％的病例在間隔4～8個月的隨訪掃描中發現結節增大[6]。對此類結節采取的最佳策略是監測。這些監控檢查的時間點見表 1。時間安排依結節大小（4～6或6～8mm）和患者類型而不同，特別是存在惡性腫瘤相關的低危/高危因素時。直徑大于8 mm的非鈣化結節高度提示惡性腫瘤[24]應考慮額外檢查如造影劑增強CT，正電子發射斷層掃描（PET），經皮肺穿刺活檢，胸腔鏡切除術或電視輔助胸腔鏡切除術[8]。
應盡可能搜集既往CT掃描，胸部X線片和其他相關影像資料用于結節對比，因為這些資料可以用于顯示可疑結節是穩定還是生長。
對已知有原發性惡性腫瘤的患者，無論肺結節是孤立性或多發性，均應高度懷疑轉移瘤。
4 孤立性肺結節的CT隨訪
惡性支氣管腫瘤的體積倍增時間很少小于1個月或大于1年。結節倍增時間（DT）可依據下列公式計算：
DT=（t.ln2）/ln（Vf/Vi）
其中Vi為結節初始體積，Vf為終末體積，t為兩次觀察的時間間隔，ln為對數。這個公式是基于結節生長的指數模型[23]。
通常認為體積穩定超過2年的孤立性結節為良性。近來，有關于純磨玻璃密度結節和混合密度結節與肺腺癌的影像-病理相關性文章發表[25]。小體積、純磨玻璃影（非實性）、但病理特征惡性的結節可以生長很緩慢，平均體積倍增時間約2年[26]。另一方面，實性癌常常生長迅速，平均體積倍增時間為6個月。非實性（磨玻璃影）和小體積結節需要間隔時間較長的隨訪[26-27]。即使為惡性，一個小于6 mm的非實性結節也可能不會在12個月內顯著增大[26-27]。
測量亞厘米級結節生長的準確性尚存在疑問。根據公式V=4/3πr3（r表示半徑），球體的體積翻倍相當于直徑只增加26%。因此，很難在兩次連續CT檢查之間評估一個結節橫截面直徑的增加或減少，甚至對5 mm及以下的小結節無法測得具體直徑變化值。事實上，5 mm結節體積翻倍時直徑僅增加1.25 mm。基于上述原因，小于20%的差異有可能是由測量方法造成。
為使亞實性肺結節的CT評估效果最佳，建議采用薄層掃描。對亞實性惡性結節而言，與測量結節直徑或體積相比，測量連續CT掃描中衰減系數的增加也有意義[28]。磨玻璃樣結節的隨訪中，即使結節總體積保持不變或縮小，如出現軟組織成分也要高度懷疑惡性[29]。
當肺結節隨訪是CT檢查唯一目的時，應采用低劑量，薄層面，平掃方式且限制縱向掃描范圍，見表 2。
表2
2013年Fleischner協會對CT檢出的亞實性肺結節的推薦處理方案[30]
5 孤立性肺結節的增強CT
快速靜脈注射（濃度：300 mg/mL；速度：2 ml/s）碘化造影劑后，結節強化小于15 Hu高度提示良性；而強化超過20 Hu，反映腫瘤含新生血管，提示惡性。最近一基于10項動態增強CT研究的Meta分析報告增強CT診斷對于SPN的敏感性為93%，特異性為76%，陽性預測值（PPV）為80%，陰性預測值（NPV）為95%[31]。對比增強CT的局限性在于將炎性病變誤診為惡性；也可發生小結節測量誤差。鑒于對成分不均勻和直徑小于1 cm的結節的密度測量很困難，實踐中僅對于直徑8 mm或以上的均質結節的增強CT掃描信息才是可靠的。
6 正電子發射斷層成像（PET）和聯合型PET-CT
PET-CT的附加診斷價值是探測肺結節外的代謝活躍病變和/或淋巴結，以支持SPN是原發或繼發惡性腫瘤的診斷。具有手術指征的患者中多達14%于全身PET成像發現隱匿的胸外疾病[32]。CT掃描檢測縱隔內受累淋巴結的敏感性和特異性分別為55%?88%和76%?85%[33]。PET檢測CT掃描已發現的異常淋巴結的敏感性和特異性分別是94%和82%。
一些良性病變如肉芽腫（例如組織胞漿菌病或結核病）和炎癥可以與惡性結節表現相似而導致假陽性結果[34]。另一方面，PET-CT對于SPN以下主三種情形可產生假陰性結果：小體積病灶，腫瘤代謝活性低和高血糖癥。現代PET掃描儀空間分辨率約為7 mm，小病灶（< 1 cm）的檢測因空間分辨率有限而難以診斷。一些高分化惡性腫瘤的低代謝活性和低增殖率也會造成假陰性PET-CT結果。細支氣管肺泡癌患者中約50％的FDG PET結果為假陰性[35]，另外是原位腺癌結果可為假陰性。此外，某些原發惡性腫瘤（如腎細胞癌，睪丸或前列腺癌）的轉移灶，FDG示蹤劑濃聚很少，PET-CT甚至無法檢測[36]。高血糖癥患者中也可能出現FDG PET-CT假陰性結果[37]。
7 經胸細針穿刺活檢
經胸細針穿刺活檢通常需要結節直徑至少為7 mm。對于惡性病變，經胸細針穿刺活檢診斷敏感性為80％～95％，特異性為50%～88%[38-39]。及時穿刺活檢結果否定惡性腫瘤診斷，但無特定良性病變診斷時不能排除惡性腫瘤。常常針吸活檢不影響后續治療（陽性結果證實了高度臨床可疑性，隨后切除病變；陰性結果不排除惡性腫瘤，病變因臨床高度可疑性而手術切除），因而對臨床高度懷疑惡性而需手術的SPN，最佳方案是手術切除；因為無論結果陽性或陰性，患者治療方案并不變。
本文著重討論避免因不必要的CT隨訪以避免過度輻射患者。在2005年出版Fleischner學會肺結節指南之后，據報道仍然有許多不必要的CT隨訪檢查[40]。低劑量、薄截面及有限覆蓋的隨訪CT的指南并沒有很好執行[40]。
全文請見?Wang YX et al. Evidence based imaging strategies for solitary pulmonary nodule. J Thorac Dis, 2014 Jul; 6(7): 872-887.
1 引言
孤立性肺結節（SPN）定義為被肺實質包繞的直徑≤3 cm的圓形/類圓形不透明影[1]。病灶大于3 cm稱為腫塊，通常為惡性[1]。CT上，結節可以是實性、半實性（混合性衰減）或磨玻璃狀。如今X光片檢測出SPN的患者很可能接受CT掃描[2]。大多數吸煙者的薄層CT掃描均發現肺內小結節，其中大部分直徑小于7 mm[3-4]。然而這些小結節絕大多數都是良性，其臨床重要性與胸部X線片中發現的較大結節有本質不同。這點在最近發表的幾篇關于CT篩查肺癌[10-15]的論文中已經強調。過去如偶然發現此類結節，通常推薦采用多重檢查進行2年以上隨訪；其中包括3個月、6個月、12個月、18個月、24個月的CT隨訪。但該方案也使隨訪人群接受的輻射量增加[3-16]。本文將介紹當前孤立性肺結節的循證醫學影像處理。
2 孤立性肺結節的形態學評價
最常見的肺內惡性病變為轉移癌和原發性支氣管肺癌。所有組織學類型的腫瘤均可產生肺結節，但腺癌最為常見[17]。結節特性，如形狀、邊緣特征、空洞、位置等未能準確鑒別良惡性結節[18]（圖 1）。良性結節的依據包括：結節穩定兩年以上，邊界光整，特殊形式鈣化（中央型，彌漫型，層狀或爆米花狀）。雖然原發性肺癌也可表現為一個主結節毗鄰多個小衛星結節，但肺內多個結節在單一位置聚集的現象傾向診斷為感染過程。層狀或中央型鈣化是肉芽腫的典型特征，而“爆米花”狀鈣化最常見于錯構瘤。高分辨率CT可明確顯示大約一半錯構瘤的脂肪和軟骨圖像。脂肪成分提示病灶為錯構瘤，或偶爾為類脂性肉芽腫或脂肪瘤。斑點狀或偏心型鈣化與癌癥相關。另一種良性實變為圓形肺不張。當病灶具有下列特殊形態特征時可診斷為圓形肺不張：位于胸膜下，彎曲血管伸入不透明影，有胸膜疾病證據[19]。當結節明確為良性時無需進一步檢查。結節邊緣不規則、毛刺狀，或分葉狀輪廓通常為惡性腫瘤的特征。雖然大多數SPN邊緣光滑、分界清楚，但這些不是良性結節的診斷性特征（圖 2）。約21%的惡性結節分界清楚[20]。
圖1
CT顯示一例圓形肺不張（箭頭所示其形態特征為：位于胸膜下，彎曲血管伸入不透明影，并見胸膜改變）?圖 2?CT顯示一小錯構瘤，邊緣分葉，類似惡性腫瘤
3 性質待定的孤立性肺結節的處理
當首次檢查中的SPN不能定性時，應評估患者的危險因素。男性吸煙者肺癌形成的相對危險為非吸煙者的10倍左右[21]。重度吸煙者的相對危險為15～35倍[22]。低危個體為年齡< 50歲并且吸煙史< 20年。中度危險組被定義為年齡> 50歲和吸煙史或吸二手煙史> 20年，且無其他危險因素（隨機接觸史，職業接觸史，癌癥史，家族史或肺癌史）。
結節大小與惡性腫瘤概率二者呈正相關性已被明確證明[5-10]。常用標準大小值是結節最具代表性區域最大和最小橫截面直徑的平均值。基于8個大型普查試驗的Meta分析顯示是否為惡性概率取決于結節大小：結節5 mm或更小時發病率為0%至1%，結節大小在5～10 mm之間時發病率為6%～28%；結節20 mm或更大時發病率為64%～82%。即使在吸煙者中，所有小于4 mm的結節最終證實為致命癌癥的百分比也非常低（< 1%），而8 mm范圍結節該百分比約10%～20%。Fleischner協會2005年指南（表 1）聲明所有4 mm或更小的結節中至少99％是良性的。此類小陰影在薄層CT掃描中很常見，因而不推薦對每個病例進行CT隨訪；針對結節形態可疑或高風險病例，應考慮一次12個月內的隨訪掃描[23]。
表1
2005年Fleischner協會孤立性肺結節的處理指南[23]
CT篩查肺癌的應用增加導致早期病變的識別增加，如原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS，病理大小≤30 mm，非浸潤性伏壁樣生長，CT上通常為非實性；圖 3）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma MIA，病理大小≤30 mm，浸潤在5 mm或以下的伏壁樣生長為主，CT上大體為非實性組織，但可能含近5 mm的中央實性成分；圖 4）[22]。這些病變不應視作常見的侵襲性腺癌，可采取隨訪觀察而非手術切除[22]。
圖3
CT顯示一例原位腺癌（箭頭，大小6 mm），純磨玻璃影?圖 4 ? CT顯示一例微浸潤腺癌，總體大小17 mm，含7 mm大小的實性成分
當結節直徑為5～9 mm時，約6％的病例在間隔4～8個月的隨訪掃描中發現結節增大[6]。對此類結節采取的最佳策略是監測。這些監控檢查的時間點見表 1。時間安排依結節大小（4～6或6～8mm）和患者類型而不同，特別是存在惡性腫瘤相關的低危/高危因素時。直徑大于8 mm的非鈣化結節高度提示惡性腫瘤[24]應考慮額外檢查如造影劑增強CT，正電子發射斷層掃描（PET），經皮肺穿刺活檢，胸腔鏡切除術或電視輔助胸腔鏡切除術[8]。
應盡可能搜集既往CT掃描，胸部X線片和其他相關影像資料用于結節對比，因為這些資料可以用于顯示可疑結節是穩定還是生長。
對已知有原發性惡性腫瘤的患者，無論肺結節是孤立性或多發性，均應高度懷疑轉移瘤。
4 孤立性肺結節的CT隨訪
惡性支氣管腫瘤的體積倍增時間很少小于1個月或大于1年。結節倍增時間（DT）可依據下列公式計算：
DT=（t.ln2）/ln（Vf/Vi）
其中Vi為結節初始體積，Vf為終末體積，t為兩次觀察的時間間隔，ln為對數。這個公式是基于結節生長的指數模型[23]。
通常認為體積穩定超過2年的孤立性結節為良性。近來，有關于純磨玻璃密度結節和混合密度結節與肺腺癌的影像-病理相關性文章發表[25]。小體積、純磨玻璃影（非實性）、但病理特征惡性的結節可以生長很緩慢，平均體積倍增時間約2年[26]。另一方面，實性癌常常生長迅速，平均體積倍增時間為6個月。非實性（磨玻璃影）和小體積結節需要間隔時間較長的隨訪[26-27]。即使為惡性，一個小于6 mm的非實性結節也可能不會在12個月內顯著增大[26-27]。
測量亞厘米級結節生長的準確性尚存在疑問。根據公式V=4/3πr3（r表示半徑），球體的體積翻倍相當于直徑只增加26%。因此，很難在兩次連續CT檢查之間評估一個結節橫截面直徑的增加或減少，甚至對5 mm及以下的小結節無法測得具體直徑變化值。事實上，5 mm結節體積翻倍時直徑僅增加1.25 mm。基于上述原因，小于20%的差異有可能是由測量方法造成。
為使亞實性肺結節的CT評估效果最佳，建議采用薄層掃描。對亞實性惡性結節而言，與測量結節直徑或體積相比，測量連續CT掃描中衰減系數的增加也有意義[28]。磨玻璃樣結節的隨訪中，即使結節總體積保持不變或縮小，如出現軟組織成分也要高度懷疑惡性[29]。
當肺結節隨訪是CT檢查唯一目的時，應采用低劑量，薄層面，平掃方式且限制縱向掃描范圍，見表 2。
表2
2013年Fleischner協會對CT檢出的亞實性肺結節的推薦處理方案[30]
5 孤立性肺結節的增強CT
快速靜脈注射（濃度：300 mg/mL；速度：2 ml/s）碘化造影劑后，結節強化小于15 Hu高度提示良性；而強化超過20 Hu，反映腫瘤含新生血管，提示惡性。最近一基于10項動態增強CT研究的Meta分析報告增強CT診斷對于SPN的敏感性為93%，特異性為76%，陽性預測值（PPV）為80%，陰性預測值（NPV）為95%[31]。對比增強CT的局限性在于將炎性病變誤診為惡性；也可發生小結節測量誤差。鑒于對成分不均勻和直徑小于1 cm的結節的密度測量很困難，實踐中僅對于直徑8 mm或以上的均質結節的增強CT掃描信息才是可靠的。
6 正電子發射斷層成像（PET）和聯合型PET-CT
PET-CT的附加診斷價值是探測肺結節外的代謝活躍病變和/或淋巴結，以支持SPN是原發或繼發惡性腫瘤的診斷。具有手術指征的患者中多達14%于全身PET成像發現隱匿的胸外疾病[32]。CT掃描檢測縱隔內受累淋巴結的敏感性和特異性分別為55%?88%和76%?85%[33]。PET檢測CT掃描已發現的異常淋巴結的敏感性和特異性分別是94%和82%。
一些良性病變如肉芽腫（例如組織胞漿菌病或結核病）和炎癥可以與惡性結節表現相似而導致假陽性結果[34]。另一方面，PET-CT對于SPN以下主三種情形可產生假陰性結果：小體積病灶，腫瘤代謝活性低和高血糖癥。現代PET掃描儀空間分辨率約為7 mm，小病灶（< 1 cm）的檢測因空間分辨率有限而難以診斷。一些高分化惡性腫瘤的低代謝活性和低增殖率也會造成假陰性PET-CT結果。細支氣管肺泡癌患者中約50％的FDG PET結果為假陰性[35]，另外是原位腺癌結果可為假陰性。此外，某些原發惡性腫瘤（如腎細胞癌，睪丸或前列腺癌）的轉移灶，FDG示蹤劑濃聚很少，PET-CT甚至無法檢測[36]。高血糖癥患者中也可能出現FDG PET-CT假陰性結果[37]。
7 經胸細針穿刺活檢
經胸細針穿刺活檢通常需要結節直徑至少為7 mm。對于惡性病變，經胸細針穿刺活檢診斷敏感性為80％～95％，特異性為50%～88%[38-39]。及時穿刺活檢結果否定惡性腫瘤診斷，但無特定良性病變診斷時不能排除惡性腫瘤。常常針吸活檢不影響后續治療（陽性結果證實了高度臨床可疑性，隨后切除病變；陰性結果不排除惡性腫瘤，病變因臨床高度可疑性而手術切除），因而對臨床高度懷疑惡性而需手術的SPN，最佳方案是手術切除；因為無論結果陽性或陰性，患者治療方案并不變。
本文著重討論避免因不必要的CT隨訪以避免過度輻射患者。在2005年出版Fleischner學會肺結節指南之后，據報道仍然有許多不必要的CT隨訪檢查[40]。低劑量、薄截面及有限覆蓋的隨訪CT的指南并沒有很好執行[40]。
全文請見?Wang YX et al. Evidence based imaging strategies for solitary pulmonary nodule. J Thorac Dis, 2014 Jul; 6(7): 872-887.
