肺癌的治療非常復雜，需要多學科聯合來提供綜合治療。介入性肺臟病學是利用微創的方式為疑似肺癌的患者進行初步診斷和分期，在目前仍是一個不斷發展的學科領域。支氣管超聲引導下的對縱隔淋巴結采樣進行分期，同時進行驅動突變檢測是早期和晚期肺癌診斷及治療的重要工具，支氣管超聲引導下支氣管鏡的進步使得可疑周圍性病變的組織學采樣的并發癥發生率大大降低同時為立體定向放療植入基準標記。此外，介入性肺臟病學可以緩解不可手術的癌癥及晚期癌癥。由于低劑量CT掃描用于肺癌的早期發現，對肺部結節的治療有經驗的肺病專科醫師來說，最重要的是盡可能減少侵襲性采樣，整合多學科診治的模式進行分期。
引用本文： RyuPeter Hambrook Tofts, PeterMJ Lee, ArthurWai Sung. 介入性肺臟病學在早期非小細胞肺癌診斷及治療中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 344-354. doi: 10.7507/1007-4848.20150094 復制
1 介入性肺病學的背景
20世紀初的時候，呼吸科醫生提供的主要的醫療處理是照顧在住療養院里感染了肺結核的患者。在那個時代，肺結核是僅次于急性肺炎和病毒性感冒的第二大死因[1-2]。隨著抗菌藥物包括異煙肼及青霉素的發展，使得效果顯著改善。在隨后的幾十年里，吸食煙草在美國變得流行，直到20世紀中期，根據流行病學資料顯示肺癌的發生與吸煙密切相關[3]。從此以后，肺科醫生必須處理由于煙草導致的各種肺疾病如肺氣腫。隨著肺癌成為不論男女的主要的癌癥死因，肺科醫生在肺癌治療中的地位也越來越重要。戒煙工作仍需肺科醫生發揮作用，主要考慮是戒煙可預防肺癌。當時1/5的美國人都是吸煙者，在那些經濟落后的群體中，數量增加至40%[4]。另一方面，肺科醫生在肺癌的處理方面從晚期肺癌的診斷和手術風險分層治療演變為融入到早期疾病的個體化的多學科綜合治療。
介入性肺臟病學（interventional pulmonology，IP）集中在支氣管內技術的診斷及治療的使用和發展[5-7]。IP醫療設備的組成（不僅局限于）硬質支氣管鏡、支氣管內激光治療、電烙術、冷凍治療近距離放射治療、支氣管或氣管支架置入術，以及肺癌醫生應用的先進的診斷技術如支氣管內超聲（EBUS）和導航支氣管鏡檢查（NB）(表 1）。
表1
目前肺癌治療的接入及先進的診斷方式
需要注意的是，IP的應用范圍取決于多學科團隊如胸部放射科醫師，放射腫瘤科醫師，及胸外科醫師的密切協作和互補關系。本綜述覆蓋了現在應用于早期肺癌的所有診斷和治療的技術。
2 支氣管鏡早期發現惡性腫瘤
肺癌是實體腫瘤中最大的致死疾病，85%歸因于嚴重的吸煙。而且，盡管有多年吸煙史的人戒煙了，但仍然是肺癌的高發人群[8]。在過去的十年里，應用低劑量CT在肺癌的檢測方面比胸片顯示出優越性[8]。
Henscke等[9]進行一個前瞻性研究，31 567例有癥狀的患者，應用低劑量CT診斷出肺癌患者共484例，85%分期為Ⅰ期，經過治療后10年生存率達到88%（95%CI：88%～95%）。贊助肺癌篩查試驗的美國國家癌癥研究所（NSLT）支持他的研究結果，NSLT進行了一個隨機對照試驗，將53 454例患者隨機分成3年內每年進行低劑量CT掃描及胸片組[8]。3年后，NSLT的觀察者得到了第一個目標，是相對降低了20%肺癌死亡率。經過1年的篩查后，320例患者需要繼續篩查來阻止死亡。盡管這個試驗設計存在缺陷，但是在社區應用低劑量CT具有實用性和性價比，使篩查早期肺癌及降低由癌癥導致的死亡這個目標得以實現。
由于NSLT的結果，美國預防服務工作組近來升級了他們最初的2004年關于肺癌篩查的建議。主要的建議是，在NSLT基礎上建議年齡在55～79歲之間的具有30包年吸煙史的高危人群進行低劑量CT掃描篩查。這個建議的成效與肺科醫生準確及時的診斷，合適的患者危險分層，合適的組織活檢，以及需要熟悉超出肺科腫瘤醫生需要的腫瘤分型知識如肺癌的分子表達譜都是分不開的。
從中央氣道支氣管鏡來篩查早期惡性是在過去的十幾年里一直應用的。中央型的鱗狀細胞癌經過幾個階段的發展，從化生、不典型增生、原位癌（CIS）到浸潤[10]。支氣管癌的細胞轉化被描述成基底層病變、化生、不典型增生及原位癌（CIS）[11]。原位癌的特點為整個上皮細胞學異型性的浸潤。支氣管鏡定期復查通過自發熒光支氣管鏡檢查（AFB）和無論是痰細胞學陽性還是上呼吸道腫瘤的這些高度可疑的肺癌患者中取活檢的數據表明重度不典型增生很有可能發展成原位癌或者進一步進展為癌癥[12-13]。另外，Bota等[13]表明75%的原位癌病變持續3個月，就需要治療。目前美國胸科醫師學院（ACCP）就對原位癌及重度不典型增生的建議是可以行纖維支氣管鏡（WLB）檢查來定期復查來排除用自發熒光支氣管鏡檢查（AFB）發現的支氣管病變[14]。然而，因為AFB有較高的假陽性率及較低的特異性，難以區分氣道炎癥還是異形組織，從而限制了它排除不必要活檢的可能的能力[15]。
2.1 窄帶成像技術（NBI）
NBI是利用藍光（400～430和420～470 nm；B1和B2）、綠光（560～590 nm）的窄帶波長來更好的觀察黏膜下血管的病變情況[16-17]。這個方法可以有效地區分正常黏膜與血管高度癌前病變比如血管新生鱗狀上皮不典型增生（ASD）。ASD的特點是微血管出芽進入氣管黏膜的不典型增生細胞[18]。NBI比WLB和AFB能提高ASD檢出的敏感性[19-21]。NBI和AFB的診斷率基本相同，并沒有增加假陽性率，這表明NBI可以是早期肺癌檢查的方法。NBI唯一的優勢是發現AFB無法發現的早期血管生成，具有高特異性（85%～90%）及陰性預測值（> 90%），可以影響治療決策[22]。目前，ACCP推薦應用NBI或AFB為計劃行早期肺癌切除術的患者描述腫瘤范圍[23]。
3 早期肺癌的診斷與分期
3.1 孤立性肺結節（SPN）
肺科醫師接診的大部分肺內孤立性結節的患者一般都是不經意中發現而就診的。同時，作為早期肺癌的篩選工作的發展，使得肺科醫師能熟練地處理孤立性肺結節。
目前ACCP的指南建議，觀察、活檢或直接手術切除取決于患者及孤立性肺結節的特征。肺科醫師進行活檢促進了支氣管鏡技術的發展。通常，如果需要進行活檢的是位于周圍性病變，那么指南建議經胸腔穿刺（TTNB）作為首選方法，并診斷率略低于90%[23-25]。傳統的利用支氣管鏡取活檢的診斷率只有14%～63%[26]。2012年，Wang [25]發表了一個有39個研究的Meta分析（所有的病例數> 3 000），結果提示診斷率有70%。雖然相比較于標準的支氣管內鏡的診斷率有提高，但是還是低于經胸腔穿刺的診斷率。同時，Wang還報道了在TTNB中的氣胸發生率為25%（其中15%為需要胸管），而支氣管鏡的發生率< 2%（其中< 1%的為需要胸管）。還有三種主要的支氣管鏡檢查技術是徑向氣道內探頭EBUS（radial probe-EBUS，RP-EBUS），虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）及電磁導航支氣管鏡檢查（electromagnetic navigational bronchoscopy，ENB）[5]。
3.2 徑向氣道內探頭EBUS（RP-EBUS）
RP-EBUS是利用超聲來進行探查。它能更好地看清支氣管壁及原位癌。它還是唯一一種技術可以實時地確認病變的范圍，與傳統的有或沒有熒光透視技術的支氣管鏡活檢技術相比，準確率所有提高[27-31]。在一個有131例患者的前瞻性群組研究中[32]，RP-EBUS在檢測氣管壁浸潤方面顯示出了比CT（分別是75%和51%）更好的敏感性及準確率（分別是89%和100%）。RP-EBUS用一個可彎曲的氣管鏡來進入細支氣管，更好的接近腫瘤，然后收縮輻射探針使葉鞘通過導槽直至可以清楚地看到腫瘤。然后移動探針使葉鞘到達合適的位置，通過葉鞘引導使活檢取樣鉗進入，從而取得活檢組織（圖 1）。Steinfort等進行了13個研究共1 090例患者的meta分析，顯示RP-EBUS對SPN的特異度是1.0（95%CI：0.99～1.0），敏感度是0.73（95%CI：0.70～0.76）[33]。Eberthardt等隨機對照試驗，顯示引導葉鞘的RP-EBUS的診斷率只有69%[34]。在SPN的平均直徑為25 mm時，如果與電磁導航支氣管鏡檢查（ENB）相結合的話診斷率會提高到88%，與TTNB的診斷率相近。
圖1
A為徑向探頭20 MHz的支氣管內超聲裝配到一個治療支氣管鏡通道；B為徑向EBUS圖像外圍病變（箭頭）（感謝Olympus Endoscopy USA）
3.3 電磁導航支氣管鏡檢查（ENB）
ENB是一種先進的技術，比傳統支氣管鏡更能接近周圍性結節。類似于全球定位系統（GPS），ENB能夠利用病人床板下方產生的電磁場，應用一個專有的傳感器探頭進行實時的定位[16, 35]。將患者的CT數據及設定包括靶區病變的解剖標記植入預先裝載的程序。傳導探針（直徑1 mm，長8 mm）通過普通氣管鏡的工作通道裝入內拉通式導管里。虛擬的支氣管鏡圖像與附帶預先設定的解剖標記的支氣管鏡實時視頻配準來完成導航。一旦氣管鏡進入感興趣區域，內拉通式導管里的傳導探針將會繼續進入直到達到病變區。這個時候撤掉傳導探針，僅留下導管作為一個工作通道（圖 2）。ENB的診斷率報道只有59%～74%[36-38]。早期的研究認為腫瘤的大小是很重要的，但是最近認為CT的差異（對圖像數據配準精確度的測定）決定了導航的成功與否[36, 38]。另一個影響總成功率的因素與局部解剖及距離相關[39-40]。Seijo和他的同事[39]在連續51例患者中在支氣管做出明顯的標示可以提高成功率到79%。
圖2
A為電磁導航支氣管鏡檢查（經同意轉載自SuperDimension?ENBTM）；B為在處理的過程中屏幕截圖
注：到病變的這條路線（粉紅色線）是由胸部CT圖像分析預定。目標（綠色球體）和到目標的距離是不斷更新的。（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）
目前，Asano和他的同事的隨機對照試驗顯示虛擬支氣管鏡導航系統（VBN，一種沒有電磁相關的計算機引導系統）有一個超細支氣管鏡可以顯著提高右上肺葉病變、后前位X線片檢查不能發現的病變、以及第三級支氣管所在之周圍肺野內病變的診斷率[41]。然而，這項技術的局限性是在達到結節的時候不能實時的確認。如果增加徑向EBUS將會克服這個局限從而使診斷率增加到88%～93%[42]。
3.4 氣管內超聲下經支氣管細針穿刺（EBUS-TBNA）進行肺癌分期
對淋巴結性質的分期及確定是非小細胞肺癌的診斷和治療的重心（圖 3）。在可手術的Ⅰ和Ⅱ期患者治療選擇是手術切除，而Ⅲ期及以上的患者應放化綜合治療[43]。在多學科討論下，認為通過新輔助治療后ⅢA期患者可行手術切除[23]。縱隔淋巴結轉移的診斷是任何異常淋巴結的活檢，其次是CT/PET影像的診斷。根據不同的人群患病率，只有顯示不是惡性的圖像是不夠的，必須有病理分期來分層治療[44-45]。如在組織胞漿菌感染的區域、肉芽腫的感染可以導致在縱隔和肺部病變的PET親和力。相反，Altorki等進行了回顧性研究，有224例被CT/PET診斷為臨床Ⅰ期的非小細胞肺癌。在切除術的時候，他們發現6.5%的臨床I期的患者有N2病變[46]。
外科的縱隔鏡是確診CT/PET陰性的淋巴結轉移的金標準，有78%的敏感度。但是它也有一些局限性。凸面EBUS是一種氣管鏡技術可以媲美縱隔鏡檢查技術[23]（表 2）。EBUS具有最小的傷害性，在門診患者清醒鎮靜狀態下或全身麻醉的狀態下進行，在凸面探頭EBUS超聲波的引導下直接穿刺淋巴結取樣，比盲取有較高的診斷率[47-48]（圖 4）。在有108例患者的前瞻性群組研究中，CP-EBUS-TBNA成功取樣163例縱隔淋巴結，顯示敏感性和特異性是94.6%和100%，診斷準確率是96%[49]。幾個系統性的回顧性分析認為EBUS-TNA和縱隔內鏡檢查的敏感性是相當的[23, 50-52]。Yasufuku進行了一個前瞻性對照比較，153例可能可切除的NSCLC（35%為N2、N3病例）患者進行EBUS-TBNA和縱隔內鏡檢查比較。他們發現EBUS-TBNA和縱隔內鏡檢查的敏感性分別是79%和85%，具有相同的特異性，在檢測出N分期上的能力上沒有顯著性差異（McNemar test P=0.78）[53]。在大部分醫院里，外科縱隔鏡檢查術仍然是唯一一個可用以縱隔分期的技術。以上所述的很多研究是在三級轉診中心實施的，因此這個結果普遍適用性可能受到一定的影響。
表2
使用不同活檢技術得到不同區域淋巴結的可行性
圖4
EBUS TBNA實時針穿刺-超聲圖像均質回聲淋巴結測量1.5 cm，行細針活檢穿刺
3.5 EBUS與縱隔內鏡檢查術相結合
EBUS-TBNA具有可以進入大部分縱隔范圍（前和后）。然而，食管旁、后縱隔淋巴結需要EBUS與內鏡超聲引導下細針穿刺（EUS-FNA）共同完成（表 2）。兩者結合能提高診斷率[48, 54]。Annema等[55]在2001年進行了多中心的隨機對照試驗，241例可切除NSCLC，進行在沒有發現淋巴結轉移的情況下，單獨縱隔內鏡檢查和超聲波檢查法（EBUS-TBNA和/或EUS-FNA）和縱隔鏡檢查法相結合的對比。表明在外科分期上縱隔內鏡檢查術與超聲波檢查法其敏感性分別是79%和85%（P=0.47），如果超聲內鏡與縱隔鏡檢查法結合起來敏感性提高到94%（P=0.02）。這種超聲波內鏡檢查與外科縱隔鏡檢查法相結合可以很大地提高敏感性，以及減少不必要的開胸手術。
4 分子譜的多樣化及機制
目前NSCLC特別是不吸煙者或吸煙累積計量較低的吸煙者肺癌人群的分子組成研究有了巨大的進步。NSCLC中能被靶向治療的驅動突變導致了治療方式從統一的治療方式向個體化治療邁進[56-60]。在個體化醫療的年代，提供足夠的高質量的活檢組織不僅對病理診斷很重要，對涉及患者治療的詳盡的分子分析也很重要。最早的小樣本研究表明EBUS-TBNA樣本可以用于分子分析，EGFR、K-ras、p53及EML4-ALK突變[61-62]。Navani等牽頭了一個大型多中心的研究，774例患者入組，證明了上述研究。與此同時，用于細胞學、病理及分子分析的小活檢樣本的合理分類非常重要，而目前仍無管理EBUS-TBNA的指南。獲取樣本的支氣管鏡醫師對活檢樣本的合理分類尤為重要，這樣可以優化從分子分析的得出的診斷[63-64]。EBUS-TBNA快速的原位細胞學評估（ROSE）不需要增加額外的診斷時間，敏感度已經從80%提升至88%。有條件的情況下，ROSE允許重復對已經證實的高表達區域檢測，將樣本分類來進行來細胞學診斷、免疫組織化學或者分子分析，進而就這些目標可以與病理學家清晰地進行溝通[61, 65-68]。除去ROSE外，一些專業的研究中心還能采取什么額外的方法來最大化小活檢樣本的產量。而隨著越來越多的新的影響NSCLC癌基因如ROS（crizotinib敏感）、Met、PI3K等[61, 64]被發現，如何提高產量顯得尤為重要。隨著侵襲性檢測及分期越來越少，驅動突變的治療方法可行性越來越高，組織樣技術及過程的優化及最大化（比如多重采樣，為我們的患者提供最佳的治療方案）的需求越來越大。
4.1 再次活檢
歐洲呼吸學會發表一份聲明，活檢應獲得盡可能多的有用組織，盡量避免由分子分析或者再次活檢造成的耗費時間延遲（死時間）[69]（圖 5）。為了避免分析分析延遲，許多機構使用反射測試。比如任何被診斷為腺癌及原發性肺癌的活檢組織會自動的被送去做EGFR檢測（同時還有其他一些被選中的分子標記）而不需要醫生發送一份過去。簡單的技術，如ROSE確保有足夠的標本來進行多種的分子技術檢測。這樣同樣可以減少再次活檢引起的任何相關的程序延長。
圖5
樣品制備，病理學和EGFR基因突變的分析流程圖。歐洲EGFR工作站推薦。經同意轉載自胸部腫瘤雜志2010年[69]
但這不是說患者不能進行再次活檢。目前人們慢慢意識到有驅動突變的患者同樣被發現腫瘤具有異質性及活力。一個EGFR突變并不是維持不變的，特別是在EGFR絲氨酸抑制劑（TKI）的選擇推動之下。盡管初步研究證實了TKIs治療的戲劇性反應，大部分患者會最終會治療失敗經常是EGFRTKI治療后的獲得性耐受所導致的。
Arcila等對121例已知EGFR突變的且病情進展的患者進行再次活檢，發現T790M突變大概約70%，所有的患者有著持久的原EGFR突變[70]。類似的結果在Sequist，Oxnam及Ohashi等的研究中被證實，包括其他的軸突增加、缺失、小細胞肺癌轉化、BRAF突變等等。明確EGFR耐受的分子機制對克服EGFR TKI耐受非常重要。越來越多的學者認為靜態的活檢已經不適用于指導患者整個治療過程中的治療方法的選擇。根據疾病進展情況進行再次活檢慢慢成為新的標準。肺臟病學者必須能根據疾病進展情況再次活檢來明確突變狀態[71-76]。
5 支氣管內腫瘤的治療方法
5.1 引導下支氣管鏡/RP-EBUS在SBRT基準放置中的應用
引導下支氣管鏡被用來輔助立體定向放射治療（SBRT）。已經確定的無法手術的周圍型小肺癌可以在SBRT的準備過程中，取樣及放置基準標志可以在同一過程中完成[77-78]。早期非小細胞肺癌（Ⅰ期及Ⅱ期）的標準治療方法是肺葉切除及同側肺門淋巴結清掃。雖然實質保留手術比如肺段切除術（楔形切除及分段切除）過去數年發展很快，患者預后也有改善。但仍有一部分患者肺功能不全或者伴有其他的合并癥而不能耐受手術[79-80]。而這部分不能手術的患者使用放射治療可能獲得痊愈是非常吸引人的一個觀點。SBRT能將高劑量的輻射投放控制在邊緣1 cm的精度。SBRT臨床試驗的連續報道局部控制率及3年總生存率分別是78%～87%和55%～88%，與手術治療的效果不相上下[81-82]。使用基準標記持續追蹤呼吸運動的軌跡能把SBRT的治療精度提升的更高，可以把光束投放至腫瘤周圍5 mm。目前已經有3種把基準放置于腫瘤旁邊的方法：經胸放置，經血管放置及支氣管鏡下放置。目前CT引導下經胸放置已經廣泛的使用，但是其伴隨癥，氣胸發病率較高。CT引導下肺穿刺氣胸發生率大概是15%，在一些研究中甚至達到了38%。這對有周圍肺組織健康有選擇的人群來說明顯是有害處的[25, 83]。經血管放置同樣也有副作用，胸膜炎（13%～33%），肺梗塞（5%）和腹股溝血腫（3%）[78, 84-85]。ENB放置基準有著放置精度高及支氣管鏡副作用低的優點（圖 6）。
圖6
A為X透視實時確認引導下支氣管鏡下基準標記安置；B、C為基準標記放置后胸部X光前后位及正側位檢查（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）
一些研究著眼于利用徑向EBUS和ENB使用的基準位置，發現成功率很高（Anatham發現88%的患者能將基準標志放置于腫瘤內）并且基準的移動非常小[78]。事實上，如果使用線圈彈簧基準點，使用線性校準的研究10%的遷移率還會大大降低。Schroeder報道其氣胸發生率約為5.3%[86]。Wang等的Meta分析發現3 000例支氣管鏡報道氣胸率明顯降低[25, 87]。但仍需要大量的對比研究來證實ENB及基準標志在早期不能手術的肺癌患者中的作用。目前有待于RTOG0618的研究結果。RTOG0618將對比SBRT及手術在可手術Ⅰ/Ⅱ期患者的腫瘤控制情況。
6 基準標記對手術活檢的定位
電視胸腔鏡手術（VATS）或開胸手術中存在難以發現的小病變，特別是毛玻璃結節。在解剖結構切除或肺實質保留手術之前，這些微小病變的組織化學必須得到確認。在此情況引導下支氣管鏡能幫助解決這個問題。手術前，CT引導可以將基準標志準確地放置在病變周圍，進而可以確認這些危險病變的位置，便于手術尋找（圖 7）。為了評估這種補充治療手段的有效性，還有要大樣本觀察及臨床干預實驗。
圖7
A為左下肺毛玻璃結節（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）；B為基準標記放置后的手術活檢切除
7 非手術方法候選人的姑息管理
7.1 高劑量支氣管治療
Henschke在19世紀60年代提出了支氣管內內近距離放射治療的概念及技術。他提出將一個放射源放在一個小的細導管（后裝）在腔內治療氣道內的惡性腫瘤[16, 88-89]。一個計算過的，遠程的后裝技術能達到安全運送放射性物質到支氣管內病灶，使得病變能在很短的時間接受高劑量照射，同時大大減少工作人員的放射性接觸。最常用的放射性同位素是制造成薄的柔性金屬絲銥-192。柔性導管周圍的局部高劑量輻射可以保護周圍組織的。高劑量率支氣管內放射治療高劑量率近距離支氣管放射治療（HDREB）能在短時間內發送高能輻射[16]。盡管目前優化放射劑量的可行性證據不足，美國近距離治療協會推薦在1 cm旁，照射3周分割方案每周一次7.5 Gy，或者2次分割方案每次10 Gy，抑或是4次分割方案每次6 Gy[16, 90]。這些門診患者耐受性比較好，放治療反應在4～6周內就會出現[91]。HDREB在咳血、呼吸苦難、后阻塞性肺炎及中央型病變咳嗽的患者治療效果很好，是目前療效最好的治療方式[16, 90-91]。癥狀可以控制長達6個月。HDREN的其他可能適應癥包括無法手術的患者、已經接受了最大外照射劑量的患者、支氣管局部病變的單獨治療及原位癌或者癌前病變[16, 89-90, 92]。盡管單獨進行EBR在長期緩解上比HDREB得療效更好。但是聯合EBR及HDREB可以更加明顯的控制癥狀，尤其是不能手術或者支氣管阻塞導致肺不張的患者[89-91, 93]。
7.2 光動力療法
在19世紀80年代出現了利用光動力療法（PDT）治療惡性腫瘤的治療方法[16, 94-96]。它是一種可供選擇的腫瘤治療方式，基于口服一種全身性光敏劑，光敏劑優先積聚在腫瘤細胞的給藥原理。姑息性的光動力療法應用于阻塞性支氣管內腫瘤治療發現，其對持續性咳嗽、進行性呼吸困難、肺不張及后阻塞性肺氣腫的患者治療有效[16, 97-99]。如果阻塞病變在段或者亞段支氣管，治療的效果最好[100]。光動力療法耐受性一般比較好，可在任何既往化療，放療或手術的患者進行使用。肺癌中最常見的光敏劑是血卟啉衍生物，卟吩姆鈉（Photofrin?）與他拉泊芬鈉（Laserphyrin?）。這些試劑通過靜脈注射使用，24 h內在血管外組織內達到的藥物溶度峰值。同時周圍組織器官中的光敏劑的濃度會在接下來的2～3天下降，而腫瘤組織會選擇性的保留這些化學物質更長的時間[16, 101]。因此下一階段的光活化一般不會在24～72 h內進行而是在腫瘤正常組織溶度比達到最佳值時進行。在此過程中，從石英導管發出紅色或近紅外光的二極管激光源由柔性支氣管鏡遞送到腔內的腫瘤細胞。目前，美國食品藥品管理局推薦的光劑量為200焦耳/cm2時長共500 s [16, 95, 97, 101]。此外PDT還會腫瘤微血管內誘導血栓狀態進而導致缺血性損傷的[16, 96]。在光活化后的48 h，隨著腫瘤細胞死亡，壞死組織及碎片會在氣道中堆積。此時推薦重復的進行支氣管鏡檢查，以便清創和預防梗阻[16, 95, 100]。對于殘留的腫瘤細胞，在30 d內可以進行最多3次治療。盡管PDT的耐受性比較好，光敏反應會以曬傷的形式在注射后長達6周[16, 96, 101]。PDT的最大缺點與近距離放射治療一般是遲發的光活化后反應。因此如果需要立刻解決氣道梗阻問題，PDT不是一個非常適合的方法[16, 96-97, 101]。
7.3 冷凍療法
冷凍療法通過利用極短冷能產生一系列的生物反應來誘導腫瘤細胞死亡，是目前控制及減輕支氣管內腫瘤病變的另一種方法[102-103]。冷凍療法的原理是將壓縮液氮放于冷凍探頭的尖端，利用其迅速膨脹（焦耳-湯姆孫原理）進而投放集中的極冷能量。腫瘤組織的血管密度高及水含量高的特性使得它對極冷能量極其敏感[16, 102, 104-105]。
支氣管內的冷凍療法既可以通過硬質支氣管也可以通過柔性支氣管投擲。它被認為是一種非常安全的手術且一般耐受性良好。該治療方式主要針對癌癥進展和不能手術的患者。與光動力或近距離放射治療適應證類似，這些患者需要緩解歸因支氣管阻塞，如咯血，肺不張，頑固性咳嗽或后阻塞性肺炎引起癥狀。
最近的一項系統性回顧指出其平均有效率是80%而并發癥只有（0%～11%）[106]。從Maiwand和他同事治療的476例患者的調查發現，姑息性冷凍療法能明顯的改善咯血，咳嗽，呼吸困難，胸痛顯著等癥狀，有效率分別是76.4%、69%、59.2%和42.6%，并且患者的平均KS評分從59.6提升至75.2[103, 106]。盡管獲得的數據顯示生存率各不相同，但接受冷凍治療患者的平均存活時間不比其他的支氣管內局部姑息性治療差[102, 104-106]。冷凍療法的主要缺點是作用時間推遲，與其他支氣管內病變姑息性治療方式如Nd：YAG激光、電灼和微創清創治療相比需要重復多次治療。腫瘤壞死會在初始治療后持續數天。因此冷凍療法不適合出現大咯血或支氣管內巨大腫瘤患者[16]。
7.4 硬質支氣管鏡及支架置入術
近三分之一的肺癌患者會有因外力擠壓，腔內疾病或腫大的淋巴結壓迫等原因而造成的中央氣道阻塞（CAO）[107-110]。中央氣道阻塞的患者生活質量及行為狀態由于呼吸困難、出血、喘鳴及阻塞性肺氣腫會大大下降。這些氣道相關癥狀會降低早期肺癌患者手術的可能性。支氣管內支架能明顯的患者癥狀并且提高惡性梗阻患者的生活質量[107, 111]。在這項技術在進展性肺癌中廣泛使用的同時，它也能作為肺功能不良的早期肺癌患者的姑息治療方法。此外患者的早期支架置入在緩解癥狀的同時還能提供額外生存的優勢[112]。它允許那些不能耐受手術者接受其他有明確療效的治療方法，如近距離照射或外部輻射。
8 總結
在過去十年里，在肺癌的診斷和管理選擇上有了諸多進展。在如胸腔鏡，縱隔鏡檢查視頻和實質保留手術等外科技術的改進；針對肺腺癌特異性基因突變的新靶向治療的發現；對早期肺癌立體定向放射治療都能提高各種表現狀態（身體狀態）的患者的生活質量和預后。此外，低劑量CT篩查能早期發現肺癌，勢必徹底改變肺癌的治療。最重要的是介入肺病專家能整合在該綜述中所提到的所有微創治療設施，聯合完善的臨床診斷并與肺癌的多學科團隊所有專家合作。
1 介入性肺病學的背景
20世紀初的時候，呼吸科醫生提供的主要的醫療處理是照顧在住療養院里感染了肺結核的患者。在那個時代，肺結核是僅次于急性肺炎和病毒性感冒的第二大死因[1-2]。隨著抗菌藥物包括異煙肼及青霉素的發展，使得效果顯著改善。在隨后的幾十年里，吸食煙草在美國變得流行，直到20世紀中期，根據流行病學資料顯示肺癌的發生與吸煙密切相關[3]。從此以后，肺科醫生必須處理由于煙草導致的各種肺疾病如肺氣腫。隨著肺癌成為不論男女的主要的癌癥死因，肺科醫生在肺癌治療中的地位也越來越重要。戒煙工作仍需肺科醫生發揮作用，主要考慮是戒煙可預防肺癌。當時1/5的美國人都是吸煙者，在那些經濟落后的群體中，數量增加至40%[4]。另一方面，肺科醫生在肺癌的處理方面從晚期肺癌的診斷和手術風險分層治療演變為融入到早期疾病的個體化的多學科綜合治療。
介入性肺臟病學（interventional pulmonology，IP）集中在支氣管內技術的診斷及治療的使用和發展[5-7]。IP醫療設備的組成（不僅局限于）硬質支氣管鏡、支氣管內激光治療、電烙術、冷凍治療近距離放射治療、支氣管或氣管支架置入術，以及肺癌醫生應用的先進的診斷技術如支氣管內超聲（EBUS）和導航支氣管鏡檢查（NB）(表 1）。
表1
目前肺癌治療的接入及先進的診斷方式
需要注意的是，IP的應用范圍取決于多學科團隊如胸部放射科醫師，放射腫瘤科醫師，及胸外科醫師的密切協作和互補關系。本綜述覆蓋了現在應用于早期肺癌的所有診斷和治療的技術。
2 支氣管鏡早期發現惡性腫瘤
肺癌是實體腫瘤中最大的致死疾病，85%歸因于嚴重的吸煙。而且，盡管有多年吸煙史的人戒煙了，但仍然是肺癌的高發人群[8]。在過去的十年里，應用低劑量CT在肺癌的檢測方面比胸片顯示出優越性[8]。
Henscke等[9]進行一個前瞻性研究，31 567例有癥狀的患者，應用低劑量CT診斷出肺癌患者共484例，85%分期為Ⅰ期，經過治療后10年生存率達到88%（95%CI：88%～95%）。贊助肺癌篩查試驗的美國國家癌癥研究所（NSLT）支持他的研究結果，NSLT進行了一個隨機對照試驗，將53 454例患者隨機分成3年內每年進行低劑量CT掃描及胸片組[8]。3年后，NSLT的觀察者得到了第一個目標，是相對降低了20%肺癌死亡率。經過1年的篩查后，320例患者需要繼續篩查來阻止死亡。盡管這個試驗設計存在缺陷，但是在社區應用低劑量CT具有實用性和性價比，使篩查早期肺癌及降低由癌癥導致的死亡這個目標得以實現。
由于NSLT的結果，美國預防服務工作組近來升級了他們最初的2004年關于肺癌篩查的建議。主要的建議是，在NSLT基礎上建議年齡在55～79歲之間的具有30包年吸煙史的高危人群進行低劑量CT掃描篩查。這個建議的成效與肺科醫生準確及時的診斷，合適的患者危險分層，合適的組織活檢，以及需要熟悉超出肺科腫瘤醫生需要的腫瘤分型知識如肺癌的分子表達譜都是分不開的。
從中央氣道支氣管鏡來篩查早期惡性是在過去的十幾年里一直應用的。中央型的鱗狀細胞癌經過幾個階段的發展，從化生、不典型增生、原位癌（CIS）到浸潤[10]。支氣管癌的細胞轉化被描述成基底層病變、化生、不典型增生及原位癌（CIS）[11]。原位癌的特點為整個上皮細胞學異型性的浸潤。支氣管鏡定期復查通過自發熒光支氣管鏡檢查（AFB）和無論是痰細胞學陽性還是上呼吸道腫瘤的這些高度可疑的肺癌患者中取活檢的數據表明重度不典型增生很有可能發展成原位癌或者進一步進展為癌癥[12-13]。另外，Bota等[13]表明75%的原位癌病變持續3個月，就需要治療。目前美國胸科醫師學院（ACCP）就對原位癌及重度不典型增生的建議是可以行纖維支氣管鏡（WLB）檢查來定期復查來排除用自發熒光支氣管鏡檢查（AFB）發現的支氣管病變[14]。然而，因為AFB有較高的假陽性率及較低的特異性，難以區分氣道炎癥還是異形組織，從而限制了它排除不必要活檢的可能的能力[15]。
2.1 窄帶成像技術（NBI）
NBI是利用藍光（400～430和420～470 nm；B1和B2）、綠光（560～590 nm）的窄帶波長來更好的觀察黏膜下血管的病變情況[16-17]。這個方法可以有效地區分正常黏膜與血管高度癌前病變比如血管新生鱗狀上皮不典型增生（ASD）。ASD的特點是微血管出芽進入氣管黏膜的不典型增生細胞[18]。NBI比WLB和AFB能提高ASD檢出的敏感性[19-21]。NBI和AFB的診斷率基本相同，并沒有增加假陽性率，這表明NBI可以是早期肺癌檢查的方法。NBI唯一的優勢是發現AFB無法發現的早期血管生成，具有高特異性（85%～90%）及陰性預測值（> 90%），可以影響治療決策[22]。目前，ACCP推薦應用NBI或AFB為計劃行早期肺癌切除術的患者描述腫瘤范圍[23]。
3 早期肺癌的診斷與分期
3.1 孤立性肺結節（SPN）
肺科醫師接診的大部分肺內孤立性結節的患者一般都是不經意中發現而就診的。同時，作為早期肺癌的篩選工作的發展，使得肺科醫師能熟練地處理孤立性肺結節。
目前ACCP的指南建議，觀察、活檢或直接手術切除取決于患者及孤立性肺結節的特征。肺科醫師進行活檢促進了支氣管鏡技術的發展。通常，如果需要進行活檢的是位于周圍性病變，那么指南建議經胸腔穿刺（TTNB）作為首選方法，并診斷率略低于90%[23-25]。傳統的利用支氣管鏡取活檢的診斷率只有14%～63%[26]。2012年，Wang [25]發表了一個有39個研究的Meta分析（所有的病例數> 3 000），結果提示診斷率有70%。雖然相比較于標準的支氣管內鏡的診斷率有提高，但是還是低于經胸腔穿刺的診斷率。同時，Wang還報道了在TTNB中的氣胸發生率為25%（其中15%為需要胸管），而支氣管鏡的發生率< 2%（其中< 1%的為需要胸管）。還有三種主要的支氣管鏡檢查技術是徑向氣道內探頭EBUS（radial probe-EBUS，RP-EBUS），虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）及電磁導航支氣管鏡檢查（electromagnetic navigational bronchoscopy，ENB）[5]。
3.2 徑向氣道內探頭EBUS（RP-EBUS）
RP-EBUS是利用超聲來進行探查。它能更好地看清支氣管壁及原位癌。它還是唯一一種技術可以實時地確認病變的范圍，與傳統的有或沒有熒光透視技術的支氣管鏡活檢技術相比，準確率所有提高[27-31]。在一個有131例患者的前瞻性群組研究中[32]，RP-EBUS在檢測氣管壁浸潤方面顯示出了比CT（分別是75%和51%）更好的敏感性及準確率（分別是89%和100%）。RP-EBUS用一個可彎曲的氣管鏡來進入細支氣管，更好的接近腫瘤，然后收縮輻射探針使葉鞘通過導槽直至可以清楚地看到腫瘤。然后移動探針使葉鞘到達合適的位置，通過葉鞘引導使活檢取樣鉗進入，從而取得活檢組織（圖 1）。Steinfort等進行了13個研究共1 090例患者的meta分析，顯示RP-EBUS對SPN的特異度是1.0（95%CI：0.99～1.0），敏感度是0.73（95%CI：0.70～0.76）[33]。Eberthardt等隨機對照試驗，顯示引導葉鞘的RP-EBUS的診斷率只有69%[34]。在SPN的平均直徑為25 mm時，如果與電磁導航支氣管鏡檢查（ENB）相結合的話診斷率會提高到88%，與TTNB的診斷率相近。
圖1
A為徑向探頭20 MHz的支氣管內超聲裝配到一個治療支氣管鏡通道；B為徑向EBUS圖像外圍病變（箭頭）（感謝Olympus Endoscopy USA）
3.3 電磁導航支氣管鏡檢查（ENB）
ENB是一種先進的技術，比傳統支氣管鏡更能接近周圍性結節。類似于全球定位系統（GPS），ENB能夠利用病人床板下方產生的電磁場，應用一個專有的傳感器探頭進行實時的定位[16, 35]。將患者的CT數據及設定包括靶區病變的解剖標記植入預先裝載的程序。傳導探針（直徑1 mm，長8 mm）通過普通氣管鏡的工作通道裝入內拉通式導管里。虛擬的支氣管鏡圖像與附帶預先設定的解剖標記的支氣管鏡實時視頻配準來完成導航。一旦氣管鏡進入感興趣區域，內拉通式導管里的傳導探針將會繼續進入直到達到病變區。這個時候撤掉傳導探針，僅留下導管作為一個工作通道（圖 2）。ENB的診斷率報道只有59%～74%[36-38]。早期的研究認為腫瘤的大小是很重要的，但是最近認為CT的差異（對圖像數據配準精確度的測定）決定了導航的成功與否[36, 38]。另一個影響總成功率的因素與局部解剖及距離相關[39-40]。Seijo和他的同事[39]在連續51例患者中在支氣管做出明顯的標示可以提高成功率到79%。
圖2
A為電磁導航支氣管鏡檢查（經同意轉載自SuperDimension?ENBTM）；B為在處理的過程中屏幕截圖
注：到病變的這條路線（粉紅色線）是由胸部CT圖像分析預定。目標（綠色球體）和到目標的距離是不斷更新的。（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）
目前，Asano和他的同事的隨機對照試驗顯示虛擬支氣管鏡導航系統（VBN，一種沒有電磁相關的計算機引導系統）有一個超細支氣管鏡可以顯著提高右上肺葉病變、后前位X線片檢查不能發現的病變、以及第三級支氣管所在之周圍肺野內病變的診斷率[41]。然而，這項技術的局限性是在達到結節的時候不能實時的確認。如果增加徑向EBUS將會克服這個局限從而使診斷率增加到88%～93%[42]。
3.4 氣管內超聲下經支氣管細針穿刺（EBUS-TBNA）進行肺癌分期
對淋巴結性質的分期及確定是非小細胞肺癌的診斷和治療的重心（圖 3）。在可手術的Ⅰ和Ⅱ期患者治療選擇是手術切除，而Ⅲ期及以上的患者應放化綜合治療[43]。在多學科討論下，認為通過新輔助治療后ⅢA期患者可行手術切除[23]。縱隔淋巴結轉移的診斷是任何異常淋巴結的活檢，其次是CT/PET影像的診斷。根據不同的人群患病率，只有顯示不是惡性的圖像是不夠的，必須有病理分期來分層治療[44-45]。如在組織胞漿菌感染的區域、肉芽腫的感染可以導致在縱隔和肺部病變的PET親和力。相反，Altorki等進行了回顧性研究，有224例被CT/PET診斷為臨床Ⅰ期的非小細胞肺癌。在切除術的時候，他們發現6.5%的臨床I期的患者有N2病變[46]。
外科的縱隔鏡是確診CT/PET陰性的淋巴結轉移的金標準，有78%的敏感度。但是它也有一些局限性。凸面EBUS是一種氣管鏡技術可以媲美縱隔鏡檢查技術[23]（表 2）。EBUS具有最小的傷害性，在門診患者清醒鎮靜狀態下或全身麻醉的狀態下進行，在凸面探頭EBUS超聲波的引導下直接穿刺淋巴結取樣，比盲取有較高的診斷率[47-48]（圖 4）。在有108例患者的前瞻性群組研究中，CP-EBUS-TBNA成功取樣163例縱隔淋巴結，顯示敏感性和特異性是94.6%和100%，診斷準確率是96%[49]。幾個系統性的回顧性分析認為EBUS-TNA和縱隔內鏡檢查的敏感性是相當的[23, 50-52]。Yasufuku進行了一個前瞻性對照比較，153例可能可切除的NSCLC（35%為N2、N3病例）患者進行EBUS-TBNA和縱隔內鏡檢查比較。他們發現EBUS-TBNA和縱隔內鏡檢查的敏感性分別是79%和85%，具有相同的特異性，在檢測出N分期上的能力上沒有顯著性差異（McNemar test P=0.78）[53]。在大部分醫院里，外科縱隔鏡檢查術仍然是唯一一個可用以縱隔分期的技術。以上所述的很多研究是在三級轉診中心實施的，因此這個結果普遍適用性可能受到一定的影響。
表2
使用不同活檢技術得到不同區域淋巴結的可行性
圖4
EBUS TBNA實時針穿刺-超聲圖像均質回聲淋巴結測量1.5 cm，行細針活檢穿刺
3.5 EBUS與縱隔內鏡檢查術相結合
EBUS-TBNA具有可以進入大部分縱隔范圍（前和后）。然而，食管旁、后縱隔淋巴結需要EBUS與內鏡超聲引導下細針穿刺（EUS-FNA）共同完成（表 2）。兩者結合能提高診斷率[48, 54]。Annema等[55]在2001年進行了多中心的隨機對照試驗，241例可切除NSCLC，進行在沒有發現淋巴結轉移的情況下，單獨縱隔內鏡檢查和超聲波檢查法（EBUS-TBNA和/或EUS-FNA）和縱隔鏡檢查法相結合的對比。表明在外科分期上縱隔內鏡檢查術與超聲波檢查法其敏感性分別是79%和85%（P=0.47），如果超聲內鏡與縱隔鏡檢查法結合起來敏感性提高到94%（P=0.02）。這種超聲波內鏡檢查與外科縱隔鏡檢查法相結合可以很大地提高敏感性，以及減少不必要的開胸手術。
4 分子譜的多樣化及機制
目前NSCLC特別是不吸煙者或吸煙累積計量較低的吸煙者肺癌人群的分子組成研究有了巨大的進步。NSCLC中能被靶向治療的驅動突變導致了治療方式從統一的治療方式向個體化治療邁進[56-60]。在個體化醫療的年代，提供足夠的高質量的活檢組織不僅對病理診斷很重要，對涉及患者治療的詳盡的分子分析也很重要。最早的小樣本研究表明EBUS-TBNA樣本可以用于分子分析，EGFR、K-ras、p53及EML4-ALK突變[61-62]。Navani等牽頭了一個大型多中心的研究，774例患者入組，證明了上述研究。與此同時，用于細胞學、病理及分子分析的小活檢樣本的合理分類非常重要，而目前仍無管理EBUS-TBNA的指南。獲取樣本的支氣管鏡醫師對活檢樣本的合理分類尤為重要，這樣可以優化從分子分析的得出的診斷[63-64]。EBUS-TBNA快速的原位細胞學評估（ROSE）不需要增加額外的診斷時間，敏感度已經從80%提升至88%。有條件的情況下，ROSE允許重復對已經證實的高表達區域檢測，將樣本分類來進行來細胞學診斷、免疫組織化學或者分子分析，進而就這些目標可以與病理學家清晰地進行溝通[61, 65-68]。除去ROSE外，一些專業的研究中心還能采取什么額外的方法來最大化小活檢樣本的產量。而隨著越來越多的新的影響NSCLC癌基因如ROS（crizotinib敏感）、Met、PI3K等[61, 64]被發現，如何提高產量顯得尤為重要。隨著侵襲性檢測及分期越來越少，驅動突變的治療方法可行性越來越高，組織樣技術及過程的優化及最大化（比如多重采樣，為我們的患者提供最佳的治療方案）的需求越來越大。
4.1 再次活檢
歐洲呼吸學會發表一份聲明，活檢應獲得盡可能多的有用組織，盡量避免由分子分析或者再次活檢造成的耗費時間延遲（死時間）[69]（圖 5）。為了避免分析分析延遲，許多機構使用反射測試。比如任何被診斷為腺癌及原發性肺癌的活檢組織會自動的被送去做EGFR檢測（同時還有其他一些被選中的分子標記）而不需要醫生發送一份過去。簡單的技術，如ROSE確保有足夠的標本來進行多種的分子技術檢測。這樣同樣可以減少再次活檢引起的任何相關的程序延長。
圖5
樣品制備，病理學和EGFR基因突變的分析流程圖。歐洲EGFR工作站推薦。經同意轉載自胸部腫瘤雜志2010年[69]
但這不是說患者不能進行再次活檢。目前人們慢慢意識到有驅動突變的患者同樣被發現腫瘤具有異質性及活力。一個EGFR突變并不是維持不變的，特別是在EGFR絲氨酸抑制劑（TKI）的選擇推動之下。盡管初步研究證實了TKIs治療的戲劇性反應，大部分患者會最終會治療失敗經常是EGFRTKI治療后的獲得性耐受所導致的。
Arcila等對121例已知EGFR突變的且病情進展的患者進行再次活檢，發現T790M突變大概約70%，所有的患者有著持久的原EGFR突變[70]。類似的結果在Sequist，Oxnam及Ohashi等的研究中被證實，包括其他的軸突增加、缺失、小細胞肺癌轉化、BRAF突變等等。明確EGFR耐受的分子機制對克服EGFR TKI耐受非常重要。越來越多的學者認為靜態的活檢已經不適用于指導患者整個治療過程中的治療方法的選擇。根據疾病進展情況進行再次活檢慢慢成為新的標準。肺臟病學者必須能根據疾病進展情況再次活檢來明確突變狀態[71-76]。
5 支氣管內腫瘤的治療方法
5.1 引導下支氣管鏡/RP-EBUS在SBRT基準放置中的應用
引導下支氣管鏡被用來輔助立體定向放射治療（SBRT）。已經確定的無法手術的周圍型小肺癌可以在SBRT的準備過程中，取樣及放置基準標志可以在同一過程中完成[77-78]。早期非小細胞肺癌（Ⅰ期及Ⅱ期）的標準治療方法是肺葉切除及同側肺門淋巴結清掃。雖然實質保留手術比如肺段切除術（楔形切除及分段切除）過去數年發展很快，患者預后也有改善。但仍有一部分患者肺功能不全或者伴有其他的合并癥而不能耐受手術[79-80]。而這部分不能手術的患者使用放射治療可能獲得痊愈是非常吸引人的一個觀點。SBRT能將高劑量的輻射投放控制在邊緣1 cm的精度。SBRT臨床試驗的連續報道局部控制率及3年總生存率分別是78%～87%和55%～88%，與手術治療的效果不相上下[81-82]。使用基準標記持續追蹤呼吸運動的軌跡能把SBRT的治療精度提升的更高，可以把光束投放至腫瘤周圍5 mm。目前已經有3種把基準放置于腫瘤旁邊的方法：經胸放置，經血管放置及支氣管鏡下放置。目前CT引導下經胸放置已經廣泛的使用，但是其伴隨癥，氣胸發病率較高。CT引導下肺穿刺氣胸發生率大概是15%，在一些研究中甚至達到了38%。這對有周圍肺組織健康有選擇的人群來說明顯是有害處的[25, 83]。經血管放置同樣也有副作用，胸膜炎（13%～33%），肺梗塞（5%）和腹股溝血腫（3%）[78, 84-85]。ENB放置基準有著放置精度高及支氣管鏡副作用低的優點（圖 6）。
圖6
A為X透視實時確認引導下支氣管鏡下基準標記安置；B、C為基準標記放置后胸部X光前后位及正側位檢查（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）
一些研究著眼于利用徑向EBUS和ENB使用的基準位置，發現成功率很高（Anatham發現88%的患者能將基準標志放置于腫瘤內）并且基準的移動非常小[78]。事實上，如果使用線圈彈簧基準點，使用線性校準的研究10%的遷移率還會大大降低。Schroeder報道其氣胸發生率約為5.3%[86]。Wang等的Meta分析發現3 000例支氣管鏡報道氣胸率明顯降低[25, 87]。但仍需要大量的對比研究來證實ENB及基準標志在早期不能手術的肺癌患者中的作用。目前有待于RTOG0618的研究結果。RTOG0618將對比SBRT及手術在可手術Ⅰ/Ⅱ期患者的腫瘤控制情況。
6 基準標記對手術活檢的定位
電視胸腔鏡手術（VATS）或開胸手術中存在難以發現的小病變，特別是毛玻璃結節。在解剖結構切除或肺實質保留手術之前，這些微小病變的組織化學必須得到確認。在此情況引導下支氣管鏡能幫助解決這個問題。手術前，CT引導可以將基準標志準確地放置在病變周圍，進而可以確認這些危險病變的位置，便于手術尋找（圖 7）。為了評估這種補充治療手段的有效性，還有要大樣本觀察及臨床干預實驗。
圖7
A為左下肺毛玻璃結節（感謝Cicenia博士，克利夫蘭診所基金會）；B為基準標記放置后的手術活檢切除
7 非手術方法候選人的姑息管理
7.1 高劑量支氣管治療
Henschke在19世紀60年代提出了支氣管內內近距離放射治療的概念及技術。他提出將一個放射源放在一個小的細導管（后裝）在腔內治療氣道內的惡性腫瘤[16, 88-89]。一個計算過的，遠程的后裝技術能達到安全運送放射性物質到支氣管內病灶，使得病變能在很短的時間接受高劑量照射，同時大大減少工作人員的放射性接觸。最常用的放射性同位素是制造成薄的柔性金屬絲銥-192。柔性導管周圍的局部高劑量輻射可以保護周圍組織的。高劑量率支氣管內放射治療高劑量率近距離支氣管放射治療（HDREB）能在短時間內發送高能輻射[16]。盡管目前優化放射劑量的可行性證據不足，美國近距離治療協會推薦在1 cm旁，照射3周分割方案每周一次7.5 Gy，或者2次分割方案每次10 Gy，抑或是4次分割方案每次6 Gy[16, 90]。這些門診患者耐受性比較好，放治療反應在4～6周內就會出現[91]。HDREB在咳血、呼吸苦難、后阻塞性肺炎及中央型病變咳嗽的患者治療效果很好，是目前療效最好的治療方式[16, 90-91]。癥狀可以控制長達6個月。HDREN的其他可能適應癥包括無法手術的患者、已經接受了最大外照射劑量的患者、支氣管局部病變的單獨治療及原位癌或者癌前病變[16, 89-90, 92]。盡管單獨進行EBR在長期緩解上比HDREB得療效更好。但是聯合EBR及HDREB可以更加明顯的控制癥狀，尤其是不能手術或者支氣管阻塞導致肺不張的患者[89-91, 93]。
7.2 光動力療法
在19世紀80年代出現了利用光動力療法（PDT）治療惡性腫瘤的治療方法[16, 94-96]。它是一種可供選擇的腫瘤治療方式，基于口服一種全身性光敏劑，光敏劑優先積聚在腫瘤細胞的給藥原理。姑息性的光動力療法應用于阻塞性支氣管內腫瘤治療發現，其對持續性咳嗽、進行性呼吸困難、肺不張及后阻塞性肺氣腫的患者治療有效[16, 97-99]。如果阻塞病變在段或者亞段支氣管，治療的效果最好[100]。光動力療法耐受性一般比較好，可在任何既往化療，放療或手術的患者進行使用。肺癌中最常見的光敏劑是血卟啉衍生物，卟吩姆鈉（Photofrin?）與他拉泊芬鈉（Laserphyrin?）。這些試劑通過靜脈注射使用，24 h內在血管外組織內達到的藥物溶度峰值。同時周圍組織器官中的光敏劑的濃度會在接下來的2～3天下降，而腫瘤組織會選擇性的保留這些化學物質更長的時間[16, 101]。因此下一階段的光活化一般不會在24～72 h內進行而是在腫瘤正常組織溶度比達到最佳值時進行。在此過程中，從石英導管發出紅色或近紅外光的二極管激光源由柔性支氣管鏡遞送到腔內的腫瘤細胞。目前，美國食品藥品管理局推薦的光劑量為200焦耳/cm2時長共500 s [16, 95, 97, 101]。此外PDT還會腫瘤微血管內誘導血栓狀態進而導致缺血性損傷的[16, 96]。在光活化后的48 h，隨著腫瘤細胞死亡，壞死組織及碎片會在氣道中堆積。此時推薦重復的進行支氣管鏡檢查，以便清創和預防梗阻[16, 95, 100]。對于殘留的腫瘤細胞，在30 d內可以進行最多3次治療。盡管PDT的耐受性比較好，光敏反應會以曬傷的形式在注射后長達6周[16, 96, 101]。PDT的最大缺點與近距離放射治療一般是遲發的光活化后反應。因此如果需要立刻解決氣道梗阻問題，PDT不是一個非常適合的方法[16, 96-97, 101]。
7.3 冷凍療法
冷凍療法通過利用極短冷能產生一系列的生物反應來誘導腫瘤細胞死亡，是目前控制及減輕支氣管內腫瘤病變的另一種方法[102-103]。冷凍療法的原理是將壓縮液氮放于冷凍探頭的尖端，利用其迅速膨脹（焦耳-湯姆孫原理）進而投放集中的極冷能量。腫瘤組織的血管密度高及水含量高的特性使得它對極冷能量極其敏感[16, 102, 104-105]。
支氣管內的冷凍療法既可以通過硬質支氣管也可以通過柔性支氣管投擲。它被認為是一種非常安全的手術且一般耐受性良好。該治療方式主要針對癌癥進展和不能手術的患者。與光動力或近距離放射治療適應證類似，這些患者需要緩解歸因支氣管阻塞，如咯血，肺不張，頑固性咳嗽或后阻塞性肺炎引起癥狀。
最近的一項系統性回顧指出其平均有效率是80%而并發癥只有（0%～11%）[106]。從Maiwand和他同事治療的476例患者的調查發現，姑息性冷凍療法能明顯的改善咯血，咳嗽，呼吸困難，胸痛顯著等癥狀，有效率分別是76.4%、69%、59.2%和42.6%，并且患者的平均KS評分從59.6提升至75.2[103, 106]。盡管獲得的數據顯示生存率各不相同，但接受冷凍治療患者的平均存活時間不比其他的支氣管內局部姑息性治療差[102, 104-106]。冷凍療法的主要缺點是作用時間推遲，與其他支氣管內病變姑息性治療方式如Nd：YAG激光、電灼和微創清創治療相比需要重復多次治療。腫瘤壞死會在初始治療后持續數天。因此冷凍療法不適合出現大咯血或支氣管內巨大腫瘤患者[16]。
7.4 硬質支氣管鏡及支架置入術
近三分之一的肺癌患者會有因外力擠壓，腔內疾病或腫大的淋巴結壓迫等原因而造成的中央氣道阻塞（CAO）[107-110]。中央氣道阻塞的患者生活質量及行為狀態由于呼吸困難、出血、喘鳴及阻塞性肺氣腫會大大下降。這些氣道相關癥狀會降低早期肺癌患者手術的可能性。支氣管內支架能明顯的患者癥狀并且提高惡性梗阻患者的生活質量[107, 111]。在這項技術在進展性肺癌中廣泛使用的同時，它也能作為肺功能不良的早期肺癌患者的姑息治療方法。此外患者的早期支架置入在緩解癥狀的同時還能提供額外生存的優勢[112]。它允許那些不能耐受手術者接受其他有明確療效的治療方法，如近距離照射或外部輻射。
8 總結
在過去十年里，在肺癌的診斷和管理選擇上有了諸多進展。在如胸腔鏡，縱隔鏡檢查視頻和實質保留手術等外科技術的改進；針對肺腺癌特異性基因突變的新靶向治療的發現；對早期肺癌立體定向放射治療都能提高各種表現狀態（身體狀態）的患者的生活質量和預后。此外，低劑量CT篩查能早期發現肺癌，勢必徹底改變肺癌的治療。最重要的是介入肺病專家能整合在該綜述中所提到的所有微創治療設施，聯合完善的臨床診斷并與肺癌的多學科團隊所有專家合作。
