引用本文： 高川, 盛冬生, 黃乃祥. 食管吻合口擴張術后再狹窄的危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 327-331. doi: 10.7507/1007-4848.20150090 復制
在中國，食管癌是最常見的惡性腫瘤之一，根據最新報道，我國食管癌發病率和致死率在所有惡性腫瘤中位居第4位[1]。目前食管癌治療最有效的手段仍然是外科手術。吻合口狹窄是食管癌術后常見并發癥，主要表現為吞咽困難，嚴重影響患者生活質量。臨床治療吻合口狹窄以食管擴張術為主，具有創傷小、療效確切等優點，面臨的主要問題是擴張后發生再狹窄[2-3]。現對食管癌術后吻合口狹窄的臨床資料進行總結，通過隨訪重點關注食管擴張及影響擴張后再狹窄發生的相關因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2002～2013年我院83例食管癌患者手術均采用左側開胸，胸內食管胃器械吻合術，所有患者均出現過吞咽困難癥狀，無特殊體征，狹窄直徑均小于8.5 mm，其中通過胃鏡檢查確診25例，通過鋇餐造影確診58例。其中男61例、女22例，年齡58.9（41～81）歲，平均體重指數21.04 kg/m2。吞咽困難癥狀分級[4]（0級：無癥狀，能進各種食物；1級：偶爾發生，能進飲食；2級：能進半流質食物；3級：僅能進流質食物；4級：不能進食，水也不能咽下）由0級至4級依次為0例、5例、37例、39例、2例，食管狹窄位于主動脈弓上和主動脈弓下分別為37例、46例，擴張前吻合口狹窄直徑平均為5.2（1.2～8.3）mm，狹窄出現中位時間為4.5（1～14）個月，選用球囊擴張44例，探條39例，擴張中位次數4（1～7）次，擴張中位時間間隔為3（2～9）周，擴張術后平均直徑為11.5（6.4～17.3）mm，擴張后出現再狹窄患者35例（再狹窄率42.2%）。考慮臨床實際意義，參考相關研究經驗[5-9]，進一步獲得以下間接資料：食管癌切除術后3個月內出現狹窄患者35例，狹窄擴張時間間隔> 4周者20例，擴張后狹窄直徑< 12 mm者60例。
1.2 手術方法
①食管狹窄擴張前，常規行內鏡和鋇餐造影檢查，排除食管癌復發，并測量食管狹窄直徑。②術前空腹4～6 h，喉部淺表噴霧麻醉。③球囊擴張患者取仰臥位，經鼻孔置入超滑導絲至胃，交換置入超硬導絲，根據狹窄程度送入相應尺寸球囊并推入泛影葡胺，定位狹窄上下界，充盈球囊，擴張約15 min后撤出球囊和導絲。④探條擴張患者取側臥位，經口置入超滑導絲至胃，交換超硬導絲，含下泛影葡胺定位狹窄上下界，逐級置入不同規格的探條至達到擴張目標，最大直徑探條留置在狹窄處5 min后撤出。⑤擴張完成后囑患者含咽造影劑觀察擴張后直徑及確認是否出現食管破裂。術后12 h后可進流質食物，逐漸過渡到半流質或固體食物。⑥擴張目標為擴張器直徑達到或超過9 mm，達到擴張目標作為首輪擴張完成標志。未達擴張目標建議患者2～4周內再次行擴張直至達有效治療。1年內再次出現吞咽困難癥狀，且吞咽困難程度達到3級以上為再狹窄，未出現再狹窄癥狀應至少隨訪1年。
1.3 統計學分析
定量資料滿足正態分布用均數±標準差（
2 結果
按照是否出現再狹窄將病例資料分類整理，并根據數據類型分別進行單變量檢驗，共有食管癌術后吻合口狹窄患者83例，經過1年隨訪，擴張后出現再狹窄患者35例，擴張后未出現再狹窄患者48例。單因素分析結果發現：擴張方式（χ2=5.9，P=0.015）、食管癌術后吻合口狹窄出現時間（Z=7.6，P < 0.001）、擴張時間間隔（Z=-2.7，P=0.006）、狹窄擴張后直徑差異有統計學意義（t=3.3，P=0.001）。由后三種資料離散化為二分類變量整理分析，食管癌術后3個月內是否出現吻合口狹窄（χ2=32.8，P < 0.001）、狹窄擴張時間間隔是否> 4周（χ2=5.6，P=0.022）、狹窄擴張后直徑是否< 12 mm (χ2=7.2，P=0.012)差異均有統計學意義，而年齡、性別、體重指數、吞咽困難分級、食管狹窄部位、擴張前食管狹窄直徑對食管吻合口狹窄擴張后再狹窄無顯著影響；見表 1。
表1
吻合口狹窄患者行食管擴張治療的臨床特征（n=83，例/對以上差異有統計學意義的危險因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示食管癌術后3個月內狹窄（Wald值=23.3，P < 0.001）、狹窄擴張時間間隔> 4周（Wald值=4.8，P=0.029）和擴張后狹窄直徑< 12 mm（Wald值=5.8，P=0.016）對再狹窄的影響差異有統計學意義，OR（95%CI）分別為[27.1（7.1，103.4）]、[5.0（1.1，21.2）]和5.3 [1.4, 20.3)]；見表 2。
表2
影響吻合口狹窄患者食管擴張后再狹窄多因素分析
3 討論
食管癌術后吻合口狹窄造成吞咽困難嚴重影響患者生活質量，而食管吻合口狹窄的發生率高，文獻報道為26%～42%[5]，成為臨床亟待解決的問題。治療方法包括食管擴張術、食管內支架置入術、高頻電切、內鏡下微波或激光灼燒狹窄環[10-12]等。其中食管擴張術在臨床中應用最廣泛，擴張治療后幾乎所有狹窄患者吞咽困難癥狀可立即獲得緩解，有效率高且并發癥少。目前食管擴張術面臨的主要問題是擴張后再狹窄，發生率在50%左右[13]。
先前有關研究主要集中在影響食管癌術后吻合口狹窄的危險因素分析，對于食管癌術后吻合口已經形成狹窄的患者來說，分析擴張后再狹窄的危險因素對增加治療成功率更有意義，而國內尚未有關于食管吻合口狹窄擴張后再狹窄危險因素的logistic回歸分析。本研究通過回顧性分析食管癌術后吻合口狹窄患者臨床資料，探索影響擴張后再狹窄的多個因素，結果表明食管癌術后3個月內狹窄、狹窄擴張時間間隔> 4周和擴張后狹窄直徑< 12 mm是食管擴張后再狹窄的獨立危險因素。
食管癌術后3個月內出現狹窄是擴張效果的不利因素在之前研究中有過報道[5-6]。本研究顯示，3個月內出現吻合口狹窄是擴張后再狹窄重要的危險因素，比3個月后出現的吻合口再狹窄發生率高18.7倍。食管吻合口狹窄出現在術后3個月內受多種因素影響，其中包括手術方式、炎癥愈合過程和周圍血供情況等[14-18]。為減少食管吻合口狹窄，外科操作者對食管癌手術方式有一些積極的探索。如Sokouti等[19]報道通過食管斜切來增大吻合口直徑，李斌等[20]通過食管黏膜折疊形成瓣膜來減少胃酸反流，這些技術有效減少了術后早期食管狹窄的發生。本研究所納入食管狹窄患者均采用吻合器吻合，無法與手工吻合進行比較，但關于吻合方式對食管癌術后吻合口狹窄的影響，目前研究結果差異較大[17, 21-22]，還無法認定其中某一種吻合方式在降低術后3個月內狹窄發生率上有明顯優勢。術后愈合是炎癥修復過程，此階段應盡量減少炎癥刺激，避免疤痕過度形成[23]。有效措施包括術后應用抑酸藥、盡早經口進食以減少胃酸反流。本研究83例患者中共有2例為食管癌術后出現食管瘺，均為無癥狀的影像學表現，保守治療后痊愈，食管狹窄均在術后3個月內出現，2例患者經擴張治療后均出現再狹窄，且需要反復多次擴張，提示食管瘺由于增加吻合口炎癥刺激，促進狹窄發生，且狹窄吻合口瘢痕愈合使得擴張后易再形成狹窄，擴張效果一般。吻合口周圍血供減少會導致吻合口較正常組織修復能力減弱，易形成狹窄。Mark等[5]在其研究中顯示有心血管系統疾病史的患者食管癌術后形成狹窄的危險度是普通患者的2倍，側面印證血運不足對食管狹窄的影響，提示手術中應盡量減少食管周圍滋養血管的損傷，對風險較高患者（如心血管病患者）應重點預防。
本研究結果顯示，擴張間隔時間> 4周是食管擴張后再狹窄的獨立危險因素，再狹窄率是擴張間隔時間≤4周者的4.8倍。對于一次擴張未達有效擴張者，我科建議2周左右進行下次擴張，先前有文獻報道也推薦擴張間隔時間在3～4周[7]，這樣做既避免擴張間隔時間短導致食管損傷形成憩室，使狹窄瘢痕難以擴張。患者因尚可進食或其他原因延后治療，造成實際治療中，平均擴張間隔時間存在差異(2.0～9.3周)。從研究結果看，需要多次擴張的患者，我們推薦連續兩次擴張間隔時間不超過4周。
在進行食管擴張時，擴張直徑達到多少合適是臨床操作所關注的問題。目前國外關于擴張直徑認識比較一致的是擴張直徑達9～12 mm[8-9]時，患者基本可以吞咽固體食物。在達到有效治療后，是否有必要進一步擴張到12 mm以上，相關研究較少。我科將有效治療標準定為至少達到9 mm，在此基礎上，能夠耐受的患者按逐級擴張原則擴張至最大尺寸。本研究結果顯示，擴張后直徑< 12 mm的患者再狹窄率是直徑≥12 mm患者的4.5倍，提示在臨床操作中，在保證安全的情況下，應盡量擴張狹窄食管直徑至12 mm以上，以減少食管再狹窄發生。
根據多因素分析，結果尚不能認為擴張方式對擴張后再狹窄有明顯影響。但值得注意的是本研究僅納入我院病例，且病例總數較少。之前關于球囊與探條擴張對再狹窄影響的前瞻性研究結論存在分歧[4, 24-26]。我們的研究結果顯示探條在降低再狹窄發生率上較球囊有優勢，但差異無統計學意義。在實際操作時，要結合操作經驗和患者意愿選擇，從患者接受度考慮，球囊擴張痛苦更小[27]，但當狹窄難以擴開時應選擇探條擴張[27]。
總之，在所有吻合口狹窄患者中，3個月內出現食管狹窄的患者再狹窄發生率更高。為減少再狹窄發生，擴張直徑在確保安全下應盡量超過12 mm，對需多次擴張的食管狹窄，時間間隔應安排在4周內。
在中國，食管癌是最常見的惡性腫瘤之一，根據最新報道，我國食管癌發病率和致死率在所有惡性腫瘤中位居第4位[1]。目前食管癌治療最有效的手段仍然是外科手術。吻合口狹窄是食管癌術后常見并發癥，主要表現為吞咽困難，嚴重影響患者生活質量。臨床治療吻合口狹窄以食管擴張術為主，具有創傷小、療效確切等優點，面臨的主要問題是擴張后發生再狹窄[2-3]。現對食管癌術后吻合口狹窄的臨床資料進行總結，通過隨訪重點關注食管擴張及影響擴張后再狹窄發生的相關因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2002～2013年我院83例食管癌患者手術均采用左側開胸，胸內食管胃器械吻合術，所有患者均出現過吞咽困難癥狀，無特殊體征，狹窄直徑均小于8.5 mm，其中通過胃鏡檢查確診25例，通過鋇餐造影確診58例。其中男61例、女22例，年齡58.9（41～81）歲，平均體重指數21.04 kg/m2。吞咽困難癥狀分級[4]（0級：無癥狀，能進各種食物；1級：偶爾發生，能進飲食；2級：能進半流質食物；3級：僅能進流質食物；4級：不能進食，水也不能咽下）由0級至4級依次為0例、5例、37例、39例、2例，食管狹窄位于主動脈弓上和主動脈弓下分別為37例、46例，擴張前吻合口狹窄直徑平均為5.2（1.2～8.3）mm，狹窄出現中位時間為4.5（1～14）個月，選用球囊擴張44例，探條39例，擴張中位次數4（1～7）次，擴張中位時間間隔為3（2～9）周，擴張術后平均直徑為11.5（6.4～17.3）mm，擴張后出現再狹窄患者35例（再狹窄率42.2%）。考慮臨床實際意義，參考相關研究經驗[5-9]，進一步獲得以下間接資料：食管癌切除術后3個月內出現狹窄患者35例，狹窄擴張時間間隔> 4周者20例，擴張后狹窄直徑< 12 mm者60例。
1.2 手術方法
①食管狹窄擴張前，常規行內鏡和鋇餐造影檢查，排除食管癌復發，并測量食管狹窄直徑。②術前空腹4～6 h，喉部淺表噴霧麻醉。③球囊擴張患者取仰臥位，經鼻孔置入超滑導絲至胃，交換置入超硬導絲，根據狹窄程度送入相應尺寸球囊并推入泛影葡胺，定位狹窄上下界，充盈球囊，擴張約15 min后撤出球囊和導絲。④探條擴張患者取側臥位，經口置入超滑導絲至胃，交換超硬導絲，含下泛影葡胺定位狹窄上下界，逐級置入不同規格的探條至達到擴張目標，最大直徑探條留置在狹窄處5 min后撤出。⑤擴張完成后囑患者含咽造影劑觀察擴張后直徑及確認是否出現食管破裂。術后12 h后可進流質食物，逐漸過渡到半流質或固體食物。⑥擴張目標為擴張器直徑達到或超過9 mm，達到擴張目標作為首輪擴張完成標志。未達擴張目標建議患者2～4周內再次行擴張直至達有效治療。1年內再次出現吞咽困難癥狀，且吞咽困難程度達到3級以上為再狹窄，未出現再狹窄癥狀應至少隨訪1年。
1.3 統計學分析
定量資料滿足正態分布用均數±標準差（
2 結果
按照是否出現再狹窄將病例資料分類整理，并根據數據類型分別進行單變量檢驗，共有食管癌術后吻合口狹窄患者83例，經過1年隨訪，擴張后出現再狹窄患者35例，擴張后未出現再狹窄患者48例。單因素分析結果發現：擴張方式（χ2=5.9，P=0.015）、食管癌術后吻合口狹窄出現時間（Z=7.6，P < 0.001）、擴張時間間隔（Z=-2.7，P=0.006）、狹窄擴張后直徑差異有統計學意義（t=3.3，P=0.001）。由后三種資料離散化為二分類變量整理分析，食管癌術后3個月內是否出現吻合口狹窄（χ2=32.8，P < 0.001）、狹窄擴張時間間隔是否> 4周（χ2=5.6，P=0.022）、狹窄擴張后直徑是否< 12 mm (χ2=7.2，P=0.012)差異均有統計學意義，而年齡、性別、體重指數、吞咽困難分級、食管狹窄部位、擴張前食管狹窄直徑對食管吻合口狹窄擴張后再狹窄無顯著影響；見表 1。
表1
吻合口狹窄患者行食管擴張治療的臨床特征（n=83，例/對以上差異有統計學意義的危險因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示食管癌術后3個月內狹窄（Wald值=23.3，P < 0.001）、狹窄擴張時間間隔> 4周（Wald值=4.8，P=0.029）和擴張后狹窄直徑< 12 mm（Wald值=5.8，P=0.016）對再狹窄的影響差異有統計學意義，OR（95%CI）分別為[27.1（7.1，103.4）]、[5.0（1.1，21.2）]和5.3 [1.4, 20.3)]；見表 2。
表2
影響吻合口狹窄患者食管擴張后再狹窄多因素分析
3 討論
食管癌術后吻合口狹窄造成吞咽困難嚴重影響患者生活質量，而食管吻合口狹窄的發生率高，文獻報道為26%～42%[5]，成為臨床亟待解決的問題。治療方法包括食管擴張術、食管內支架置入術、高頻電切、內鏡下微波或激光灼燒狹窄環[10-12]等。其中食管擴張術在臨床中應用最廣泛，擴張治療后幾乎所有狹窄患者吞咽困難癥狀可立即獲得緩解，有效率高且并發癥少。目前食管擴張術面臨的主要問題是擴張后再狹窄，發生率在50%左右[13]。
先前有關研究主要集中在影響食管癌術后吻合口狹窄的危險因素分析，對于食管癌術后吻合口已經形成狹窄的患者來說，分析擴張后再狹窄的危險因素對增加治療成功率更有意義，而國內尚未有關于食管吻合口狹窄擴張后再狹窄危險因素的logistic回歸分析。本研究通過回顧性分析食管癌術后吻合口狹窄患者臨床資料，探索影響擴張后再狹窄的多個因素，結果表明食管癌術后3個月內狹窄、狹窄擴張時間間隔> 4周和擴張后狹窄直徑< 12 mm是食管擴張后再狹窄的獨立危險因素。
食管癌術后3個月內出現狹窄是擴張效果的不利因素在之前研究中有過報道[5-6]。本研究顯示，3個月內出現吻合口狹窄是擴張后再狹窄重要的危險因素，比3個月后出現的吻合口再狹窄發生率高18.7倍。食管吻合口狹窄出現在術后3個月內受多種因素影響，其中包括手術方式、炎癥愈合過程和周圍血供情況等[14-18]。為減少食管吻合口狹窄，外科操作者對食管癌手術方式有一些積極的探索。如Sokouti等[19]報道通過食管斜切來增大吻合口直徑，李斌等[20]通過食管黏膜折疊形成瓣膜來減少胃酸反流，這些技術有效減少了術后早期食管狹窄的發生。本研究所納入食管狹窄患者均采用吻合器吻合，無法與手工吻合進行比較，但關于吻合方式對食管癌術后吻合口狹窄的影響，目前研究結果差異較大[17, 21-22]，還無法認定其中某一種吻合方式在降低術后3個月內狹窄發生率上有明顯優勢。術后愈合是炎癥修復過程，此階段應盡量減少炎癥刺激，避免疤痕過度形成[23]。有效措施包括術后應用抑酸藥、盡早經口進食以減少胃酸反流。本研究83例患者中共有2例為食管癌術后出現食管瘺，均為無癥狀的影像學表現，保守治療后痊愈，食管狹窄均在術后3個月內出現，2例患者經擴張治療后均出現再狹窄，且需要反復多次擴張，提示食管瘺由于增加吻合口炎癥刺激，促進狹窄發生，且狹窄吻合口瘢痕愈合使得擴張后易再形成狹窄，擴張效果一般。吻合口周圍血供減少會導致吻合口較正常組織修復能力減弱，易形成狹窄。Mark等[5]在其研究中顯示有心血管系統疾病史的患者食管癌術后形成狹窄的危險度是普通患者的2倍，側面印證血運不足對食管狹窄的影響，提示手術中應盡量減少食管周圍滋養血管的損傷，對風險較高患者（如心血管病患者）應重點預防。
本研究結果顯示，擴張間隔時間> 4周是食管擴張后再狹窄的獨立危險因素，再狹窄率是擴張間隔時間≤4周者的4.8倍。對于一次擴張未達有效擴張者，我科建議2周左右進行下次擴張，先前有文獻報道也推薦擴張間隔時間在3～4周[7]，這樣做既避免擴張間隔時間短導致食管損傷形成憩室，使狹窄瘢痕難以擴張。患者因尚可進食或其他原因延后治療，造成實際治療中，平均擴張間隔時間存在差異(2.0～9.3周)。從研究結果看，需要多次擴張的患者，我們推薦連續兩次擴張間隔時間不超過4周。
在進行食管擴張時，擴張直徑達到多少合適是臨床操作所關注的問題。目前國外關于擴張直徑認識比較一致的是擴張直徑達9～12 mm[8-9]時，患者基本可以吞咽固體食物。在達到有效治療后，是否有必要進一步擴張到12 mm以上，相關研究較少。我科將有效治療標準定為至少達到9 mm，在此基礎上，能夠耐受的患者按逐級擴張原則擴張至最大尺寸。本研究結果顯示，擴張后直徑< 12 mm的患者再狹窄率是直徑≥12 mm患者的4.5倍，提示在臨床操作中，在保證安全的情況下，應盡量擴張狹窄食管直徑至12 mm以上，以減少食管再狹窄發生。
根據多因素分析，結果尚不能認為擴張方式對擴張后再狹窄有明顯影響。但值得注意的是本研究僅納入我院病例，且病例總數較少。之前關于球囊與探條擴張對再狹窄影響的前瞻性研究結論存在分歧[4, 24-26]。我們的研究結果顯示探條在降低再狹窄發生率上較球囊有優勢，但差異無統計學意義。在實際操作時，要結合操作經驗和患者意愿選擇，從患者接受度考慮，球囊擴張痛苦更小[27]，但當狹窄難以擴開時應選擇探條擴張[27]。
總之，在所有吻合口狹窄患者中，3個月內出現食管狹窄的患者再狹窄發生率更高。為減少再狹窄發生，擴張直徑在確保安全下應盡量超過12 mm，對需多次擴張的食管狹窄，時間間隔應安排在4周內。
