引用本文： 鄒麗華, 張浩, 劉晉萍, 吳樹彬, 王甜. 15 kg以下先心病患兒術后肌酸激酶同工酶與死亡風險的相關性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 311-316. doi: 10.7507/1007-4848.20150086 復制
先天性心臟病患兒心肌保護效果是其手術是否成功的重要因素[1]，該類患兒術前即存在心肌肥厚、紫紺，而手術過程的創傷、血液與體外循環人工管道的接觸，都可能引起心肌進一步損傷。因此應用高敏感性與特異性指標檢測心肌損傷程度將為臨床決策起指導性作用。肌酸激酶同工酶（CK-MB）是目前臨床常用于檢測患兒心肌損傷的標志物，其敏感性與特異性均明顯高于肌酸激酶（CK）。多項成人冠狀動脈旁路移植術研究表明，術后24 h CK-MB升高對近期及遠期死亡率具有預測作用[2-3]，且當CK-MB升高大于正常值5倍以上時，死亡風險明顯增加[4]。在低體重患兒心臟手術中，CK-MB升高是否對死亡事件具有預測價值尚待研究。基于此，本研究旨在評估心臟術后CK-MB升高的獨立危險因素及其升高對術后死亡率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2012年1月1日至2013年12月31日阜外心血管病醫院行擇期心臟手術的708例體重< 15 kg患兒的臨床資料，研究通過醫院倫理委員會審查。其中男269例（38.0%）、女439例（62.0%）；新生兒32例（4.5%），嬰兒454例（64.1%），年齡> 1歲222例（31.4%）。患兒年齡中位數（四分位間距）為8（6.3～10.4）個月，體重中位數（四分位間距）為10（5.8～24.0）kg。有心臟手術史35例（4.9%），紫紺型先心病440例（62.1%），單心室26例（3.7%），術前左心室射血分數（LVEF）65%（64%～70%），全組術前臨床資料見表 1。本研究所在醫院將25 IU/L定為小兒CK-MB正常上限，根據患兒術后最高CK-MB值分成三組：A組為正常組（CK-MB≤25 IU/L，n=66）；B組為輕中度升高組（25 IU/L < CK-MB≤125 IU/L，n=483）；C組為重度升高組（CK-MB > 125 IU/L，n=159）。體外循環使用人工心肺機（JostraHL20，Germany）、嬰幼兒膜肺（TerumoBabyRx05，Japan），管道由天津塑料研究所提供。所有患兒常規使用血液超濾（Maquet，Germany）。為排除術者及灌注醫生、麻醉醫生對結果的干擾，本研究所選患兒均由我院小兒外科中心固定工作人員完成，包括3名外科醫生、3名麻醉醫生及3名灌注醫生。
表1
708例患兒術前及術中臨床資料[例（%）/中位數（四分位間距）]
1.2 方法
1.2.1 麻醉與體外循環管理
予氯胺酮1.5 mg/kg、芬太尼6μg/kg、派庫溴胺0.15 mg/kg麻醉誘導后行氣管內插管，術中以微量泵泵入右美托咪啶、芬太尼、派庫溴胺以及吸入七氟烷維持麻醉。體外循環管道以佳樂施及勃脈力預充，若存在貧血或低纖維蛋白血癥，可行懸浮去白紅細胞或血漿預充。患兒采用改良St. ThomasⅡ心臟停搏液進行心肌保護，若可能存在手術時間超過2 h或需深低溫停循環，則選擇HTK液進行心肌灌注。行心臟畸形矯治術后，所有患兒入小兒重癥監護病房，待血流動力學穩定，拔除氣管插管后轉入普通病房治療。
1.2.2 數據收集
收集患兒術前臨床資料、LVEF、心臟手術史、紫紺；根據RACHS-1系統評分將手術難度分為六級[5]，隨著評分增加手術難度增加，且術后死亡率增高。術中收集體外循環時間、主動脈阻斷（ACC）時間，手術時間、是否行深低溫停循環（DHCA）、二次轉機、心臟停搏液類型等資料。所有患兒術后第1 d與第2 d（凌晨5點）常規行生化分析，術后出現低心排血量綜合征或懷疑可能存在心肌損傷將再次測定血清CK-MB，一旦出現再次升高，將連續觀察CK-MB變化情況。收集術后所有CK-MB值，取最大值進行統計分析。術后收集資料為全因死亡率、惡性室性心律失常、心搏驟停、術后需體外膜式氧合（ECMO）、床旁開胸、再次氣管內插管、氣管切開、床旁血液超濾、臨時起搏器、住院時間、住ICU時間。
1.3 統計學分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。連續變量以中位數（四分位間距）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal Wallis H檢驗。分類變量以頻數（百分比）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法進行比較。逐步線性回歸用于分析術后CK-MB獨立危險因素，受試者工作特征（ROC）曲線用于確定術后CK-MB對死亡的預測價值，結果以曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度（SP）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）表示，通過計算最大Youden指數確定最佳臨界值。多因素logistic回歸用于確定術后死亡的獨立危險因素。P < 0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
全組體外循環時間96（65～130）min，主動脈阻斷時間63（38～91）min，術中深低溫停循環4例（0.6%），313例（44.2%）使用HTK液進行心肌保護。全組早期臨床結果見表 1。
2.1 影響術后CK-MB升高的因素
術后CK-MB中位數（四分位間距）為78.5（49～120）IU/L。本研究中642例（90.7%）患兒術后CK-MB > 25 IU/L，483例（68.2%）患兒術后CK-MB輕中度升高（25～125 IU/L），159（22.5%）例患兒術后CK-MB重度升高（> 125 IU/L）。逐步多元線性回歸分析表明紫紺型先心病（P=0.002）、主動脈阻斷（P=0.030）、體外循環時間（P=0.002）、主動脈阻斷時間（P=0.016）、二次轉機（P < 0.001）、深低溫停循環（P=0.024）與術后CK-MB升高獨立相關，見表 2。
表2
術后CK-MB升高的影響因素分析
2.2 最高CK-MB與術后不良事件的關系
術后不良事件見表 3，27例（3.8%）患兒術后死亡，死亡原因包括低心排血量綜合征19例，多器官功能衰竭2例，惡性室性心律失常3例，急性呼吸衰竭綜合征（ARDS）1例，嚴重肺部感染2例。C組患兒術后死亡率高于B組及A組，差異有統計學意義（P < 0.001）；B組與A組死亡率差異無統計學意義。C組術后ECMO、惡性室性心律失常、氣管切開、床旁血液超濾、臨時起搏器發生率均高于B組及A組，術后住院時間及住ICU時間均較B組及A組長。B組除臨時起搏器發生率高于A組外（P=0.03），其余差異均無統計學意義。患兒CK-MB升高> 125 IU/L與術后發生不良事件明顯相關。
表3
各組術后不良事件發生率比較[例（%）/中位數（四分位間距）]
2.3 CK-MB對術后死亡的預測分析
統計結果表明術后最高CK-MB值對術后死亡有預測價值，ROC曲線下面積（AUC）為0.748（95%CI：0.627～0.871，P < 0.001），最佳預測臨界值點為168.5 IU/L，敏感度為54.2%，特異性為90.8%，陽性預測值為17.3%，陰性預測值為98.4%，見圖 1。
圖1
CK-MB預測術后死亡的ROC曲線
2.4 術后死亡危險因素分析
單因素logistic回歸表明紫紺型先心病、RACHS-1系統評分、單心室、體外循環時間、主動脈阻斷時間、手術時間、DHCA、再次轉機、術后CK-MB > 168.5 IU/L均與術后死亡相關。多因素logistic回歸分析表明術后CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡獨立危險因素（OR=6.364，P < 0.001）。此外，體外循環時間（OR=1.009，P < 0.001）與DHCA（OR=18.546，P=0.014）也為術后死亡危險因素，見表 4。
表4
術后死亡事件危險因素分析
3 討論
小兒心臟術后CK-MB升高十分常見，CK-MB是早期心肌損傷的標志物，但其特異度低，在成人研究中甚至認為TnI存在后CK-MB不納入檢測對預后沒有影響，但CK-MB敏感度較高且在心肌損傷后出現早，對15 kg以下患兒術后是否具有預測效能還有待研究。本研究回顧性分析心臟手術患兒術后最大CK-MB值，闡明了術后CK-MB升高的影響因素，并發現術后CK-MB > 168.5 IU/L對術后死亡具有較好的預測價值，可作為術后死亡的篩查指標。
術后CK-MB升高受多個因素的影響。紫紺型先心病患兒術前因慢性缺氧即處于應激狀態，心肌更易因術中缺血再灌注受到損傷[6-7]。Boucek等[8]發現紫紺型先心病患兒術前即存在CK-MB異常升高，心臟術后紫紺型先心病患兒心肌損傷較非紫紺型先心病患兒更嚴重，預后更差[9]。體外循環是先心病術后心肌損傷的另一因素，盡管心臟停搏液可以降低心肌氧代謝，減輕術中心肌損傷，但由于體外循環要求血液與大面積人工材料相接觸，人工材料可觸發心肌的炎癥反應[10-13]，尤其在缺血再灌注時，大量自由基與炎性物質產生，可以產生明顯的心肌損傷[11-14]。Clermont等[15]則發現先心病患兒心肌損傷程度與缺血時間的長短有關。此外，本研究還發現二次轉機及DHCA與術后CK-MB升高相關，此類患兒可能存在心臟手術時間長、脫機困難，心肌損傷更嚴重。
CK-MB術后升高> 125 IU/L與術后不良事件相關，該結果在既往研究中未見報道。CK-MB < 168.5 IU/L對術后不發生死亡事件具有很強的預測價值，陰性預測值為98.4%，然而CK-MB升高> 168.5 IU/L對死亡事件陽性預測值僅為17.3%。由于陽性預測值與事件發生率相關，本研究中患兒死亡率僅為3.8%，低死亡率可以解釋本研究中的低陽性預測值，因此本研究認為168.5 IU/L可作為術后死亡事件發生的篩查指標。
多因素回歸分析發現CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡事件的獨立危險因素，這一結果與既往研究不同。Mildh等[16]在其1 001例先天性心臟病手術患兒的回顧性研究中發現，術后1～2 d的CK-MB與死亡事件不相關，然而，TnI以其較好的特異性與死亡事件明顯相關[16-18]。與既往研究結果不一致可從以下兩點得到解釋：一方面，既往研究關注患兒術后1～2 d CK-MB值，而本研究關注了術后所有CK-MB并取最高值進行分析。雖然CK-MB在術后24 h內可達峰值，但部分患兒由于術后可能持續存在心肌缺血與壞死，CK-MB可在術后數日內持續升高，心肌損傷不斷加重，因此，本研究認為術后CK-MB最大值較24 h內峰值能更好地反映心肌損傷的嚴重程度。另一方面，基于ROC曲線的最佳臨界值，本研究將CK-MB這一連續變量轉換成二分類變量以探索高于最佳臨界值是否可作為死亡事件獨立相關的危險因素，這種方法學的差異必然影響研究結果。
本研究仍存在以下幾點不足：首先，研究中所有血樣均為凌晨固定時點采集，因此難以獲得術后24 h內CK-MB變化趨勢及CK-MB真正的峰值，術后最大CK-MB值可能被低估，但固定采樣時間遵從臨床實際，因而更易于在臨床推廣應用。其次，理想的預測模型應為前瞻性研究，本研究雖然進行了大樣本量的回顧性分析，但結果還有待前瞻性多中心研究的證實。再次，本研究患兒病種及手術種類繁多，患兒基線資料差別大，可能影響手術預后，但這一特點也使得本研究應用范圍更廣。
術后CK-MB受到紫紺型先心病、主動脈阻斷、體外循環時間、主動脈阻斷時間、二次轉機、深低溫停循環多個因素的影響。小兒心臟術后CK-MB重度升高與術后死亡事件的發生明顯相關，CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡事件的獨立危險因素。
先天性心臟病患兒心肌保護效果是其手術是否成功的重要因素[1]，該類患兒術前即存在心肌肥厚、紫紺，而手術過程的創傷、血液與體外循環人工管道的接觸，都可能引起心肌進一步損傷。因此應用高敏感性與特異性指標檢測心肌損傷程度將為臨床決策起指導性作用。肌酸激酶同工酶（CK-MB）是目前臨床常用于檢測患兒心肌損傷的標志物，其敏感性與特異性均明顯高于肌酸激酶（CK）。多項成人冠狀動脈旁路移植術研究表明，術后24 h CK-MB升高對近期及遠期死亡率具有預測作用[2-3]，且當CK-MB升高大于正常值5倍以上時，死亡風險明顯增加[4]。在低體重患兒心臟手術中，CK-MB升高是否對死亡事件具有預測價值尚待研究。基于此，本研究旨在評估心臟術后CK-MB升高的獨立危險因素及其升高對術后死亡率的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2012年1月1日至2013年12月31日阜外心血管病醫院行擇期心臟手術的708例體重< 15 kg患兒的臨床資料，研究通過醫院倫理委員會審查。其中男269例（38.0%）、女439例（62.0%）；新生兒32例（4.5%），嬰兒454例（64.1%），年齡> 1歲222例（31.4%）。患兒年齡中位數（四分位間距）為8（6.3～10.4）個月，體重中位數（四分位間距）為10（5.8～24.0）kg。有心臟手術史35例（4.9%），紫紺型先心病440例（62.1%），單心室26例（3.7%），術前左心室射血分數（LVEF）65%（64%～70%），全組術前臨床資料見表 1。本研究所在醫院將25 IU/L定為小兒CK-MB正常上限，根據患兒術后最高CK-MB值分成三組：A組為正常組（CK-MB≤25 IU/L，n=66）；B組為輕中度升高組（25 IU/L < CK-MB≤125 IU/L，n=483）；C組為重度升高組（CK-MB > 125 IU/L，n=159）。體外循環使用人工心肺機（JostraHL20，Germany）、嬰幼兒膜肺（TerumoBabyRx05，Japan），管道由天津塑料研究所提供。所有患兒常規使用血液超濾（Maquet，Germany）。為排除術者及灌注醫生、麻醉醫生對結果的干擾，本研究所選患兒均由我院小兒外科中心固定工作人員完成，包括3名外科醫生、3名麻醉醫生及3名灌注醫生。
表1
708例患兒術前及術中臨床資料[例（%）/中位數（四分位間距）]
1.2 方法
1.2.1 麻醉與體外循環管理
予氯胺酮1.5 mg/kg、芬太尼6μg/kg、派庫溴胺0.15 mg/kg麻醉誘導后行氣管內插管，術中以微量泵泵入右美托咪啶、芬太尼、派庫溴胺以及吸入七氟烷維持麻醉。體外循環管道以佳樂施及勃脈力預充，若存在貧血或低纖維蛋白血癥，可行懸浮去白紅細胞或血漿預充。患兒采用改良St. ThomasⅡ心臟停搏液進行心肌保護，若可能存在手術時間超過2 h或需深低溫停循環，則選擇HTK液進行心肌灌注。行心臟畸形矯治術后，所有患兒入小兒重癥監護病房，待血流動力學穩定，拔除氣管插管后轉入普通病房治療。
1.2.2 數據收集
收集患兒術前臨床資料、LVEF、心臟手術史、紫紺；根據RACHS-1系統評分將手術難度分為六級[5]，隨著評分增加手術難度增加，且術后死亡率增高。術中收集體外循環時間、主動脈阻斷（ACC）時間，手術時間、是否行深低溫停循環（DHCA）、二次轉機、心臟停搏液類型等資料。所有患兒術后第1 d與第2 d（凌晨5點）常規行生化分析，術后出現低心排血量綜合征或懷疑可能存在心肌損傷將再次測定血清CK-MB，一旦出現再次升高，將連續觀察CK-MB變化情況。收集術后所有CK-MB值，取最大值進行統計分析。術后收集資料為全因死亡率、惡性室性心律失常、心搏驟停、術后需體外膜式氧合（ECMO）、床旁開胸、再次氣管內插管、氣管切開、床旁血液超濾、臨時起搏器、住院時間、住ICU時間。
1.3 統計學分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。連續變量以中位數（四分位間距）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal Wallis H檢驗。分類變量以頻數（百分比）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法進行比較。逐步線性回歸用于分析術后CK-MB獨立危險因素，受試者工作特征（ROC）曲線用于確定術后CK-MB對死亡的預測價值，結果以曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度（SP）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）表示，通過計算最大Youden指數確定最佳臨界值。多因素logistic回歸用于確定術后死亡的獨立危險因素。P < 0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
全組體外循環時間96（65～130）min，主動脈阻斷時間63（38～91）min，術中深低溫停循環4例（0.6%），313例（44.2%）使用HTK液進行心肌保護。全組早期臨床結果見表 1。
2.1 影響術后CK-MB升高的因素
術后CK-MB中位數（四分位間距）為78.5（49～120）IU/L。本研究中642例（90.7%）患兒術后CK-MB > 25 IU/L，483例（68.2%）患兒術后CK-MB輕中度升高（25～125 IU/L），159（22.5%）例患兒術后CK-MB重度升高（> 125 IU/L）。逐步多元線性回歸分析表明紫紺型先心病（P=0.002）、主動脈阻斷（P=0.030）、體外循環時間（P=0.002）、主動脈阻斷時間（P=0.016）、二次轉機（P < 0.001）、深低溫停循環（P=0.024）與術后CK-MB升高獨立相關，見表 2。
表2
術后CK-MB升高的影響因素分析
2.2 最高CK-MB與術后不良事件的關系
術后不良事件見表 3，27例（3.8%）患兒術后死亡，死亡原因包括低心排血量綜合征19例，多器官功能衰竭2例，惡性室性心律失常3例，急性呼吸衰竭綜合征（ARDS）1例，嚴重肺部感染2例。C組患兒術后死亡率高于B組及A組，差異有統計學意義（P < 0.001）；B組與A組死亡率差異無統計學意義。C組術后ECMO、惡性室性心律失常、氣管切開、床旁血液超濾、臨時起搏器發生率均高于B組及A組，術后住院時間及住ICU時間均較B組及A組長。B組除臨時起搏器發生率高于A組外（P=0.03），其余差異均無統計學意義。患兒CK-MB升高> 125 IU/L與術后發生不良事件明顯相關。
表3
各組術后不良事件發生率比較[例（%）/中位數（四分位間距）]
2.3 CK-MB對術后死亡的預測分析
統計結果表明術后最高CK-MB值對術后死亡有預測價值，ROC曲線下面積（AUC）為0.748（95%CI：0.627～0.871，P < 0.001），最佳預測臨界值點為168.5 IU/L，敏感度為54.2%，特異性為90.8%，陽性預測值為17.3%，陰性預測值為98.4%，見圖 1。
圖1
CK-MB預測術后死亡的ROC曲線
2.4 術后死亡危險因素分析
單因素logistic回歸表明紫紺型先心病、RACHS-1系統評分、單心室、體外循環時間、主動脈阻斷時間、手術時間、DHCA、再次轉機、術后CK-MB > 168.5 IU/L均與術后死亡相關。多因素logistic回歸分析表明術后CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡獨立危險因素（OR=6.364，P < 0.001）。此外，體外循環時間（OR=1.009，P < 0.001）與DHCA（OR=18.546，P=0.014）也為術后死亡危險因素，見表 4。
表4
術后死亡事件危險因素分析
3 討論
小兒心臟術后CK-MB升高十分常見，CK-MB是早期心肌損傷的標志物，但其特異度低，在成人研究中甚至認為TnI存在后CK-MB不納入檢測對預后沒有影響，但CK-MB敏感度較高且在心肌損傷后出現早，對15 kg以下患兒術后是否具有預測效能還有待研究。本研究回顧性分析心臟手術患兒術后最大CK-MB值，闡明了術后CK-MB升高的影響因素，并發現術后CK-MB > 168.5 IU/L對術后死亡具有較好的預測價值，可作為術后死亡的篩查指標。
術后CK-MB升高受多個因素的影響。紫紺型先心病患兒術前因慢性缺氧即處于應激狀態，心肌更易因術中缺血再灌注受到損傷[6-7]。Boucek等[8]發現紫紺型先心病患兒術前即存在CK-MB異常升高，心臟術后紫紺型先心病患兒心肌損傷較非紫紺型先心病患兒更嚴重，預后更差[9]。體外循環是先心病術后心肌損傷的另一因素，盡管心臟停搏液可以降低心肌氧代謝，減輕術中心肌損傷，但由于體外循環要求血液與大面積人工材料相接觸，人工材料可觸發心肌的炎癥反應[10-13]，尤其在缺血再灌注時，大量自由基與炎性物質產生，可以產生明顯的心肌損傷[11-14]。Clermont等[15]則發現先心病患兒心肌損傷程度與缺血時間的長短有關。此外，本研究還發現二次轉機及DHCA與術后CK-MB升高相關，此類患兒可能存在心臟手術時間長、脫機困難，心肌損傷更嚴重。
CK-MB術后升高> 125 IU/L與術后不良事件相關，該結果在既往研究中未見報道。CK-MB < 168.5 IU/L對術后不發生死亡事件具有很強的預測價值，陰性預測值為98.4%，然而CK-MB升高> 168.5 IU/L對死亡事件陽性預測值僅為17.3%。由于陽性預測值與事件發生率相關，本研究中患兒死亡率僅為3.8%，低死亡率可以解釋本研究中的低陽性預測值，因此本研究認為168.5 IU/L可作為術后死亡事件發生的篩查指標。
多因素回歸分析發現CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡事件的獨立危險因素，這一結果與既往研究不同。Mildh等[16]在其1 001例先天性心臟病手術患兒的回顧性研究中發現，術后1～2 d的CK-MB與死亡事件不相關，然而，TnI以其較好的特異性與死亡事件明顯相關[16-18]。與既往研究結果不一致可從以下兩點得到解釋：一方面，既往研究關注患兒術后1～2 d CK-MB值，而本研究關注了術后所有CK-MB并取最高值進行分析。雖然CK-MB在術后24 h內可達峰值，但部分患兒由于術后可能持續存在心肌缺血與壞死，CK-MB可在術后數日內持續升高，心肌損傷不斷加重，因此，本研究認為術后CK-MB最大值較24 h內峰值能更好地反映心肌損傷的嚴重程度。另一方面，基于ROC曲線的最佳臨界值，本研究將CK-MB這一連續變量轉換成二分類變量以探索高于最佳臨界值是否可作為死亡事件獨立相關的危險因素，這種方法學的差異必然影響研究結果。
本研究仍存在以下幾點不足：首先，研究中所有血樣均為凌晨固定時點采集，因此難以獲得術后24 h內CK-MB變化趨勢及CK-MB真正的峰值，術后最大CK-MB值可能被低估，但固定采樣時間遵從臨床實際，因而更易于在臨床推廣應用。其次，理想的預測模型應為前瞻性研究，本研究雖然進行了大樣本量的回顧性分析，但結果還有待前瞻性多中心研究的證實。再次，本研究患兒病種及手術種類繁多，患兒基線資料差別大，可能影響手術預后，但這一特點也使得本研究應用范圍更廣。
術后CK-MB受到紫紺型先心病、主動脈阻斷、體外循環時間、主動脈阻斷時間、二次轉機、深低溫停循環多個因素的影響。小兒心臟術后CK-MB重度升高與術后死亡事件的發生明顯相關，CK-MB > 168.5 IU/L為術后死亡事件的獨立危險因素。
