引用本文： 張雅娟, 閆軍, 李守軍, 王強, 閆鵬, 姜睿. 兒童Fontan術后應用降低肺動脈高壓藥物治療有益嗎?. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 306-310. doi: 10.7507/1007-4848.20150085 復制
Fontan手術是單心室類復雜先心病患者達到生理性矯治的一種右心旁路手術，主要形式包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術[1-2]。目前臨床最常應用心外管道全腔-肺動脈連接術(extracardiac conduit of total cavopulmonary connection，ECTCPC）。隨著手術技術及圍術期處理水平的提高，近來Fontan手術適應證逐步擴大而圍術期死亡率在逐漸降低[3]，甚至接近零手術死亡率[4]。盡管如此，多種危險因素仍然會導致Fontan患者的恢復進程延長[5]，增加病患家庭的經濟與精神負擔。近20年肺血管擴張靶向藥物在肺動脈高壓患者治療中得到了充分滿意的證實[6-15]。也有少數報道用于Fontan患者[16-20]但療效不確定。因此，我們總結近期我院連續Fontan患者的臨床資料，分析應用靶向擴張肺血管藥物治療Fontan兒童患者是否有效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2013年1～12月共42例在阜外心血管病醫院行Fontan手術患者的基本資料，包括術前導管及超聲資料，術前、術中及術后血流動力學資料、血標本資料以及術后應用肺血管擴張藥物情況。其中男28例、女14例，中位年齡5（2～10）歲，中位體重16（10～25）kg。術前脈搏血氧飽和度81%（59%～99%），血紅蛋白178.5（118～221）g/L，紅細胞壓積（HCT）51%（34.0%～64.8%）。術前全部行超聲心動圖、心導管檢查以明確心內畸形診斷以及肺動脈發育情況，有條件者同期測量肺動脈壓。術前射血分數（EF）65%（55%～77%），平均肺動脈指數302.5（96～1 216）mm2/m2；McGoon比值1.98（1.48～4.16），術前平均肺動脈壓13（6～23）mm Hg。臨床診斷：功能性單心室占50%（21/42），右心室雙出口合并肺動脈狹窄占23.8%（10/42），三尖瓣閉鎖占11.9%（5/42），矯正型大動脈轉位合并肺動脈狹窄占9.5 %（4/42），大動脈轉位合并肺動脈狹窄占4.8%（2/42），合并心上型完全性肺靜脈畸形引流3例，合并不同程度瓣膜反流10例，合并體肺側枝同期封堵6例，合并腔靜脈異常引流者8例，包括下腔靜脈肝段缺如7例。中位心2例，右位心5例。Fontan術前行Glenn手術者16例（38%），Glenn手術年齡0.5～6.8歲，距離Fontan手術1.0～5.9年。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
42例患者均在全身麻醉、體外循環并行輔助下手術，4例阻斷主動脈。40例行心外管道全腔-肺動脈連接術（TCPC）術，2例行心內管道TCPC術。6例Hybrid同期導管封堵粗大體肺側枝。主動脈和腔靜脈分別插管，上腔插直角管，建立并行體外循環。阻斷上腔靜脈，將上腔靜脈近心端切斷縫合，上腔靜脈遠心端與肺動脈行端側吻合。阻斷下腔靜脈，將下腔靜脈近心端切斷縫合，下腔靜脈遠心端與Gore-tex血管行端端吻合。切斷主肺動脈，縫閉近心端，擴大肺動脈切口至原上腔吻合口處，并與Gore-tex血管另一端行端側吻合。吻合完畢逐步停機，根據停機后肺動脈壓和循環情況考慮開窗與否。心外管道全部使用Gore-tex血管，直徑18～22 mm。術畢根據肺動脈平均壓大于15 mm Hg者行開窗手術共18例(42.9%)，開窗大小為4.0～4.4 mm。
1.2.2 術后處理、分組及終點事件
術后處理包括①術后體位采取上半身抬高45o，下半身抬高30o的“V”形體位。②采用同步間歇指令通氣+壓力支持(SIMV+PS)呼吸模式，潮氣量8～12 ml/kg，維持動脈血氣適當過度通氣狀態pH 7.40～7.50，常規不用呼氣末正壓通氣，有助于降低肺阻力。患兒清醒，循環穩定后盡早脫機。③術后保證足夠的前負荷，恰當補充血漿或白蛋白，維持中心靜脈壓（CVP）10～15 mm Hg。④術后胸腔引流管留置時間延長，直到胸液量小于2 ml/（kg?d），可拔除。⑤術后常規給予抗凝。術后當天即開始使用小劑量肝素進行抗凝治療0.05～0.1 mg/(kg?h)，進食后改用口服阿司匹林2～3 mg/(kg?d)繼續抗凝治療。⑥術后常規應用地高辛，利尿、補鉀劑。此外，根據應用靶向擴張肺血管的藥物將患者分為用藥組24例及對照組18例。波生坦給藥方案：20～40 kg病兒，62.5 mg，每日2次；10～20 kg病兒，31.25 mg，每日2次；5～10 kg病兒，15.6 mg，每日2次。西地那非給藥方案：0.5 mg/(kg?次)，每6小時1次。
1.2.3 評價指標
主要終點事件為住院時間。其他終點事件包括呼吸機使用時間、住ICU住院時間和胸腔引流時間。
1.3 統計學分析
所有數據用SPSS17.0軟件進行處理。連續變量以中位數（最大、最小值）表示，分類變量以例數（所占百分比）表示。兩組間定量資料比較用Mann-Whitney U檢驗，計數資料比較用χ2檢驗和Fisher’s精確檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
42例患者住院期間無死亡，均在并行循環下手術，體外循環時間98（52～282）min。4例患者需要停循環修補心內畸形，主動脈阻斷時間30～65 min。術后單獨應用波生坦6例，單獨應用西地那非7例，聯合波生坦和西地那非治療者11例。
用藥組手術年齡較對照組低（4.2年vs. 6年，P=0.082），術后需開窗比例用藥組較對照組高（54.2% vs. 27.8%，P=0.120），但差異無統計學意義；用藥組術后1 d乳酸明顯高于對照組（2 mmol/L vs. 1 mmol/L，P=0.031）。4例術中主動脈阻斷患者術后均應用了降肺動脈高壓藥物（16.7% vs. 0%，P=0.122），差異也無統計學意義。兩組術前體重、脈搏血氧飽和度、合并危險因素、體外循環時間及術后并發癥差異無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者術前、術中及術后資料對比[例(%)]
呼吸機使用時間用藥組明顯較對照組長（19.2 h vs. 11.0 h，P=0.050）。住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間用藥組均較對照組長但差異均無統計學意義。出院時平均脈搏血氧飽和度用藥組較對照組明顯低（97.6% vs. 99.0%，P=0.065），差異也無統計學意義。見表 2。
表2
兩組終點事件結果對比
表3
用藥組患者用藥前后肝、腎功能情況(n=24)
24例應用靶向擴張肺血管藥物的Fontan患兒對比用藥前后無肝、腎功能損害發生。
3 討論
功能性單心室（functionally univentricular heart，UVH）指不能行雙心室矯治的一組復雜性紫紺型先天性心臟病，自然生存率小于50%[21]。1971年Fontan手術問世大大提高了患者生存率[22]。手術技術不斷改進，目前以全腔-肺動脈連接術(total cavopulmonary connection，TCPC）最為推薦[23]。手術死亡率明顯下降從50%到2%～7%不等[24-26]。分期TCPC指對于一部分重癥患者，在新生兒期先行Blalock-Taussig分流術，嬰幼兒時期再行雙向Glenn術，以改善其血流動力學和肺血管發育，以后適時進一步行Fontan術，達到生理性根治的目的。TCPC由于缺乏肺動脈下心室，因此肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）是決定肺循環血量、心室前負荷、心排血量和運動能力的關鍵因素[27-28]。近年來應用肺血管擴張劑改善Fontan術后運動能力的研究成為熱點[29-31]。但針對兒童患者的藥物治療經驗罕有報道。因此本文首次回顧性總結肺血管擴張劑治療兒童Fontan術后早期患者的經驗，也是目前最大樣本量的報道。我們發現在臨床實際工作中，靶向肺血管擴張藥物多用于臨床癥狀較嚴重的Fontan術后患者。本文用藥組手術年齡較對照組低，術后需開窗比例用藥組較對照組高，用藥組術后1 d乳酸（Lac）明顯高于對照組（P=0.031），乳酸與心功能有明顯相關性，心功能越差Lac越高，Lac可預測心功能衰竭、腹膜透析及死亡[32]，證實用藥組心功能較對照組差。術后呼吸機時間用藥組較對照組長。手術年齡小，術后腔靜脈壓力、平均肺動脈壓力高、心功能差已被證實是延遲Fontan術后恢復的危險因素[5]。根據本文用藥組用藥前后肝、腎功能指標的對比及不良事件登記，證實肺血管擴張劑可應用于兒童Fontan術后患者，未發現有低血壓、肝、腎功能損傷等不良反應。TEMPO是一項隨機對照雙盲的臨床試驗，未證實波生坦可改善Fontan術后運動耐力[33]。Goldberg DJ對28例Fontan術后患者進行了隨機雙盲安慰劑對照研究，證實西地那非可改善Fontan術后運動耐力但不非常確定[34]。本研究為首例以住院時間、胸腔引流時間、住ICU時間、住院時間為終點事件的研究，未能證實肺血管擴張藥物能縮短住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間，但我們證實了對于重癥Fontan術后患者臨床實際工作中采取了更加積極的降低肺動脈阻力的治療措施。
本研究局限性包括：①樣本量偏小需進一步擴大幫助得出更確鑿結論；②本研究為回顧性研究導致用藥組和對照組臨床資料不匹配，無法闡明肺血管擴張劑對Fontan術后恢復有益，急需前瞻性，隨機對照臨床試驗進一步證實。
綜上所述，我們的研究表明在當前臨床實際工作中，靶向肺血管擴張藥物多用于臨床癥狀重的Fontan術后患者，如年齡小、手術過程復雜、術后心功能差、中心靜脈壓高等。本研究未能證實靶向肺血管擴張藥物能幫助改善患者預后，縮短住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間。
Fontan手術是單心室類復雜先心病患者達到生理性矯治的一種右心旁路手術，主要形式包括心內隧道、心內管道和心外管道全腔-肺動脈連接術[1-2]。目前臨床最常應用心外管道全腔-肺動脈連接術(extracardiac conduit of total cavopulmonary connection，ECTCPC）。隨著手術技術及圍術期處理水平的提高，近來Fontan手術適應證逐步擴大而圍術期死亡率在逐漸降低[3]，甚至接近零手術死亡率[4]。盡管如此，多種危險因素仍然會導致Fontan患者的恢復進程延長[5]，增加病患家庭的經濟與精神負擔。近20年肺血管擴張靶向藥物在肺動脈高壓患者治療中得到了充分滿意的證實[6-15]。也有少數報道用于Fontan患者[16-20]但療效不確定。因此，我們總結近期我院連續Fontan患者的臨床資料，分析應用靶向擴張肺血管藥物治療Fontan兒童患者是否有效。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2013年1～12月共42例在阜外心血管病醫院行Fontan手術患者的基本資料，包括術前導管及超聲資料，術前、術中及術后血流動力學資料、血標本資料以及術后應用肺血管擴張藥物情況。其中男28例、女14例，中位年齡5（2～10）歲，中位體重16（10～25）kg。術前脈搏血氧飽和度81%（59%～99%），血紅蛋白178.5（118～221）g/L，紅細胞壓積（HCT）51%（34.0%～64.8%）。術前全部行超聲心動圖、心導管檢查以明確心內畸形診斷以及肺動脈發育情況，有條件者同期測量肺動脈壓。術前射血分數（EF）65%（55%～77%），平均肺動脈指數302.5（96～1 216）mm2/m2；McGoon比值1.98（1.48～4.16），術前平均肺動脈壓13（6～23）mm Hg。臨床診斷：功能性單心室占50%（21/42），右心室雙出口合并肺動脈狹窄占23.8%（10/42），三尖瓣閉鎖占11.9%（5/42），矯正型大動脈轉位合并肺動脈狹窄占9.5 %（4/42），大動脈轉位合并肺動脈狹窄占4.8%（2/42），合并心上型完全性肺靜脈畸形引流3例，合并不同程度瓣膜反流10例，合并體肺側枝同期封堵6例，合并腔靜脈異常引流者8例，包括下腔靜脈肝段缺如7例。中位心2例，右位心5例。Fontan術前行Glenn手術者16例（38%），Glenn手術年齡0.5～6.8歲，距離Fontan手術1.0～5.9年。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
42例患者均在全身麻醉、體外循環并行輔助下手術，4例阻斷主動脈。40例行心外管道全腔-肺動脈連接術（TCPC）術，2例行心內管道TCPC術。6例Hybrid同期導管封堵粗大體肺側枝。主動脈和腔靜脈分別插管，上腔插直角管，建立并行體外循環。阻斷上腔靜脈，將上腔靜脈近心端切斷縫合，上腔靜脈遠心端與肺動脈行端側吻合。阻斷下腔靜脈，將下腔靜脈近心端切斷縫合，下腔靜脈遠心端與Gore-tex血管行端端吻合。切斷主肺動脈，縫閉近心端，擴大肺動脈切口至原上腔吻合口處，并與Gore-tex血管另一端行端側吻合。吻合完畢逐步停機，根據停機后肺動脈壓和循環情況考慮開窗與否。心外管道全部使用Gore-tex血管，直徑18～22 mm。術畢根據肺動脈平均壓大于15 mm Hg者行開窗手術共18例(42.9%)，開窗大小為4.0～4.4 mm。
1.2.2 術后處理、分組及終點事件
術后處理包括①術后體位采取上半身抬高45o，下半身抬高30o的“V”形體位。②采用同步間歇指令通氣+壓力支持(SIMV+PS)呼吸模式，潮氣量8～12 ml/kg，維持動脈血氣適當過度通氣狀態pH 7.40～7.50，常規不用呼氣末正壓通氣，有助于降低肺阻力。患兒清醒，循環穩定后盡早脫機。③術后保證足夠的前負荷，恰當補充血漿或白蛋白，維持中心靜脈壓（CVP）10～15 mm Hg。④術后胸腔引流管留置時間延長，直到胸液量小于2 ml/（kg?d），可拔除。⑤術后常規給予抗凝。術后當天即開始使用小劑量肝素進行抗凝治療0.05～0.1 mg/(kg?h)，進食后改用口服阿司匹林2～3 mg/(kg?d)繼續抗凝治療。⑥術后常規應用地高辛，利尿、補鉀劑。此外，根據應用靶向擴張肺血管的藥物將患者分為用藥組24例及對照組18例。波生坦給藥方案：20～40 kg病兒，62.5 mg，每日2次；10～20 kg病兒，31.25 mg，每日2次；5～10 kg病兒，15.6 mg，每日2次。西地那非給藥方案：0.5 mg/(kg?次)，每6小時1次。
1.2.3 評價指標
主要終點事件為住院時間。其他終點事件包括呼吸機使用時間、住ICU住院時間和胸腔引流時間。
1.3 統計學分析
所有數據用SPSS17.0軟件進行處理。連續變量以中位數（最大、最小值）表示，分類變量以例數（所占百分比）表示。兩組間定量資料比較用Mann-Whitney U檢驗，計數資料比較用χ2檢驗和Fisher’s精確檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
42例患者住院期間無死亡，均在并行循環下手術，體外循環時間98（52～282）min。4例患者需要停循環修補心內畸形，主動脈阻斷時間30～65 min。術后單獨應用波生坦6例，單獨應用西地那非7例，聯合波生坦和西地那非治療者11例。
用藥組手術年齡較對照組低（4.2年vs. 6年，P=0.082），術后需開窗比例用藥組較對照組高（54.2% vs. 27.8%，P=0.120），但差異無統計學意義；用藥組術后1 d乳酸明顯高于對照組（2 mmol/L vs. 1 mmol/L，P=0.031）。4例術中主動脈阻斷患者術后均應用了降肺動脈高壓藥物（16.7% vs. 0%，P=0.122），差異也無統計學意義。兩組術前體重、脈搏血氧飽和度、合并危險因素、體外循環時間及術后并發癥差異無統計學意義；見表 1。
表1
兩組患者術前、術中及術后資料對比[例(%)]
呼吸機使用時間用藥組明顯較對照組長（19.2 h vs. 11.0 h，P=0.050）。住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間用藥組均較對照組長但差異均無統計學意義。出院時平均脈搏血氧飽和度用藥組較對照組明顯低（97.6% vs. 99.0%，P=0.065），差異也無統計學意義。見表 2。
表2
兩組終點事件結果對比
表3
用藥組患者用藥前后肝、腎功能情況(n=24)
24例應用靶向擴張肺血管藥物的Fontan患兒對比用藥前后無肝、腎功能損害發生。
3 討論
功能性單心室（functionally univentricular heart，UVH）指不能行雙心室矯治的一組復雜性紫紺型先天性心臟病，自然生存率小于50%[21]。1971年Fontan手術問世大大提高了患者生存率[22]。手術技術不斷改進，目前以全腔-肺動脈連接術(total cavopulmonary connection，TCPC）最為推薦[23]。手術死亡率明顯下降從50%到2%～7%不等[24-26]。分期TCPC指對于一部分重癥患者，在新生兒期先行Blalock-Taussig分流術，嬰幼兒時期再行雙向Glenn術，以改善其血流動力學和肺血管發育，以后適時進一步行Fontan術，達到生理性根治的目的。TCPC由于缺乏肺動脈下心室，因此肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）是決定肺循環血量、心室前負荷、心排血量和運動能力的關鍵因素[27-28]。近年來應用肺血管擴張劑改善Fontan術后運動能力的研究成為熱點[29-31]。但針對兒童患者的藥物治療經驗罕有報道。因此本文首次回顧性總結肺血管擴張劑治療兒童Fontan術后早期患者的經驗，也是目前最大樣本量的報道。我們發現在臨床實際工作中，靶向肺血管擴張藥物多用于臨床癥狀較嚴重的Fontan術后患者。本文用藥組手術年齡較對照組低，術后需開窗比例用藥組較對照組高，用藥組術后1 d乳酸（Lac）明顯高于對照組（P=0.031），乳酸與心功能有明顯相關性，心功能越差Lac越高，Lac可預測心功能衰竭、腹膜透析及死亡[32]，證實用藥組心功能較對照組差。術后呼吸機時間用藥組較對照組長。手術年齡小，術后腔靜脈壓力、平均肺動脈壓力高、心功能差已被證實是延遲Fontan術后恢復的危險因素[5]。根據本文用藥組用藥前后肝、腎功能指標的對比及不良事件登記，證實肺血管擴張劑可應用于兒童Fontan術后患者，未發現有低血壓、肝、腎功能損傷等不良反應。TEMPO是一項隨機對照雙盲的臨床試驗，未證實波生坦可改善Fontan術后運動耐力[33]。Goldberg DJ對28例Fontan術后患者進行了隨機雙盲安慰劑對照研究，證實西地那非可改善Fontan術后運動耐力但不非常確定[34]。本研究為首例以住院時間、胸腔引流時間、住ICU時間、住院時間為終點事件的研究，未能證實肺血管擴張藥物能縮短住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間，但我們證實了對于重癥Fontan術后患者臨床實際工作中采取了更加積極的降低肺動脈阻力的治療措施。
本研究局限性包括：①樣本量偏小需進一步擴大幫助得出更確鑿結論；②本研究為回顧性研究導致用藥組和對照組臨床資料不匹配，無法闡明肺血管擴張劑對Fontan術后恢復有益，急需前瞻性，隨機對照臨床試驗進一步證實。
綜上所述，我們的研究表明在當前臨床實際工作中，靶向肺血管擴張藥物多用于臨床癥狀重的Fontan術后患者，如年齡小、手術過程復雜、術后心功能差、中心靜脈壓高等。本研究未能證實靶向肺血管擴張藥物能幫助改善患者預后，縮短住院時間、住ICU時間及胸腔引流時間。
