引用本文： 張本, 王楊, 劉曉紅, 張錫武, 龔德軍, 唐昊, 徐志云. 生物瓣置換術后晚期血栓形成原因及應對策略分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 292-297. doi: 10.7507/1007-4848.20150081 復制
生物瓣以其良好的血流動力學特性和無需終身抗凝的優點，在臨床得到廣泛應用。據統計，全球每年近50萬的植入瓣膜中57%～60%為生物瓣，在發達國家甚至達到80%[1]。生物瓣置換術后血栓事件絕大多數發生在前3個月[2]，所以一般只需抗凝3個月[3]。生物瓣置換術后晚期（3個月后）血栓（late bioprosthetic valve thrombosis，LBVT）的病例罕見，據報道年發病率僅有0.03%[4]。長海醫院2001年1月至2013年7月間共580例患者行生物瓣置換術，僅出現1例（0.2%）LBVT。回顧性分析該患者的臨床資料，并結合國內外文獻，分析LBVT形成的原因，并提出應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者，男，67歲。因“主動脈瓣置換術后3年余，活動后胸悶氣促1年”于2013年3月入科。患者2009年10月因“主動脈瓣右冠瓣脫垂并重度關閉不全”行主動脈瓣置換術，植入23 mm St. Jude Medical Epic支架生物瓣。術后恢復順利，華法林抗凝6個月，國際標準化比值（INR）維持在1.5～2.5，停華法林治療后長期口服阿司匹林（100 mg/d）。既往無高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、腎病、血液病、惡性腫瘤等疾病史，既往無血栓事件，無吸煙史。查體：主動脈瓣聽診區聞及Ⅴ/6級收縮期噴射樣雜音。入院后查心臟超聲（圖 1）：右冠瓣位置生物瓣瓣葉回聲明顯增強，活動受限，主動脈瓣生物瓣重度狹窄（跨瓣壓差128 mm Hg），升主動脈直徑3.9 cm，心臟各房室腔大小正常，左心室心肌增厚，射血分數（EF）正常。心電圖：竇性心律；不完全性右束支傳導阻滯；ST-T改變。胸部X線片、實驗室檢查結果無明顯異常。再次行主動脈瓣置換術，術中見生物瓣瓣竇大量纖維組織沉著致瓣葉開放嚴重受限，生物瓣無明顯鈣化（圖 2）。給予更換23 mm Carbomedics雙葉機械瓣，將生物瓣及贅生物送病理檢查。
圖1
患者二次手術前心臟超聲
注：箭頭示患者主動脈瓣生物瓣上明顯回聲增強，多普勒測主動脈瓣上最大流速566 cm/s
圖2
再次手術取出生物瓣
注：生物瓣流出面上贅生物形成，瓣葉開放受限
1.2 文獻回顧
在Pubmed數據庫（1989年1月至2013年12月），通過主題詞“bioprosthesis”、“heart valve prosthesis”、“thrombosis”進行檢索，排除介入瓣膜、心腔內血栓、合并人工瓣膜心內膜炎、三尖瓣或肺動脈瓣血栓及早期血栓的文獻。如在同一時期、同一單位出現多次報道，則選擇報道例數較多者。
2 結果
2.1 患者病理及隨訪結果
病理結果提示生物瓣上附著大量血栓，主要位于瓣竇內，與瓣葉粘連較緊密；生物瓣瓣葉結構大致正常，但局部見明顯膠原和彈力纖維斷裂，瓣葉未見明顯鈣化（圖 3）。患者術后恢復順利，隨訪3個月無特殊。
圖3
瓣膜病理檢查
注：A：生物瓣瓣葉結構大致正常，局部可見纖維斷裂，無明顯鈣化，瓣葉表面可見大量粉塵樣贅生物 HE×200；B：贅生物內大量無細胞紅染結構HE×200；C：生物瓣瓣葉中可見局部藍色彈力纖維斷裂 維多利亞藍染色×200；D：纖維素染色陽性，提示贅生物為血栓組織 纖維素染色×200
2.2 文獻回顧結果
本研究共納入20篇文獻，47例患者，主動脈瓣26例，二尖瓣21例，發病率0.2%～1.0%。人工瓣膜幾乎包括所有主流品牌：Mosaic（14例），Carpentier-Edwards（11例），St. Jude Medical（9例），Hancock（7例），Labcor（2例），Liotta（1例），Intact（1例），Xenom（1例），余1例不明。除2例不能明確外，44例患者接受的是帶支架豬瓣，只有1例患者接受的是帶支架牛心包瓣。患者資料見表 1。
表1
生物瓣置換術后晚期血栓形成文獻資料匯總
3 討論
生物瓣置換術后早期，瓣葉表面將出現微栓，術后前3或6周達到高峰，而且由于縫合環織物未被新生內膜所覆蓋，其瓣膜血栓的發生率甚至與機械瓣相近[25]，而晚期發病率明顯下降。Jamieson等[22]報道761例接受生物瓣置換（主動脈瓣586例，二尖瓣204例）的患者中僅二尖瓣位置出現2例LBVT（0.3%）。另一報道中，461例主動脈瓣生物瓣置換術患者中僅4例（0.9%）出現LBVT[13]。國內西京醫院報道了303例生物瓣置換術患者的遠期隨訪資料，僅2例LBVT（占0.7%）[26]，本研究中發病率僅為0.2%，而LBVT的年發病率據報道為0.03%～0.13%[24]。雖然LBVT發病率低，但是后果卻是災難性的，它會引起心臟功能損害或動脈栓塞等，是生物瓣置換術后再次手術或晚期死亡的重要原因[23]。而且，LBVT發病率可能遠遠被低估了。有報道生物瓣置換術后通過規律的心臟超聲隨訪發現瓣膜血栓的發病率甚至可達6%[9]，而通過尸檢發現的發病率甚至高達11%[27]，所以臨床上對于LBVT的重視可能遠遠不夠。
美國胸科醫師學會（ACCP）第9版《抗栓治療和血栓預防指南》[3]建議主動脈瓣生物瓣置換術后無需華法林抗凝，前3個月予抗血小板治療，阿司匹林50～100 mg/d或阿司匹林聯合氯吡格雷75 mg/d，而3個月后終生阿司匹林治療；但是二尖瓣生物瓣置換術后前3個月建議華法林治療，然后終生阿司匹林治療。但是對合并以下任一高危因素（左心房直徑> 55 mm，存在左心房血栓，合并心房顫動，有體循環栓塞史）的患者，指南建議延長華法林治療，INR控制在2.0～3.0。而美國心臟病協會（ACC/AHA）也建議對于合并心房顫動、左心室EF值< 30%、反復出現血栓栓塞事件、存在高凝狀態或高凝體質的患者應長期華法林抗凝[28]。Oliver等[9]報道了通過心臟超聲診斷的10例LBVT患者，絕大多數均存在高危因素，其中9例合并慢性心房顫動，6例左心房直徑> 55 mm，4例患者左心室功能顯著下降，而僅有1例患者長期抗凝治療，這也證明了對于合并高危因素的患者延長抗凝治療的重要性。同樣，在表 1所示的47例患者中，至少18例合并高危因素，而這些患者中15例在早期抗凝后未再延長抗凝治療。
但是，不合并高危因素的患者出現LBVT的幾率并不低，文獻中至少18例為竇性心律，而這其中有10例未合并任何高危因素，本研究報道的患者同樣也不存在任何高危因素。對于這些沒有高危因素的患者如何進行預防目前國內外沒有統一認識。而指南中建議的終生抗血小板治療似乎也并不能降低LBVT的發生率。Brown等[23]報道的8例LBVT患者均長期阿司匹林治療，且除1例合并腎癌外其余患者無任何高危因素。Jander等[24]報道的6例LBVT患者也都長期阿司匹林治療，且除1例外均無明確高危因素。本例患者也同樣長期阿司匹林治療。抗血小板治療對于LBVT的預防是否有效尚缺乏更全面的研究。
對于LBVT的原因，應該從患者、生物瓣本身以及生物瓣、患者不匹配三個方面進行分析。人工瓣膜患者不匹配常發生在主動脈瓣，瓣膜直徑過小，導致瓣膜狹窄，無疑會增加LBVT的機會，但文獻中47例患者未發現人工瓣膜不匹配的因素。
患者因素方面，對于存在心房顫動、左心室EF值< 30%、左心房明顯增大、反復出現血栓栓塞事件、存在高凝狀態或高凝體質等高危因素的患者，LBVT的機會增加，表 1中至少18例合并高危因素。而這些高危因素中，高凝體質是容易被忽視的。Edmond等[14]報道1例LBVT的患者，在發現瓣膜血栓后給予完善檢查，發現該患者存在先天性血栓形成傾向（凝血酶原G20210A變種的雜合子）。Aminian等[17]也報道了1例LBVT的患者，經查該患者具有高凝體質（Ⅷ因子高）。所以對于瓣膜置換的患者，術前完善檢查以排除高凝體質，對減少LBVT有重要價值。除了上述高危因素，合并惡性腫瘤[23]、二尖瓣置換同期行MAZE手術[16, 19]、二尖瓣置換時保留全部二尖瓣裝置[12]也是誘發LBVT的高危因素。
生物瓣本身方面，目前生物瓣經過10年約有20%衰敗，由于生物瓣生物組織的衰敗、退變，長期植入體內后生物組織的物理磨損等原因，可引起LBVT[25]。本研究中生物瓣植入3年后已出現了明顯的纖維斷裂，而這可能最終導致了LBVT的出現。所以，指南建議生物瓣植入后終生抗血小板治療，這在預防LBVT方面有一定的意義。另外，生物瓣的設計及選材也會影響LBVT。Brown等[23]報道4 568例主動脈瓣生物瓣置換的患者中有8例出現LBVT，均為帶支架豬瓣，而心包瓣或無支架瓣無一例出現。該作者認為帶支架豬瓣不同于心包瓣，均有一個稱作“rail”的圍欄樣設計，這可能會促進瓣葉表面的血液瘀滯從而增加瓣膜血栓發生的機會。Jander等[24]也發現了類似的結果，470例接受主動脈瓣支架生物瓣置換的患者中，6例出現了LBVT，均為豬瓣，心包瓣沒有出現。表 1中，除2例不能明確外，44例患者接受的是豬瓣，只有1例患者接受的是牛心包瓣。本研究的患者應用的也是帶支架豬瓣。Yap等[29]綜述了562篇論文后發現，牛心包瓣在術后并發癥（血栓、心內膜炎等）和血流動力學（開口面積、跨瓣壓差等）等方面優于豬瓣，這也證明了牛心包瓣在預防LBVT方面優于帶支架豬瓣。對于高危因素的患者筆者建議可以優先選擇牛心包瓣或無支架瓣。
關于LBVT的預防，筆者認為應對每個瓣膜置換患者進行詳細檢查，包括臨床不常進行的先天性高凝體質的篩查，認真分析有無高危因素。對于無高危因素的患者，應華法林抗凝3個月，然后終生抗血小板治療。而如果存在上述高危因素，則應延長華法林抗凝時間，甚至終生服用。同時也建議應進行規律的心臟超聲檢查，對于有高危因素的患者應增加檢查的頻率[19]，以早期發現亞臨床期的人工瓣膜血栓，從而盡早干預。
生物瓣以其良好的血流動力學特性和無需終身抗凝的優點，在臨床得到廣泛應用。據統計，全球每年近50萬的植入瓣膜中57%～60%為生物瓣，在發達國家甚至達到80%[1]。生物瓣置換術后血栓事件絕大多數發生在前3個月[2]，所以一般只需抗凝3個月[3]。生物瓣置換術后晚期（3個月后）血栓（late bioprosthetic valve thrombosis，LBVT）的病例罕見，據報道年發病率僅有0.03%[4]。長海醫院2001年1月至2013年7月間共580例患者行生物瓣置換術，僅出現1例（0.2%）LBVT。回顧性分析該患者的臨床資料，并結合國內外文獻，分析LBVT形成的原因，并提出應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
患者，男，67歲。因“主動脈瓣置換術后3年余，活動后胸悶氣促1年”于2013年3月入科。患者2009年10月因“主動脈瓣右冠瓣脫垂并重度關閉不全”行主動脈瓣置換術，植入23 mm St. Jude Medical Epic支架生物瓣。術后恢復順利，華法林抗凝6個月，國際標準化比值（INR）維持在1.5～2.5，停華法林治療后長期口服阿司匹林（100 mg/d）。既往無高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、腎病、血液病、惡性腫瘤等疾病史，既往無血栓事件，無吸煙史。查體：主動脈瓣聽診區聞及Ⅴ/6級收縮期噴射樣雜音。入院后查心臟超聲（圖 1）：右冠瓣位置生物瓣瓣葉回聲明顯增強，活動受限，主動脈瓣生物瓣重度狹窄（跨瓣壓差128 mm Hg），升主動脈直徑3.9 cm，心臟各房室腔大小正常，左心室心肌增厚，射血分數（EF）正常。心電圖：竇性心律；不完全性右束支傳導阻滯；ST-T改變。胸部X線片、實驗室檢查結果無明顯異常。再次行主動脈瓣置換術，術中見生物瓣瓣竇大量纖維組織沉著致瓣葉開放嚴重受限，生物瓣無明顯鈣化（圖 2）。給予更換23 mm Carbomedics雙葉機械瓣，將生物瓣及贅生物送病理檢查。
圖1
患者二次手術前心臟超聲
注：箭頭示患者主動脈瓣生物瓣上明顯回聲增強，多普勒測主動脈瓣上最大流速566 cm/s
圖2
再次手術取出生物瓣
注：生物瓣流出面上贅生物形成，瓣葉開放受限
1.2 文獻回顧
在Pubmed數據庫（1989年1月至2013年12月），通過主題詞“bioprosthesis”、“heart valve prosthesis”、“thrombosis”進行檢索，排除介入瓣膜、心腔內血栓、合并人工瓣膜心內膜炎、三尖瓣或肺動脈瓣血栓及早期血栓的文獻。如在同一時期、同一單位出現多次報道，則選擇報道例數較多者。
2 結果
2.1 患者病理及隨訪結果
病理結果提示生物瓣上附著大量血栓，主要位于瓣竇內，與瓣葉粘連較緊密；生物瓣瓣葉結構大致正常，但局部見明顯膠原和彈力纖維斷裂，瓣葉未見明顯鈣化（圖 3）。患者術后恢復順利，隨訪3個月無特殊。
圖3
瓣膜病理檢查
注：A：生物瓣瓣葉結構大致正常，局部可見纖維斷裂，無明顯鈣化，瓣葉表面可見大量粉塵樣贅生物 HE×200；B：贅生物內大量無細胞紅染結構HE×200；C：生物瓣瓣葉中可見局部藍色彈力纖維斷裂 維多利亞藍染色×200；D：纖維素染色陽性，提示贅生物為血栓組織 纖維素染色×200
2.2 文獻回顧結果
本研究共納入20篇文獻，47例患者，主動脈瓣26例，二尖瓣21例，發病率0.2%～1.0%。人工瓣膜幾乎包括所有主流品牌：Mosaic（14例），Carpentier-Edwards（11例），St. Jude Medical（9例），Hancock（7例），Labcor（2例），Liotta（1例），Intact（1例），Xenom（1例），余1例不明。除2例不能明確外，44例患者接受的是帶支架豬瓣，只有1例患者接受的是帶支架牛心包瓣。患者資料見表 1。
表1
生物瓣置換術后晚期血栓形成文獻資料匯總
3 討論
生物瓣置換術后早期，瓣葉表面將出現微栓，術后前3或6周達到高峰，而且由于縫合環織物未被新生內膜所覆蓋，其瓣膜血栓的發生率甚至與機械瓣相近[25]，而晚期發病率明顯下降。Jamieson等[22]報道761例接受生物瓣置換（主動脈瓣586例，二尖瓣204例）的患者中僅二尖瓣位置出現2例LBVT（0.3%）。另一報道中，461例主動脈瓣生物瓣置換術患者中僅4例（0.9%）出現LBVT[13]。國內西京醫院報道了303例生物瓣置換術患者的遠期隨訪資料，僅2例LBVT（占0.7%）[26]，本研究中發病率僅為0.2%，而LBVT的年發病率據報道為0.03%～0.13%[24]。雖然LBVT發病率低，但是后果卻是災難性的，它會引起心臟功能損害或動脈栓塞等，是生物瓣置換術后再次手術或晚期死亡的重要原因[23]。而且，LBVT發病率可能遠遠被低估了。有報道生物瓣置換術后通過規律的心臟超聲隨訪發現瓣膜血栓的發病率甚至可達6%[9]，而通過尸檢發現的發病率甚至高達11%[27]，所以臨床上對于LBVT的重視可能遠遠不夠。
美國胸科醫師學會（ACCP）第9版《抗栓治療和血栓預防指南》[3]建議主動脈瓣生物瓣置換術后無需華法林抗凝，前3個月予抗血小板治療，阿司匹林50～100 mg/d或阿司匹林聯合氯吡格雷75 mg/d，而3個月后終生阿司匹林治療；但是二尖瓣生物瓣置換術后前3個月建議華法林治療，然后終生阿司匹林治療。但是對合并以下任一高危因素（左心房直徑> 55 mm，存在左心房血栓，合并心房顫動，有體循環栓塞史）的患者，指南建議延長華法林治療，INR控制在2.0～3.0。而美國心臟病協會（ACC/AHA）也建議對于合并心房顫動、左心室EF值< 30%、反復出現血栓栓塞事件、存在高凝狀態或高凝體質的患者應長期華法林抗凝[28]。Oliver等[9]報道了通過心臟超聲診斷的10例LBVT患者，絕大多數均存在高危因素，其中9例合并慢性心房顫動，6例左心房直徑> 55 mm，4例患者左心室功能顯著下降，而僅有1例患者長期抗凝治療，這也證明了對于合并高危因素的患者延長抗凝治療的重要性。同樣，在表 1所示的47例患者中，至少18例合并高危因素，而這些患者中15例在早期抗凝后未再延長抗凝治療。
但是，不合并高危因素的患者出現LBVT的幾率并不低，文獻中至少18例為竇性心律，而這其中有10例未合并任何高危因素，本研究報道的患者同樣也不存在任何高危因素。對于這些沒有高危因素的患者如何進行預防目前國內外沒有統一認識。而指南中建議的終生抗血小板治療似乎也并不能降低LBVT的發生率。Brown等[23]報道的8例LBVT患者均長期阿司匹林治療，且除1例合并腎癌外其余患者無任何高危因素。Jander等[24]報道的6例LBVT患者也都長期阿司匹林治療，且除1例外均無明確高危因素。本例患者也同樣長期阿司匹林治療。抗血小板治療對于LBVT的預防是否有效尚缺乏更全面的研究。
對于LBVT的原因，應該從患者、生物瓣本身以及生物瓣、患者不匹配三個方面進行分析。人工瓣膜患者不匹配常發生在主動脈瓣，瓣膜直徑過小，導致瓣膜狹窄，無疑會增加LBVT的機會，但文獻中47例患者未發現人工瓣膜不匹配的因素。
患者因素方面，對于存在心房顫動、左心室EF值< 30%、左心房明顯增大、反復出現血栓栓塞事件、存在高凝狀態或高凝體質等高危因素的患者，LBVT的機會增加，表 1中至少18例合并高危因素。而這些高危因素中，高凝體質是容易被忽視的。Edmond等[14]報道1例LBVT的患者，在發現瓣膜血栓后給予完善檢查，發現該患者存在先天性血栓形成傾向（凝血酶原G20210A變種的雜合子）。Aminian等[17]也報道了1例LBVT的患者，經查該患者具有高凝體質（Ⅷ因子高）。所以對于瓣膜置換的患者，術前完善檢查以排除高凝體質，對減少LBVT有重要價值。除了上述高危因素，合并惡性腫瘤[23]、二尖瓣置換同期行MAZE手術[16, 19]、二尖瓣置換時保留全部二尖瓣裝置[12]也是誘發LBVT的高危因素。
生物瓣本身方面，目前生物瓣經過10年約有20%衰敗，由于生物瓣生物組織的衰敗、退變，長期植入體內后生物組織的物理磨損等原因，可引起LBVT[25]。本研究中生物瓣植入3年后已出現了明顯的纖維斷裂，而這可能最終導致了LBVT的出現。所以，指南建議生物瓣植入后終生抗血小板治療，這在預防LBVT方面有一定的意義。另外，生物瓣的設計及選材也會影響LBVT。Brown等[23]報道4 568例主動脈瓣生物瓣置換的患者中有8例出現LBVT，均為帶支架豬瓣，而心包瓣或無支架瓣無一例出現。該作者認為帶支架豬瓣不同于心包瓣，均有一個稱作“rail”的圍欄樣設計，這可能會促進瓣葉表面的血液瘀滯從而增加瓣膜血栓發生的機會。Jander等[24]也發現了類似的結果，470例接受主動脈瓣支架生物瓣置換的患者中，6例出現了LBVT，均為豬瓣，心包瓣沒有出現。表 1中，除2例不能明確外，44例患者接受的是豬瓣，只有1例患者接受的是牛心包瓣。本研究的患者應用的也是帶支架豬瓣。Yap等[29]綜述了562篇論文后發現，牛心包瓣在術后并發癥（血栓、心內膜炎等）和血流動力學（開口面積、跨瓣壓差等）等方面優于豬瓣，這也證明了牛心包瓣在預防LBVT方面優于帶支架豬瓣。對于高危因素的患者筆者建議可以優先選擇牛心包瓣或無支架瓣。
關于LBVT的預防，筆者認為應對每個瓣膜置換患者進行詳細檢查，包括臨床不常進行的先天性高凝體質的篩查，認真分析有無高危因素。對于無高危因素的患者，應華法林抗凝3個月，然后終生抗血小板治療。而如果存在上述高危因素，則應延長華法林抗凝時間，甚至終生服用。同時也建議應進行規律的心臟超聲檢查，對于有高危因素的患者應增加檢查的頻率[19]，以早期發現亞臨床期的人工瓣膜血栓，從而盡早干預。
