引用本文： 于風旭, 付勇, 劉洪端, 李新, 范景秀, 廖斌, 石應康. 左西孟旦對嚴重瓣膜病合并心房顫動患者行心臟手術影響的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 288-291. doi: 10.7507/1007-4848.20150080 復制
目前的研究認為左西孟旦主要應用于短期治療急性失代償性心力衰竭[1]。臨床試驗數據表明，左西孟旦可改善血流動力學，減輕急性心臟衰竭的癥狀但不增加心肌耗氧量[2]。左西孟旦最常見的不良反應包括低血壓、頭痛、心房顫動（房顫）、低鉀血癥和心動過速[3]。盡管有臨床研究認為左西孟旦在冠狀動脈旁路移植術中對臨床預后產生了有利影響[4]，但對于合并房顫的左心室收縮功能受損的瓣膜疾病術后需要正性肌力支持條件下左西孟旦的療效尚需臨床驗證，因此我們設計研究左西孟旦對瓣膜病合并房顫且左心室收縮功能受損的患者行心臟手術的影響，初步探索其臨床應用的適應證和有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2014年2～6月瀘州醫學院附屬醫院心胸外科收治48例心臟瓣膜疾病合并永久性房顫患者，其中男33例、女15例，術前經心臟彩色超聲心動圖、心電圖、胸部正側位X線片診斷明確，其中重度二尖瓣狹窄7例；中-重度二尖瓣反流、中-重度三尖瓣反流2例；重度二尖瓣狹窄、三尖瓣中度反流10例；中-重度二尖瓣狹窄、中-重度主動脈瓣狹窄15例；中-重度二尖瓣狹窄、中度主動脈瓣狹窄、中-重度三尖瓣反流5例；中-重度二尖瓣狹窄、中度主動脈瓣反流9例。年齡49～65歲，體重37～84 kg，左心室射血分數（LVEF）35%～47%，所有患者術前肝臟及腎臟功能正常，見表 1。
表1
術前患者臨床資料（采用隨機數字表法將48例患者分為兩組：多巴胺組，24例，患者心臟復跳后開始以8μg/（kg·min）多巴胺靜脈泵入；左西孟旦組，24例，患者麻醉誘導后給予12μg/kg左西孟旦，10 min內泵入，然后以0.2μg/（kg·min）持續靜脈泵入。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
麻醉、手術和體外循環分別按照標準操作進行。常規監測包括5導聯心電圖，脈搏血氧飽和度和有創動脈血壓。麻醉用0.5～1.0 mg/kg舒芬太尼和0.2～0.3 mg/kg依托咪酯。氣管內插管，中心靜脈通路建立，監測中心靜脈壓，并保證藥物通道。麻醉維持采用0.5～1.0 mg/（kg·min）舒芬太尼連續靜脈泵入和七氟烷吸入。體外循環按照常規淺低溫標準操作進行，采用冷血心臟停搏液實施心肌保護。應用α-統計酸堿管理。灌注壓力維持在40～70 mm Hg。手術按標準操作程序完成瓣膜置換術和/或成形術，術后入ICU監護治療，手術方式見表 2。
表2
兩組患者手術方式（例）
1.2.2 ICU管理
患者入ICU后，常規予以呼吸機輔助呼吸（潮氣量8～10 ml/kg，頻率12～15次/分）。監測平均動脈壓（MAP）及中心靜脈壓（CVP），定時監測血氣分析，調整呼吸機參數，維持電解質和酸堿平衡。多巴胺組采用多巴胺靜脈泵入[劑量為8μg/（kg·min）]，左西孟旦組患者采用左西孟旦靜脈泵入[0.2μg/（kg·min）]。若出現嚴重低心排血量綜合征，則加用腎上腺素泵入。若出現頻發室性早搏或室上性心動過速則對癥處理。檢測腎臟功能及小便量，注意急性腎損傷的發生。腎損傷的診斷標準：（1）48 h內Scr升高，其絕對值增加≥26.5μmol/L，或者增加≥50%（達到基線值的1.5倍）；（2）尿量減少< 0.5 ml/（kg·h），持續超過6 h。
1.2.3 指標監測
心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、腦鈉肽（BNP）分別于手術前（T0），術后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）4個時間點測量。術后5 d復查心臟彩色超聲心動圖，測量LVEF值。
1.3 統計學分析
采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
左西孟旦組與多巴胺組患者手術相關的主動脈阻斷時間、體外循環時間及并發癥發生情況見表 3，患者術前、術后心肌酶變化見表 4。
表3
兩組患者手術及術后情況（
表4
兩組患者術后心肌酶情況（結果顯示，兩組主動脈阻斷時間、體外循環時間及胸腔引流量、低心排血量綜合征發生率、心律失常發生率、氣管內插管拔管時間及住ICU時間差異無統計學意義。而兩組間住院時間（t=11.52，P=0.02）和急性腎損傷發生率（χ2=25.30，P=0.01）差異有統計學意義。
結果顯示術前兩組各心肌酶的差異均無統計學意義。而術后24 h及48 h，兩組cTnI差異有統計學意義（t=19.27，P=0.01；t=27.46，P=0.00）。術后6 h、24 h、48 h兩組BNP差異均有統計學意義（t=18.27，P=0.01；t=8.34，P=0.03；t=33.98，P=0.00）。
3 討論
合并房顫及左心室收縮功能受損的瓣膜病患者手術后容易發生脫機困難及術后高并發癥發生率和病死率增加[5]。對于脫機困難和術后嚴重低心排血量患者目前的處理包括：使用正性肌力藥物、血管擴張劑、主動脈內球囊反搏、右心室輔助裝置以及體外膜式氧合等。而關于藥物的研究，目前國內外新的正性肌力藥物中左西孟旦是其中代表之一。
左西孟旦具有正性肌力藥物與血管擴張作用。在心衰患者中，左西孟旦的正性肌力和擴血管作用可以使心肌收縮力增強，降低前后負荷，而不影響其舒張功能[6]。左西孟旦輸注開始后約3 d達到峰值藥物濃度，其半衰期大約80 h；因此，藥物的作用約持續2周[7]。左西孟旦的主要藥理作用包括：以鈣離子濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結合而產生正性肌力作用，增強心肌收縮力，但并不影響心室舒張；同時可通過使ATP敏感的K通道（KATP）開放而產生血管舒張作用，使得冠狀動脈阻力血管和靜脈容量血管舒張，從而改善冠狀動脈的血流供應，另外它還可抑制磷酸二酯酶Ⅲ[1, 8]。
從心臟衰竭患者的臨床觀察數據表明，左西孟旦不同于其他正性肌力藥物的功能，其可以在沒有顯著增加氧消耗的情況下改善血流動力學改善心功能衰竭患者的癥狀[3, 9]，改善冠狀動脈灌注與血管舒張活性，降低前后負荷，不影響心臟舒張功能，并且耐受性良好[10-11]。最常見的不良事件是低血壓、頭痛，心房纖維性顫動，低鉀血癥和心動過速[12]。
左西孟旦用于心外科手術的研究報道并不多，主要集中于行冠狀動脈旁路移植術患者的圍手術期應用研究。有研究者[13-15]認為LVEF小于30%擬行冠狀動脈旁路移植術的患者，圍手術期應用可以明顯改善心功能、降低低心排血量綜合征的發生率、降低死亡率以及主動脈內球囊反搏（IABP）的使用率等，而且以術前12 h應用效果尤佳。Niu等[16]的研究發現，圍手術期使用左西孟旦能降低心臟術后發生急性腎功能損傷的發生率。與二尖瓣狹窄手術相關的0.1μg/（kg·min）左西孟旦與5μg/（kg·min）多巴胺對比研究[17]結果提示，左西孟旦具有更好的擴血管作用以及較小的正性肌力作用。與多巴胺組對比研究提示，左西孟旦明顯提高心臟指數。但左西孟旦組需要同期加用其它血管活性藥物的幾率要高于多巴胺組。
我們的研究結果提示，嚴重瓣膜病合并房顫的患者應用左西孟旦后，低心排血量綜合征、急性腎損傷、心律失常發生率與對照組差異無統計學意義。而左西孟旦組cTnI、BNP水平明顯低于對照組。住院時間以及急性腎損傷發生率左西孟旦組低于多巴胺組。術后5 d復查LVEF明顯高于對照組。而同樣的結果在Ersoy等[18]的臨床研究中亦觀察到，其結果提示左西孟旦應用于高風險（LVEF < 50%，肺動脈壓≥60 mm Hg）心瓣膜置換術患者，麻醉誘導后給予左西孟旦并持續應用24 h，心排血量及心臟指數明顯高于對照組，而肺動脈壓力及肺血管阻力明顯低于對照組。而關于左西孟旦的心肌保護作用，Malmberg等[19]將左西孟旦應用于豬的缺血再灌注模型后觀察到，與對照組比較左西孟旦組心肌細胞凋亡明顯減少，而心臟的收縮力僅輕微提高。這與我們研究中觀察到心肌損傷標志物下降有相同的臨床意義。
總之，瓣膜疾病合并房顫無異于加重了心功能受損情況以及影響心臟外科術后恢復。在此類患者中應用左西孟旦既達到了預期的增加心肌收縮目的，又具有一定的心肌保護及腎臟保護作用，而未增加術后發生室性心律失常等不良反應發生的幾率，安全性較好，值得進一步臨床推廣。
目前的研究認為左西孟旦主要應用于短期治療急性失代償性心力衰竭[1]。臨床試驗數據表明，左西孟旦可改善血流動力學，減輕急性心臟衰竭的癥狀但不增加心肌耗氧量[2]。左西孟旦最常見的不良反應包括低血壓、頭痛、心房顫動（房顫）、低鉀血癥和心動過速[3]。盡管有臨床研究認為左西孟旦在冠狀動脈旁路移植術中對臨床預后產生了有利影響[4]，但對于合并房顫的左心室收縮功能受損的瓣膜疾病術后需要正性肌力支持條件下左西孟旦的療效尚需臨床驗證，因此我們設計研究左西孟旦對瓣膜病合并房顫且左心室收縮功能受損的患者行心臟手術的影響，初步探索其臨床應用的適應證和有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2014年2～6月瀘州醫學院附屬醫院心胸外科收治48例心臟瓣膜疾病合并永久性房顫患者，其中男33例、女15例，術前經心臟彩色超聲心動圖、心電圖、胸部正側位X線片診斷明確，其中重度二尖瓣狹窄7例；中-重度二尖瓣反流、中-重度三尖瓣反流2例；重度二尖瓣狹窄、三尖瓣中度反流10例；中-重度二尖瓣狹窄、中-重度主動脈瓣狹窄15例；中-重度二尖瓣狹窄、中度主動脈瓣狹窄、中-重度三尖瓣反流5例；中-重度二尖瓣狹窄、中度主動脈瓣反流9例。年齡49～65歲，體重37～84 kg，左心室射血分數（LVEF）35%～47%，所有患者術前肝臟及腎臟功能正常，見表 1。
表1
術前患者臨床資料（采用隨機數字表法將48例患者分為兩組：多巴胺組，24例，患者心臟復跳后開始以8μg/（kg·min）多巴胺靜脈泵入；左西孟旦組，24例，患者麻醉誘導后給予12μg/kg左西孟旦，10 min內泵入，然后以0.2μg/（kg·min）持續靜脈泵入。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
麻醉、手術和體外循環分別按照標準操作進行。常規監測包括5導聯心電圖，脈搏血氧飽和度和有創動脈血壓。麻醉用0.5～1.0 mg/kg舒芬太尼和0.2～0.3 mg/kg依托咪酯。氣管內插管，中心靜脈通路建立，監測中心靜脈壓，并保證藥物通道。麻醉維持采用0.5～1.0 mg/（kg·min）舒芬太尼連續靜脈泵入和七氟烷吸入。體外循環按照常規淺低溫標準操作進行，采用冷血心臟停搏液實施心肌保護。應用α-統計酸堿管理。灌注壓力維持在40～70 mm Hg。手術按標準操作程序完成瓣膜置換術和/或成形術，術后入ICU監護治療，手術方式見表 2。
表2
兩組患者手術方式（例）
1.2.2 ICU管理
患者入ICU后，常規予以呼吸機輔助呼吸（潮氣量8～10 ml/kg，頻率12～15次/分）。監測平均動脈壓（MAP）及中心靜脈壓（CVP），定時監測血氣分析，調整呼吸機參數，維持電解質和酸堿平衡。多巴胺組采用多巴胺靜脈泵入[劑量為8μg/（kg·min）]，左西孟旦組患者采用左西孟旦靜脈泵入[0.2μg/（kg·min）]。若出現嚴重低心排血量綜合征，則加用腎上腺素泵入。若出現頻發室性早搏或室上性心動過速則對癥處理。檢測腎臟功能及小便量，注意急性腎損傷的發生。腎損傷的診斷標準：（1）48 h內Scr升高，其絕對值增加≥26.5μmol/L，或者增加≥50%（達到基線值的1.5倍）；（2）尿量減少< 0.5 ml/（kg·h），持續超過6 h。
1.2.3 指標監測
心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、腦鈉肽（BNP）分別于手術前（T0），術后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）4個時間點測量。術后5 d復查心臟彩色超聲心動圖，測量LVEF值。
1.3 統計學分析
采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
左西孟旦組與多巴胺組患者手術相關的主動脈阻斷時間、體外循環時間及并發癥發生情況見表 3，患者術前、術后心肌酶變化見表 4。
表3
兩組患者手術及術后情況（
表4
兩組患者術后心肌酶情況（結果顯示，兩組主動脈阻斷時間、體外循環時間及胸腔引流量、低心排血量綜合征發生率、心律失常發生率、氣管內插管拔管時間及住ICU時間差異無統計學意義。而兩組間住院時間（t=11.52，P=0.02）和急性腎損傷發生率（χ2=25.30，P=0.01）差異有統計學意義。
結果顯示術前兩組各心肌酶的差異均無統計學意義。而術后24 h及48 h，兩組cTnI差異有統計學意義（t=19.27，P=0.01；t=27.46，P=0.00）。術后6 h、24 h、48 h兩組BNP差異均有統計學意義（t=18.27，P=0.01；t=8.34，P=0.03；t=33.98，P=0.00）。
3 討論
合并房顫及左心室收縮功能受損的瓣膜病患者手術后容易發生脫機困難及術后高并發癥發生率和病死率增加[5]。對于脫機困難和術后嚴重低心排血量患者目前的處理包括：使用正性肌力藥物、血管擴張劑、主動脈內球囊反搏、右心室輔助裝置以及體外膜式氧合等。而關于藥物的研究，目前國內外新的正性肌力藥物中左西孟旦是其中代表之一。
左西孟旦具有正性肌力藥物與血管擴張作用。在心衰患者中，左西孟旦的正性肌力和擴血管作用可以使心肌收縮力增強，降低前后負荷，而不影響其舒張功能[6]。左西孟旦輸注開始后約3 d達到峰值藥物濃度，其半衰期大約80 h；因此，藥物的作用約持續2周[7]。左西孟旦的主要藥理作用包括：以鈣離子濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結合而產生正性肌力作用，增強心肌收縮力，但并不影響心室舒張；同時可通過使ATP敏感的K通道（KATP）開放而產生血管舒張作用，使得冠狀動脈阻力血管和靜脈容量血管舒張，從而改善冠狀動脈的血流供應，另外它還可抑制磷酸二酯酶Ⅲ[1, 8]。
從心臟衰竭患者的臨床觀察數據表明，左西孟旦不同于其他正性肌力藥物的功能，其可以在沒有顯著增加氧消耗的情況下改善血流動力學改善心功能衰竭患者的癥狀[3, 9]，改善冠狀動脈灌注與血管舒張活性，降低前后負荷，不影響心臟舒張功能，并且耐受性良好[10-11]。最常見的不良事件是低血壓、頭痛，心房纖維性顫動，低鉀血癥和心動過速[12]。
左西孟旦用于心外科手術的研究報道并不多，主要集中于行冠狀動脈旁路移植術患者的圍手術期應用研究。有研究者[13-15]認為LVEF小于30%擬行冠狀動脈旁路移植術的患者，圍手術期應用可以明顯改善心功能、降低低心排血量綜合征的發生率、降低死亡率以及主動脈內球囊反搏（IABP）的使用率等，而且以術前12 h應用效果尤佳。Niu等[16]的研究發現，圍手術期使用左西孟旦能降低心臟術后發生急性腎功能損傷的發生率。與二尖瓣狹窄手術相關的0.1μg/（kg·min）左西孟旦與5μg/（kg·min）多巴胺對比研究[17]結果提示，左西孟旦具有更好的擴血管作用以及較小的正性肌力作用。與多巴胺組對比研究提示，左西孟旦明顯提高心臟指數。但左西孟旦組需要同期加用其它血管活性藥物的幾率要高于多巴胺組。
我們的研究結果提示，嚴重瓣膜病合并房顫的患者應用左西孟旦后，低心排血量綜合征、急性腎損傷、心律失常發生率與對照組差異無統計學意義。而左西孟旦組cTnI、BNP水平明顯低于對照組。住院時間以及急性腎損傷發生率左西孟旦組低于多巴胺組。術后5 d復查LVEF明顯高于對照組。而同樣的結果在Ersoy等[18]的臨床研究中亦觀察到，其結果提示左西孟旦應用于高風險（LVEF < 50%，肺動脈壓≥60 mm Hg）心瓣膜置換術患者，麻醉誘導后給予左西孟旦并持續應用24 h，心排血量及心臟指數明顯高于對照組，而肺動脈壓力及肺血管阻力明顯低于對照組。而關于左西孟旦的心肌保護作用，Malmberg等[19]將左西孟旦應用于豬的缺血再灌注模型后觀察到，與對照組比較左西孟旦組心肌細胞凋亡明顯減少，而心臟的收縮力僅輕微提高。這與我們研究中觀察到心肌損傷標志物下降有相同的臨床意義。
總之，瓣膜疾病合并房顫無異于加重了心功能受損情況以及影響心臟外科術后恢復。在此類患者中應用左西孟旦既達到了預期的增加心肌收縮目的，又具有一定的心肌保護及腎臟保護作用，而未增加術后發生室性心律失常等不良反應發生的幾率，安全性較好，值得進一步臨床推廣。
