引用本文： 尚小珂, ZhongLiang, 丁珊珊, 張剛成, 盧蓉. 內皮素受體拮抗劑對Fontan手術患者近期轉歸影響的前瞻性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(3): 206-210. doi: 10.7507/1007-4848.20150059 復制
Fontan術是一種用于治療復雜先天性心臟病的常用生理矯治手術，其獨特的循環生理特點決定了術后需要較高的體靜脈壓才能維持肺血液循環，這一特點導致術后即使只有肺血管壓力或阻力輕度升高也會出現嚴重的并發癥。有研究表明高肺血管阻力是Fontan術后死亡的預測因子[1]，因此術后降低肺血管阻力治療至關重要[2]。使用內皮素受體拮抗劑來降低Fontan術后患者的肺血管阻力并維持其低水平成為一種新的治療思路。本研究觀察了武漢亞洲心臟病醫院2009年1月至2010年12月期間39例行Fontan手術的患者，選擇部分患者口服內皮素受體拮抗劑（波生坦）治療，觀察波生坦治療對術后近期效果的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組行Fontan手術的患者39例，男25例、女14例，年齡2.5～18.0（8.02±4.98）歲；心室雙入口9例，完全性大動脈轉位5例，肺動脈閉鎖15例，三尖瓣閉鎖5例，右心室雙出口3例，三尖瓣下移畸形2例。其中11例在術前1～3年曾行雙向Glenn手術。納入標準：術前評估患者基礎心功能狀況，行心臟彩色超聲及心臟64排心臟增強CT檢查明確手術指征并測得心功能射血分數（EF）、McGoon比值和Nataka指數；術前行右心導管檢查或術中測量肺動脈平均壓≤15 mm Hg；術前相關血清學指標均無明顯升高。排除標準：術前非竇性心律；合并體靜脈回流異常；肺動脈扭曲；術前EF值低于50%；左側或共同房室瓣中度以上反流。
1.2 治療干預
按照病案號單雙號分為兩組，其中內皮素受體拮抗劑組（波生坦組）16例，對照組23例。所有患者均在全身麻醉、淺低溫或中低溫體外循環下進行心外管道Fontan手術。波生坦組患者于術后3 d內開始按照推薦劑量灌胃（口服）內皮素受體拮抗劑波生坦：體重≤10 kg者每次7.8 mg，每日2次；體重10～20 kg者每次15.6 mg，每日2次；體重20～30 kg者每次31.2 mg，每日2次；體重 > 30 kg者每次62.5 mg，每日2次。對照組患者術后不使用肺動脈高壓靶向治療藥物。在術前、術后第3 d、術后第10 d檢測肝功能指標，如波生坦組用藥后出現谷丙轉氨酶（ALT）升高，升高在正常值3倍以內無明顯臨床癥狀者繼續用藥，超過3倍則停用藥物接受護肝治療。
1.3 觀察指標
兩組患者分別在術后第3 d及術后第10 d復查心臟彩色超聲心動圖、胸部X線片、抽血化驗及評估心功能狀況等。（1）主要指標：死亡率。（2）次要指標：胸腔積液發生率；6分鐘步行距離（6MWD）；Ⅲ~Ⅳ級患者心功能情況[紐約心功能分級（NYHA），死亡病例心功能按照NYHAⅣ級計算]；心功能EF值；血管活性藥物評分，計算方法為多巴胺（×1）+多巴酚丁胺（×1）+米力農（×10）+腎上腺素（×100），單位為μg/（kg·min）；經皮血氧飽和度。（3）其他指標：B型腦鈉肽（BNP）、心肌損傷標記物肌鈣蛋白I（cTnI）、感染相關指標血白細胞計數（WBC）和C反應蛋白（CRP）、肝功能指標白蛋白（ALB）和谷丙轉氨酶（ALT）、腎功能指標肌酐（Cr）。
1.4 統計學分析
采用SPSS 16.0統計學軟件。計量資料全部符合正態分布，用均數±標準差（
2 結果
2.1 基線資料
兩組患者在年齡、體重、性別、心功能、EF值、6MWD、平均肺動脈壓（mPAP）、McGoon比值、Nakata指數、BNP、感染相關指標、肝腎功能指標等差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
基線資料比較[2.2 圍術期情況
兩組患者的圍術期基本指標如升主動脈阻斷時間、體外循環時間、超聲評估管道血流通暢性、有創呼吸機時間差異無統計學意義（P > 0.05）。波生坦組ICU留觀時間較對照組短，但差異并無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
兩組患者圍術期基本情況（2.3 術后至出院前指標
波生坦組無死亡。對照組在術后第5 d死亡1例，死亡原因是術后嚴重的低心排血量綜合征（最終證實為管道梗阻）。兩組患者死亡率差異無統計學意義（P > 0.05）。對照組在術后第10 d的實際觀察例數為22例，死亡病例按心功能分級（NYHA）Ⅳ級計算且其余指標不參與統計。術后3 d時患者均臥床，6MWd無法參與統計。兩組患者在術后第3 d各觀察指標差異無統計學意義，術后第10 d波生坦組在心功能、胸腔積液發生率、血管活性藥物評分、血清BNP、ALB、ALT方面優于對照組（P < 0.05），在6MWD、經皮血氧飽和度、感染相關指標（WBC、CRP）、cTnI、Cr等方面差異無統計學意義，見表 3。
表3
兩組患者術后-出院前指標比較[3 討論
Fontan手術由其特殊的循環生理引起的術后循環障礙是Fontan手術失敗的關鍵所在。Fontan術后的循環障礙常見表現為胸腔積液、低心排血量綜合征、心律失常、水腫、低氧血癥、肝功能受損、多臟器功能衰竭等[3]。這些并發癥中最常見的是胸腔積液，需要反復進行穿刺或置管引流。近期及遠期患者心功能下降、體力下降、水腫等也直接歸因于循環淤血、心排血量不足、大量胸腔積液壓迫等。同時伴隨出現的低蛋白血癥推測與術后早期肺靜脈壓力過高、體靜脈回流及淋巴道回流受阻有關[4]。術后肝臟淤血、低心排血量肝臟灌注不足引起的肝功能受損、轉氨酶升高也是常見的表現之一，重者可能出現急性肝功能障礙[5]。研究發現術后可能并發室性心動過速、心動過緩等心律失常現象[6]，胸腔積液最終演變為失蛋白性腸病及術后中遠期出現肺動靜脈瘺等現象[7]。
本研究發現Fontan術后早期即可引起上述表現，主要表現為術后早期大量胸腔積液、低蛋白血癥和低心排血量。從發生機理上講，這幾種并發癥的病理生理特點均是由肺血管阻力升高、血流不暢引起的循環障礙[8]。研究認為Fontan術后肺循環阻力升高可能的機制包括以下幾個方面：（1）擴張的右心房、體靜脈、板障或管道內血栓形成，血栓脫落后進入肺動脈[9]；（2）淋巴系統異常導致氣道阻力增加[10]；（3）肺循環缺乏搏動性血流可引起內皮源性血管活性物質釋放，導致血管收縮因子，如內皮素-1的過度表達[11]；（4）術后心律失常、心功能障礙及房室瓣反流導致的肺淤血[12]；（5）肺血管床發育差引起灌注后肺部損傷滲出、反應性肺血管痙攣；（6）其他胸部并發癥如肺炎、肺不張、氣胸、胸腔積液、膈肌麻痹等。因此，如能在術后早期積極控制肺血管的壓力和阻力，可能減少Fontan循環帶來的早期并發癥。
目前臨床上改善Fontan循環的手段比較有限，增加血管活性藥物、改變循環容量、穩定內環境均未能從根本上解決循環障礙問題。研究表明，內皮素-1及其受體的過度表達與Fontan術后肺動脈阻力的升高密切相關[13-14]。Ishida等[13]尸檢了10例Fontan術后死亡患者的肺組織，他將10例患者根據死因分為不能維持的Fontan循環組、猝死組、心力衰竭組，并設定了4例自然死亡的患者肺組織樣本為對照組，肺活檢后應用免疫組織化學和定量實時PCR分析內皮素-1及其受體的表達水平。結果顯示Fontan術后患者都有不同程度的肺血管內皮增厚，其中不能維持的Fontan循環組患者肺血管內皮增厚的程度顯著高于另外3組（P < 0.05）；不能維持的Fontan循環組免疫染色顯示內皮素-1的表達顯著增加，但是猝死組及對照組未觀察到類似改變；同時實時熒光定量PCR分析證實mRNA表達、內皮素-1、內皮素A受體（ETAR）和內皮素B受體（ETBR）高表達。由此我們推斷，抑制內皮素表達有望改善Fontan術后患者的預后。
波生坦是一種雙重阻斷ETAR和ETBR的內皮素受體拮抗劑，可全面阻斷內皮素受體，對抑制內皮素的有害作用至關重要[15]。現有研究已經證實波生坦能夠改善先天性心臟病相關性肺動脈高壓（PAH-CHD）患者的血流動力學[16]，甚至可顯著降低艾森門格綜合征（ES）患者的肺血管阻力指數（PVRI）[17]。
英國伯明翰大學醫學院的Mertens等[11]最早在Fontan術后嘗試用波生坦改善預后，他們研究了Fontan術后患者使用內皮素受體拮抗劑的安全性和心功能狀況，18例成人患者在Fontan術后使用波生坦治療6個月，主要觀察波生坦用于該類患者的安全性以及血流動力學是否能夠得到改善。結果顯示在Fontan術后使用波生坦具有良好的安全性和耐受性，術后血流動力學得到了不同程度改善。但該試驗樣本量較小，且未設定對照組。之后類似研究在國外逐漸增多。Bowater等[18]研究了8例患者Fontan術后長期服用波生坦，其中6例最終完成了試驗，結果顯示在波生坦治療6個月后患者心功能和左心室收縮功能明顯改善，且未見明顯不良反應。TEMPO-study是首個評估波生坦在Fontan術后應用安全性和有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模試驗，其研究指標為踏車試驗時氧耗量的改變、運動試驗時肺血流的改變、血清N末端腦鈉肽（ntPro-BNP）水平以及生活質量[19]。其已有的結果初步表明服用波生坦安全有效，能改善Fontan術后患者長期預后，目前該研究尚在進行中[19]。
本研究結果顯示波生坦組在術后第10 d即有胸腔積液發生率的明顯降低。在死亡率方面兩組差異無統計學意義，這與觀察時間較短有關，我們相信在今后的隨訪中波生坦帶來的獲益將會逐漸體現，本研究仍在繼續，病死率將是下一個研究觀察的重點。在改善心功能臨床表現方面，6MWD是一個重要的觀察指標。本研究顯示波生坦組的6MWD與對照組差異無統計學意義，而波生坦組的BNP水平明顯低于對照組，兩者結果相矛盾，而這兩個指標都是臨床上經常用于評價心功能的指標。BNP是由心室體積擴大和壓力負荷增高時所分泌的[20-21]，研究表明血漿BNP水平是左心功能不全診斷和預后的敏感指標[20, 22]，血漿BNP超過100 pg/ml是心力衰竭的絕對指標[23]。在Law等[24]的研究中，高于40 pg/ml的BNP對預測心力衰竭的敏感性和特異性分別為85%和81%。因此，BNP和心力衰竭有直接的聯系[22, 25]。本研究在BNP方面的結果顯示波生坦組能夠改善Fontan術后心功能狀況，推測6MWD兩組差異無統計學意義可能與術后傷口疼痛、臥床時間過久影響步行距離的結果有關。在減少血管活性藥物用量方面波生坦組也顯示出一定的優勢。另外，術后肝功能等方面兩組均無明顯升高，在此基礎上波生坦組優于對照組，與我們預估的波生坦組肝功能異常可能高于對照組不符，推測可能與波生坦改善Fontan循環、減輕肝臟淤血、改善低心排血量肝臟灌注不足引起的肝功能受損有關。
本研究觀察時間較短，樣本量相對較小，主要觀察指標死亡率方面在兩組并未顯示出明顯差異。目前該項研究的中遠期隨訪仍在繼續進行，根據內皮素受體拮抗劑帶給Fontan術后近期獲益，我們有理由相信內皮素受體拮抗劑會對Fontan手術下的循環生理帶來更多的遠期獲益。
Fontan術是一種用于治療復雜先天性心臟病的常用生理矯治手術，其獨特的循環生理特點決定了術后需要較高的體靜脈壓才能維持肺血液循環，這一特點導致術后即使只有肺血管壓力或阻力輕度升高也會出現嚴重的并發癥。有研究表明高肺血管阻力是Fontan術后死亡的預測因子[1]，因此術后降低肺血管阻力治療至關重要[2]。使用內皮素受體拮抗劑來降低Fontan術后患者的肺血管阻力并維持其低水平成為一種新的治療思路。本研究觀察了武漢亞洲心臟病醫院2009年1月至2010年12月期間39例行Fontan手術的患者，選擇部分患者口服內皮素受體拮抗劑（波生坦）治療，觀察波生坦治療對術后近期效果的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組行Fontan手術的患者39例，男25例、女14例，年齡2.5～18.0（8.02±4.98）歲；心室雙入口9例，完全性大動脈轉位5例，肺動脈閉鎖15例，三尖瓣閉鎖5例，右心室雙出口3例，三尖瓣下移畸形2例。其中11例在術前1～3年曾行雙向Glenn手術。納入標準：術前評估患者基礎心功能狀況，行心臟彩色超聲及心臟64排心臟增強CT檢查明確手術指征并測得心功能射血分數（EF）、McGoon比值和Nataka指數；術前行右心導管檢查或術中測量肺動脈平均壓≤15 mm Hg；術前相關血清學指標均無明顯升高。排除標準：術前非竇性心律；合并體靜脈回流異常；肺動脈扭曲；術前EF值低于50%；左側或共同房室瓣中度以上反流。
1.2 治療干預
按照病案號單雙號分為兩組，其中內皮素受體拮抗劑組（波生坦組）16例，對照組23例。所有患者均在全身麻醉、淺低溫或中低溫體外循環下進行心外管道Fontan手術。波生坦組患者于術后3 d內開始按照推薦劑量灌胃（口服）內皮素受體拮抗劑波生坦：體重≤10 kg者每次7.8 mg，每日2次；體重10～20 kg者每次15.6 mg，每日2次；體重20～30 kg者每次31.2 mg，每日2次；體重 > 30 kg者每次62.5 mg，每日2次。對照組患者術后不使用肺動脈高壓靶向治療藥物。在術前、術后第3 d、術后第10 d檢測肝功能指標，如波生坦組用藥后出現谷丙轉氨酶（ALT）升高，升高在正常值3倍以內無明顯臨床癥狀者繼續用藥，超過3倍則停用藥物接受護肝治療。
1.3 觀察指標
兩組患者分別在術后第3 d及術后第10 d復查心臟彩色超聲心動圖、胸部X線片、抽血化驗及評估心功能狀況等。（1）主要指標：死亡率。（2）次要指標：胸腔積液發生率；6分鐘步行距離（6MWD）；Ⅲ~Ⅳ級患者心功能情況[紐約心功能分級（NYHA），死亡病例心功能按照NYHAⅣ級計算]；心功能EF值；血管活性藥物評分，計算方法為多巴胺（×1）+多巴酚丁胺（×1）+米力農（×10）+腎上腺素（×100），單位為μg/（kg·min）；經皮血氧飽和度。（3）其他指標：B型腦鈉肽（BNP）、心肌損傷標記物肌鈣蛋白I（cTnI）、感染相關指標血白細胞計數（WBC）和C反應蛋白（CRP）、肝功能指標白蛋白（ALB）和谷丙轉氨酶（ALT）、腎功能指標肌酐（Cr）。
1.4 統計學分析
采用SPSS 16.0統計學軟件。計量資料全部符合正態分布，用均數±標準差（
2 結果
2.1 基線資料
兩組患者在年齡、體重、性別、心功能、EF值、6MWD、平均肺動脈壓（mPAP）、McGoon比值、Nakata指數、BNP、感染相關指標、肝腎功能指標等差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
基線資料比較[2.2 圍術期情況
兩組患者的圍術期基本指標如升主動脈阻斷時間、體外循環時間、超聲評估管道血流通暢性、有創呼吸機時間差異無統計學意義（P > 0.05）。波生坦組ICU留觀時間較對照組短，但差異并無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
兩組患者圍術期基本情況（2.3 術后至出院前指標
波生坦組無死亡。對照組在術后第5 d死亡1例，死亡原因是術后嚴重的低心排血量綜合征（最終證實為管道梗阻）。兩組患者死亡率差異無統計學意義（P > 0.05）。對照組在術后第10 d的實際觀察例數為22例，死亡病例按心功能分級（NYHA）Ⅳ級計算且其余指標不參與統計。術后3 d時患者均臥床，6MWd無法參與統計。兩組患者在術后第3 d各觀察指標差異無統計學意義，術后第10 d波生坦組在心功能、胸腔積液發生率、血管活性藥物評分、血清BNP、ALB、ALT方面優于對照組（P < 0.05），在6MWD、經皮血氧飽和度、感染相關指標（WBC、CRP）、cTnI、Cr等方面差異無統計學意義，見表 3。
表3
兩組患者術后-出院前指標比較[3 討論
Fontan手術由其特殊的循環生理引起的術后循環障礙是Fontan手術失敗的關鍵所在。Fontan術后的循環障礙常見表現為胸腔積液、低心排血量綜合征、心律失常、水腫、低氧血癥、肝功能受損、多臟器功能衰竭等[3]。這些并發癥中最常見的是胸腔積液，需要反復進行穿刺或置管引流。近期及遠期患者心功能下降、體力下降、水腫等也直接歸因于循環淤血、心排血量不足、大量胸腔積液壓迫等。同時伴隨出現的低蛋白血癥推測與術后早期肺靜脈壓力過高、體靜脈回流及淋巴道回流受阻有關[4]。術后肝臟淤血、低心排血量肝臟灌注不足引起的肝功能受損、轉氨酶升高也是常見的表現之一，重者可能出現急性肝功能障礙[5]。研究發現術后可能并發室性心動過速、心動過緩等心律失常現象[6]，胸腔積液最終演變為失蛋白性腸病及術后中遠期出現肺動靜脈瘺等現象[7]。
本研究發現Fontan術后早期即可引起上述表現，主要表現為術后早期大量胸腔積液、低蛋白血癥和低心排血量。從發生機理上講，這幾種并發癥的病理生理特點均是由肺血管阻力升高、血流不暢引起的循環障礙[8]。研究認為Fontan術后肺循環阻力升高可能的機制包括以下幾個方面：（1）擴張的右心房、體靜脈、板障或管道內血栓形成，血栓脫落后進入肺動脈[9]；（2）淋巴系統異常導致氣道阻力增加[10]；（3）肺循環缺乏搏動性血流可引起內皮源性血管活性物質釋放，導致血管收縮因子，如內皮素-1的過度表達[11]；（4）術后心律失常、心功能障礙及房室瓣反流導致的肺淤血[12]；（5）肺血管床發育差引起灌注后肺部損傷滲出、反應性肺血管痙攣；（6）其他胸部并發癥如肺炎、肺不張、氣胸、胸腔積液、膈肌麻痹等。因此，如能在術后早期積極控制肺血管的壓力和阻力，可能減少Fontan循環帶來的早期并發癥。
目前臨床上改善Fontan循環的手段比較有限，增加血管活性藥物、改變循環容量、穩定內環境均未能從根本上解決循環障礙問題。研究表明，內皮素-1及其受體的過度表達與Fontan術后肺動脈阻力的升高密切相關[13-14]。Ishida等[13]尸檢了10例Fontan術后死亡患者的肺組織，他將10例患者根據死因分為不能維持的Fontan循環組、猝死組、心力衰竭組，并設定了4例自然死亡的患者肺組織樣本為對照組，肺活檢后應用免疫組織化學和定量實時PCR分析內皮素-1及其受體的表達水平。結果顯示Fontan術后患者都有不同程度的肺血管內皮增厚，其中不能維持的Fontan循環組患者肺血管內皮增厚的程度顯著高于另外3組（P < 0.05）；不能維持的Fontan循環組免疫染色顯示內皮素-1的表達顯著增加，但是猝死組及對照組未觀察到類似改變；同時實時熒光定量PCR分析證實mRNA表達、內皮素-1、內皮素A受體（ETAR）和內皮素B受體（ETBR）高表達。由此我們推斷，抑制內皮素表達有望改善Fontan術后患者的預后。
波生坦是一種雙重阻斷ETAR和ETBR的內皮素受體拮抗劑，可全面阻斷內皮素受體，對抑制內皮素的有害作用至關重要[15]。現有研究已經證實波生坦能夠改善先天性心臟病相關性肺動脈高壓（PAH-CHD）患者的血流動力學[16]，甚至可顯著降低艾森門格綜合征（ES）患者的肺血管阻力指數（PVRI）[17]。
英國伯明翰大學醫學院的Mertens等[11]最早在Fontan術后嘗試用波生坦改善預后，他們研究了Fontan術后患者使用內皮素受體拮抗劑的安全性和心功能狀況，18例成人患者在Fontan術后使用波生坦治療6個月，主要觀察波生坦用于該類患者的安全性以及血流動力學是否能夠得到改善。結果顯示在Fontan術后使用波生坦具有良好的安全性和耐受性，術后血流動力學得到了不同程度改善。但該試驗樣本量較小，且未設定對照組。之后類似研究在國外逐漸增多。Bowater等[18]研究了8例患者Fontan術后長期服用波生坦，其中6例最終完成了試驗，結果顯示在波生坦治療6個月后患者心功能和左心室收縮功能明顯改善，且未見明顯不良反應。TEMPO-study是首個評估波生坦在Fontan術后應用安全性和有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模試驗，其研究指標為踏車試驗時氧耗量的改變、運動試驗時肺血流的改變、血清N末端腦鈉肽（ntPro-BNP）水平以及生活質量[19]。其已有的結果初步表明服用波生坦安全有效，能改善Fontan術后患者長期預后，目前該研究尚在進行中[19]。
本研究結果顯示波生坦組在術后第10 d即有胸腔積液發生率的明顯降低。在死亡率方面兩組差異無統計學意義，這與觀察時間較短有關，我們相信在今后的隨訪中波生坦帶來的獲益將會逐漸體現，本研究仍在繼續，病死率將是下一個研究觀察的重點。在改善心功能臨床表現方面，6MWD是一個重要的觀察指標。本研究顯示波生坦組的6MWD與對照組差異無統計學意義，而波生坦組的BNP水平明顯低于對照組，兩者結果相矛盾，而這兩個指標都是臨床上經常用于評價心功能的指標。BNP是由心室體積擴大和壓力負荷增高時所分泌的[20-21]，研究表明血漿BNP水平是左心功能不全診斷和預后的敏感指標[20, 22]，血漿BNP超過100 pg/ml是心力衰竭的絕對指標[23]。在Law等[24]的研究中，高于40 pg/ml的BNP對預測心力衰竭的敏感性和特異性分別為85%和81%。因此，BNP和心力衰竭有直接的聯系[22, 25]。本研究在BNP方面的結果顯示波生坦組能夠改善Fontan術后心功能狀況，推測6MWD兩組差異無統計學意義可能與術后傷口疼痛、臥床時間過久影響步行距離的結果有關。在減少血管活性藥物用量方面波生坦組也顯示出一定的優勢。另外，術后肝功能等方面兩組均無明顯升高，在此基礎上波生坦組優于對照組，與我們預估的波生坦組肝功能異常可能高于對照組不符，推測可能與波生坦改善Fontan循環、減輕肝臟淤血、改善低心排血量肝臟灌注不足引起的肝功能受損有關。
本研究觀察時間較短，樣本量相對較小，主要觀察指標死亡率方面在兩組并未顯示出明顯差異。目前該項研究的中遠期隨訪仍在繼續進行，根據內皮素受體拮抗劑帶給Fontan術后近期獲益，我們有理由相信內皮素受體拮抗劑會對Fontan手術下的循環生理帶來更多的遠期獲益。
