引用本文： 王邵華, 黃達宇, 于冬怡, 許東, 方玉超, 陳曉峰. 影響微小N2期非小細胞肺癌患者術后生存的因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(1): 49-53. doi: 10.7507/1007-4848.20150015 復制
隨著非小細胞肺癌（NSCLC）手術治療的標準化和病理技術的進步，越來越多的患者臨床無縱隔淋巴結轉移證據而術后病理證實縱隔淋巴結轉移（意外N2）。有文獻報道這一群患者的生存率優于臨床上有明顯縱隔淋巴結轉移證據的患者[1-2]。盡管目前手術前要識別這些患者很困難，但識別影響這一特殊患者群的預后因素對診治水平的提高、患者生存期的延長等至關重要，而現有文獻鮮有這方面的論述。本文通過回顧性分析復旦大學附屬華山醫院意外N2患者的臨床數據和隨訪資料，旨在分析影響意外N2患者預后的因素，以進一步提高意外N2患者的術后生存率。
1 資料與方法
1.1 定義
術前胸部計算機斷層掃描（CT）圖像肺門和/或縱隔淋巴結長徑小于1?cm，術前18F-脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（18F-FDG-PET）圖像肺門和/或縱隔淋巴結標準攝取值（SUV）小于2.5，以及術前縱隔鏡、支氣管內超聲細針穿刺（EBUS-FNA）結果陰性，而術中冰凍病理檢查或術后病理檢查證實為縱隔淋巴結轉移為意外N2。
1.2 臨床資料
收集2006年1月至2010年12月復旦大學附屬華山醫院接受根治性手術的263例NSCLC意外N2患者的臨床數據。排除標準：（1）臨床T3期或T4期；（2）接受過新輔助化療或放療；（3）術后腫瘤有殘留；（4）年齡大于75歲；（5）術后因各種原因再次開胸手術（如開胸止血）。
所有患者術前常規行血液分析、心電圖、肺功能等檢查評價患者的手術耐受性；纖維支氣管鏡常規用于每一例患者，以評估支氣管切開位置；腫瘤學臨床分期檢查包括腹部超聲波、胸腹部高分辨率增強CT或磁共振成像、透綠增強磁共振成像和同位素骨掃描。部分患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和EBUS-FNA檢查。
1.3 方法
1.3.1 手術方法
手術方法包括電視胸腔鏡手術（VATS） 和開胸手術。VATS中轉開胸視為開胸手術。肺葉切除是首選的手術治療方法，支氣管切緣常規送冰凍病理檢查以確保陰性，如有必要視情況行肺袖式切除術或全肺切除術。對于跨葉腫瘤，部分切除鄰近受侵犯的肺葉，且切緣安全距離大于2 cm，否則行雙肺葉切除。常規行淋巴結清掃，清掃范圍包括：右肺癌清掃2R、4R、7、8、9、10R、11和12站淋巴結；左肺癌清掃5、6、7、8、9、10?L、11和12站淋巴結。病理常規檢查顯微鏡下血管是否受腫瘤侵犯。
1.3.2 術后輔助化療
術后4～6周，一般表現評分（PS）0～1的患者接受輔助化療。起始方案為長春瑞濱+順鉑或吉西他濱+順鉑。化療方案由腫瘤科醫師進行調整。
1.3.3 數據收集和隨訪
回顧性收集患者的人口學數據、手術方法、病理分期以及結果和輔助化療數據。通過調查復診資料、電話和郵件進行隨訪。本研究惟一的終點事件為患者因肺癌及其并發癥死亡。隨訪時間截至2012年12月31日。
1.4 統計學分析
用SPSS13.0統計軟件進行統計處理。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 總體生存率和縱隔淋巴結轉移狀態
根據納入和排除標準，從3 452例臨床分期為T1～2N0的患者中選出263例（7.62%）進入本研究。其中分別有147例、24例、和13例患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和/或EBUS-FNA檢查。無1例手術死亡。241例（91.63%）獲得隨訪。1年、3年和5年生存率分別為94.6%、55.2%和26.3%，見圖 1。263例患者中1站、2站、3站和4站縱隔淋巴結轉移分別為171例（65.02%）、85例（32.32%）、5例（1.90%）和2例（0.76%）。
圖1
263例患者總體累積生存率
2.2 人口學特征和預后因素的單因素分析
影響意外N2患者預后的單因素分析結果顯示，VATS（P=0.015）、縱隔淋巴結轉移站數（P=0.002）和是否接受輔助化療（P=0.044）是影響意外N2患者預后的重要因素。顯微鏡下腫瘤侵犯血管（P=0.070）和肺內淋巴結轉移（N1，P=0.095）也可能是潛在的預測因素，但尚無統計學意義；見表 1。
表1
影響NSCLC意外N2患者預后的單因素分析
2.3 預后因素的多因素分析
經卡方檢驗Cox回歸方程有效（χ2=23.27，P<0.001）。多因素分析結果顯示VATS（P=0.017）、縱隔淋巴結轉移站數（P=0.003）和未行輔助化療（P=0.012）是影響意外N2患者預后的獨立因素；見表 2。
表2
影響NSCLC意外N2患者預后的多因素分析
2.4 不同縱隔淋巴結轉移狀態獨立預后因素的分層分析
不同縱隔淋巴結轉移狀態獨立預后因素的分層分析結果顯示，接受VATS的單站意外N2患者術后中位生存期長于開胸手術的單站意外N2患者（48.55個月vs. 37.34個月，P=0.018），而多站意外N2患者兩組中位生存期差異無統計學意義（P=0.387）；而未接受輔助化療的多站意外N2患者術后中位生存期低于接受輔助化療者的多站意外N2患者（20.32個月vs. 31.55個月，P=0.001），而單站意外N2患者兩組中位生存期差異無統計學意義（P=0.913）；見表 3。
表3
不同N2轉移狀態獨立預后因素的分層分析
3 討論
高分辨率CT和FDG-PET的臨床應用大幅度提高了臨床N分期的準確性。文獻報道FDG-PET的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為93.8%、69.6%、57.1%、96.3%和76.9%[3]。然而即使縱隔鏡和EBUS-FNA，其結果與術后病理分期結果相比仍有一定的假陰性率和假陽性率[4]。臨床分期指手術切除之前所能運用的一切檢查方法進行的分期，可以涵蓋多種檢查方法（如縱隔鏡、EBUS-FNA等），也可以非常局限（僅包括CT）。不同文獻所運用的臨床分期方法各不相同，因此，所報道的意外N2比率和生存結果也不盡相同。有文獻報道僅依賴術前CT進行臨床N分期，術后意外N2患者的5年生存率為27%，而也有報道術前常規縱隔鏡檢查術后意外N2的5年生存率僅為26%[5]。Kim等[2]報道術前常規PET-CT和縱隔鏡檢查后意外N2患者的3年生存率達到89%。本研究中66.16%（174例）的患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和/或EBUS-FNA檢查，生存率與文獻報道基本一致，提示意外N2患者接受手術治療是合理的。
縱隔淋巴結轉移是一個動態發展的過程，起初可能是單站顯微鏡下的淋巴結轉移發展到后期影像學可見的單側多站大塊融合，甚至不能切除的淋巴結轉移。一般認為意外N2患者術后生存率比臨床N2患者更好。最近的文獻報道，意外N2患者術后5 年生存率普遍達到25%以上，輔助化療甚至可以使5年生存率達到35%～50% [6]。Detterbeck等[7]認為臨床N2患者由于長期生存結果不理想，不適合接受手術治療，即使經過選擇，臨床N2患者的5年生存率僅為10%～15%。有作者認為誘導化療后手術并發癥發生率和手術死亡率可以接受，且能提高N2患者的切除率和生存期[8]。對意外N2患者誘導化療是否能延長生存期目前并無定論，因為這一特殊患者群體目前無法預知，因此，無法進行隨機對照臨床試驗。
文獻報道的影響NSCLC患者預后的因素中TNM分期是金標準。本研究中所有患者病理分期均為ⅢA期，因此TNM分期在本研究沒有實際預后意義。轉移的縱隔淋巴結個數和站數被認為是影響意外N2患者預后的因素。但在淋巴結清掃過程中，淋巴結可能破碎，因此，我們的回顧性研究著眼于淋巴結站數。由于3站和4站縱隔淋巴結轉移的患者僅占2.66%（7例），我們將2站以上縱隔淋巴結轉移的患者合并，僅分為單站N2和多站N2。統計結果也證實單站N2患者生存率優于多站N2患者。
有些患者僅有縱隔淋巴結轉移而沒有肺內淋巴結轉移，似為跳躍性轉移，這可能與肺內淋巴管道和縱隔淋巴結之間有繞開肺門淋巴結的旁路有關。Riquet等[9]報道尸體檢查22%的右肺標本和25%的左肺標本中可以發現這種旁路。跳躍性轉移也可能是由于腫瘤細胞經過肺內淋巴結，但未停留轉移至該淋巴結而轉移至縱隔淋巴結。Junker等[10]報道46%的肺癌患者尸體檢查時可以發現跳躍性淋巴結轉移，其中一半是因為肺內淋巴結透明樣變或結核改變。Friedel等[11]報道237例肺癌患者行解剖性肺切除和徹底淋巴結清掃，22%的患者縱隔淋巴結有轉移，其中45%為僅有縱隔淋巴結轉移的跳躍性轉移，其中又有25%的患者僅有單個縱隔淋巴結轉移。然而目前沒有文獻論述意外N2患者跳躍性轉移的比率及其對預后的影響。本研究中，意外N2患者中跳躍性轉移的比率為62.74%，多因素分析未能證實跳躍性轉移是影響意外N2患者預后的因素。
VATS用于肺葉切除治療肺癌目前仍有爭論。VATS的優點包括縮小切口、減輕術后疼痛、加速恢復、減少并發癥、縮短住院時間等。反對者指出大部分贊成VATS肺葉切除的研究都是回顧性分析，有隨機對照研究指出VATS肺葉切除并未減少手術并發癥和縮短住院時間[12]。贊成者認為VATS肺葉切除可以在獲得VATS優點的同時達到腫瘤學根治標準，也有隨機對照研究認為VATS可以獲得更好的5 年生存率[13]。我們認為VATS對機體免疫系統的干擾小，促使患者盡快從手術應激中恢復，從而有更好的生存率[14]。分層分析顯示VATS僅能使單站意外N2患者受益。對多站意外N2患者，腫瘤的進展可能抵消了微創帶來的益處。
顯微鏡下的腫瘤內血管受腫瘤細胞侵犯被認為是腫瘤轉移的關鍵步驟。Yoshida等推薦將腫瘤內血管受腫瘤細胞侵犯列入下一版TNM分期的考量因素[15]。本研究中單因素分析結果提示，血管受侵可能是預測因素，但并未被多因素分析證實，可能與病理觀察者間的差異和檢查方法有關。我們的常規方法可能會忽略小血管受侵犯。有學者推薦彈性纖維染色或利用Ⅷ因子染色方法觀察小血管受腫瘤細胞侵犯的情況[16]。
以鉑類為基礎的術后輔助化療方案的療效被大部分大樣本隨機對照研究和薈萃分析證實[17-18]，但也有例外[19]。理論上輔助化療可以殺滅殘留的腫瘤細胞，以進一步減少復發、延長生存期。目前，并無隨機對照研究評價意外N2患者接受輔助化療的療效。本研究結果顯示，輔助化療是影響意外N2患者預后的獨立因素。分層分析進一步顯示，僅多站意外N2患者可從輔助化療中受益，提示單站意外N2患者可能未必需要輔助化療。但由于本研究中缺少輔助化療的具體信息，因此，對結果的解讀仍需謹慎。
本研究的缺陷主要在于其回顧性的性質，但針對這一特殊患者群體的隨機對照研究幾乎不可能展開，因此，我們認為本研究仍有一定的提示意義。
綜上所述，NSCLC意外N2患者預后與手術方法、輔助化療和N2站數有關。單站N2患者更能從微創VATS中獲得生存受益，而多站N2患者更能從輔助化療中獲得生存受益。
隨著非小細胞肺癌（NSCLC）手術治療的標準化和病理技術的進步，越來越多的患者臨床無縱隔淋巴結轉移證據而術后病理證實縱隔淋巴結轉移（意外N2）。有文獻報道這一群患者的生存率優于臨床上有明顯縱隔淋巴結轉移證據的患者[1-2]。盡管目前手術前要識別這些患者很困難，但識別影響這一特殊患者群的預后因素對診治水平的提高、患者生存期的延長等至關重要，而現有文獻鮮有這方面的論述。本文通過回顧性分析復旦大學附屬華山醫院意外N2患者的臨床數據和隨訪資料，旨在分析影響意外N2患者預后的因素，以進一步提高意外N2患者的術后生存率。
1 資料與方法
1.1 定義
術前胸部計算機斷層掃描（CT）圖像肺門和/或縱隔淋巴結長徑小于1?cm，術前18F-脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描（18F-FDG-PET）圖像肺門和/或縱隔淋巴結標準攝取值（SUV）小于2.5，以及術前縱隔鏡、支氣管內超聲細針穿刺（EBUS-FNA）結果陰性，而術中冰凍病理檢查或術后病理檢查證實為縱隔淋巴結轉移為意外N2。
1.2 臨床資料
收集2006年1月至2010年12月復旦大學附屬華山醫院接受根治性手術的263例NSCLC意外N2患者的臨床數據。排除標準：（1）臨床T3期或T4期；（2）接受過新輔助化療或放療；（3）術后腫瘤有殘留；（4）年齡大于75歲；（5）術后因各種原因再次開胸手術（如開胸止血）。
所有患者術前常規行血液分析、心電圖、肺功能等檢查評價患者的手術耐受性；纖維支氣管鏡常規用于每一例患者，以評估支氣管切開位置；腫瘤學臨床分期檢查包括腹部超聲波、胸腹部高分辨率增強CT或磁共振成像、透綠增強磁共振成像和同位素骨掃描。部分患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和EBUS-FNA檢查。
1.3 方法
1.3.1 手術方法
手術方法包括電視胸腔鏡手術（VATS） 和開胸手術。VATS中轉開胸視為開胸手術。肺葉切除是首選的手術治療方法，支氣管切緣常規送冰凍病理檢查以確保陰性，如有必要視情況行肺袖式切除術或全肺切除術。對于跨葉腫瘤，部分切除鄰近受侵犯的肺葉，且切緣安全距離大于2 cm，否則行雙肺葉切除。常規行淋巴結清掃，清掃范圍包括：右肺癌清掃2R、4R、7、8、9、10R、11和12站淋巴結；左肺癌清掃5、6、7、8、9、10?L、11和12站淋巴結。病理常規檢查顯微鏡下血管是否受腫瘤侵犯。
1.3.2 術后輔助化療
術后4～6周，一般表現評分（PS）0～1的患者接受輔助化療。起始方案為長春瑞濱+順鉑或吉西他濱+順鉑。化療方案由腫瘤科醫師進行調整。
1.3.3 數據收集和隨訪
回顧性收集患者的人口學數據、手術方法、病理分期以及結果和輔助化療數據。通過調查復診資料、電話和郵件進行隨訪。本研究惟一的終點事件為患者因肺癌及其并發癥死亡。隨訪時間截至2012年12月31日。
1.4 統計學分析
用SPSS13.0統計軟件進行統計處理。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 總體生存率和縱隔淋巴結轉移狀態
根據納入和排除標準，從3 452例臨床分期為T1～2N0的患者中選出263例（7.62%）進入本研究。其中分別有147例、24例、和13例患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和/或EBUS-FNA檢查。無1例手術死亡。241例（91.63%）獲得隨訪。1年、3年和5年生存率分別為94.6%、55.2%和26.3%，見圖 1。263例患者中1站、2站、3站和4站縱隔淋巴結轉移分別為171例（65.02%）、85例（32.32%）、5例（1.90%）和2例（0.76%）。
圖1
263例患者總體累積生存率
2.2 人口學特征和預后因素的單因素分析
影響意外N2患者預后的單因素分析結果顯示，VATS（P=0.015）、縱隔淋巴結轉移站數（P=0.002）和是否接受輔助化療（P=0.044）是影響意外N2患者預后的重要因素。顯微鏡下腫瘤侵犯血管（P=0.070）和肺內淋巴結轉移（N1，P=0.095）也可能是潛在的預測因素，但尚無統計學意義；見表 1。
表1
影響NSCLC意外N2患者預后的單因素分析
2.3 預后因素的多因素分析
經卡方檢驗Cox回歸方程有效（χ2=23.27，P<0.001）。多因素分析結果顯示VATS（P=0.017）、縱隔淋巴結轉移站數（P=0.003）和未行輔助化療（P=0.012）是影響意外N2患者預后的獨立因素；見表 2。
表2
影響NSCLC意外N2患者預后的多因素分析
2.4 不同縱隔淋巴結轉移狀態獨立預后因素的分層分析
不同縱隔淋巴結轉移狀態獨立預后因素的分層分析結果顯示，接受VATS的單站意外N2患者術后中位生存期長于開胸手術的單站意外N2患者（48.55個月vs. 37.34個月，P=0.018），而多站意外N2患者兩組中位生存期差異無統計學意義（P=0.387）；而未接受輔助化療的多站意外N2患者術后中位生存期低于接受輔助化療者的多站意外N2患者（20.32個月vs. 31.55個月，P=0.001），而單站意外N2患者兩組中位生存期差異無統計學意義（P=0.913）；見表 3。
表3
不同N2轉移狀態獨立預后因素的分層分析
3 討論
高分辨率CT和FDG-PET的臨床應用大幅度提高了臨床N分期的準確性。文獻報道FDG-PET的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為93.8%、69.6%、57.1%、96.3%和76.9%[3]。然而即使縱隔鏡和EBUS-FNA，其結果與術后病理分期結果相比仍有一定的假陰性率和假陽性率[4]。臨床分期指手術切除之前所能運用的一切檢查方法進行的分期，可以涵蓋多種檢查方法（如縱隔鏡、EBUS-FNA等），也可以非常局限（僅包括CT）。不同文獻所運用的臨床分期方法各不相同，因此，所報道的意外N2比率和生存結果也不盡相同。有文獻報道僅依賴術前CT進行臨床N分期，術后意外N2患者的5年生存率為27%，而也有報道術前常規縱隔鏡檢查術后意外N2的5年生存率僅為26%[5]。Kim等[2]報道術前常規PET-CT和縱隔鏡檢查后意外N2患者的3年生存率達到89%。本研究中66.16%（174例）的患者接受過FDG-PET、縱隔鏡和/或EBUS-FNA檢查，生存率與文獻報道基本一致，提示意外N2患者接受手術治療是合理的。
縱隔淋巴結轉移是一個動態發展的過程，起初可能是單站顯微鏡下的淋巴結轉移發展到后期影像學可見的單側多站大塊融合，甚至不能切除的淋巴結轉移。一般認為意外N2患者術后生存率比臨床N2患者更好。最近的文獻報道，意外N2患者術后5 年生存率普遍達到25%以上，輔助化療甚至可以使5年生存率達到35%～50% [6]。Detterbeck等[7]認為臨床N2患者由于長期生存結果不理想，不適合接受手術治療，即使經過選擇，臨床N2患者的5年生存率僅為10%～15%。有作者認為誘導化療后手術并發癥發生率和手術死亡率可以接受，且能提高N2患者的切除率和生存期[8]。對意外N2患者誘導化療是否能延長生存期目前并無定論，因為這一特殊患者群體目前無法預知，因此，無法進行隨機對照臨床試驗。
文獻報道的影響NSCLC患者預后的因素中TNM分期是金標準。本研究中所有患者病理分期均為ⅢA期，因此TNM分期在本研究沒有實際預后意義。轉移的縱隔淋巴結個數和站數被認為是影響意外N2患者預后的因素。但在淋巴結清掃過程中，淋巴結可能破碎，因此，我們的回顧性研究著眼于淋巴結站數。由于3站和4站縱隔淋巴結轉移的患者僅占2.66%（7例），我們將2站以上縱隔淋巴結轉移的患者合并，僅分為單站N2和多站N2。統計結果也證實單站N2患者生存率優于多站N2患者。
有些患者僅有縱隔淋巴結轉移而沒有肺內淋巴結轉移，似為跳躍性轉移，這可能與肺內淋巴管道和縱隔淋巴結之間有繞開肺門淋巴結的旁路有關。Riquet等[9]報道尸體檢查22%的右肺標本和25%的左肺標本中可以發現這種旁路。跳躍性轉移也可能是由于腫瘤細胞經過肺內淋巴結，但未停留轉移至該淋巴結而轉移至縱隔淋巴結。Junker等[10]報道46%的肺癌患者尸體檢查時可以發現跳躍性淋巴結轉移，其中一半是因為肺內淋巴結透明樣變或結核改變。Friedel等[11]報道237例肺癌患者行解剖性肺切除和徹底淋巴結清掃，22%的患者縱隔淋巴結有轉移，其中45%為僅有縱隔淋巴結轉移的跳躍性轉移，其中又有25%的患者僅有單個縱隔淋巴結轉移。然而目前沒有文獻論述意外N2患者跳躍性轉移的比率及其對預后的影響。本研究中，意外N2患者中跳躍性轉移的比率為62.74%，多因素分析未能證實跳躍性轉移是影響意外N2患者預后的因素。
VATS用于肺葉切除治療肺癌目前仍有爭論。VATS的優點包括縮小切口、減輕術后疼痛、加速恢復、減少并發癥、縮短住院時間等。反對者指出大部分贊成VATS肺葉切除的研究都是回顧性分析，有隨機對照研究指出VATS肺葉切除并未減少手術并發癥和縮短住院時間[12]。贊成者認為VATS肺葉切除可以在獲得VATS優點的同時達到腫瘤學根治標準，也有隨機對照研究認為VATS可以獲得更好的5 年生存率[13]。我們認為VATS對機體免疫系統的干擾小，促使患者盡快從手術應激中恢復，從而有更好的生存率[14]。分層分析顯示VATS僅能使單站意外N2患者受益。對多站意外N2患者，腫瘤的進展可能抵消了微創帶來的益處。
顯微鏡下的腫瘤內血管受腫瘤細胞侵犯被認為是腫瘤轉移的關鍵步驟。Yoshida等推薦將腫瘤內血管受腫瘤細胞侵犯列入下一版TNM分期的考量因素[15]。本研究中單因素分析結果提示，血管受侵可能是預測因素，但并未被多因素分析證實，可能與病理觀察者間的差異和檢查方法有關。我們的常規方法可能會忽略小血管受侵犯。有學者推薦彈性纖維染色或利用Ⅷ因子染色方法觀察小血管受腫瘤細胞侵犯的情況[16]。
以鉑類為基礎的術后輔助化療方案的療效被大部分大樣本隨機對照研究和薈萃分析證實[17-18]，但也有例外[19]。理論上輔助化療可以殺滅殘留的腫瘤細胞，以進一步減少復發、延長生存期。目前，并無隨機對照研究評價意外N2患者接受輔助化療的療效。本研究結果顯示，輔助化療是影響意外N2患者預后的獨立因素。分層分析進一步顯示，僅多站意外N2患者可從輔助化療中受益，提示單站意外N2患者可能未必需要輔助化療。但由于本研究中缺少輔助化療的具體信息，因此，對結果的解讀仍需謹慎。
本研究的缺陷主要在于其回顧性的性質，但針對這一特殊患者群體的隨機對照研究幾乎不可能展開，因此，我們認為本研究仍有一定的提示意義。
綜上所述，NSCLC意外N2患者預后與手術方法、輔助化療和N2站數有關。單站N2患者更能從微創VATS中獲得生存受益，而多站N2患者更能從輔助化療中獲得生存受益。
