引用本文： 張楊楊, 魏磊, 夏宇, 王曉偉, 徐驍晗, 張蔚然, 陳亦江. 非體外循環冠狀動脈旁路移植術術前單次他汀強化負荷減輕術后心肌損傷的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(6): 713-720. doi: 10.7507/1007-4848.20140207 復制
冠狀動脈外科是治療嚴重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)最常用和最有效的方法之一，但手術中會不可避免地引起心肌損傷，如手術中心肌組織的牽扯、切割和縫合心肌組織，冠狀動脈夾層以及不完善的心肌保護引起的局部或整體的心肌缺血和缺血-再灌注損傷等[1-2]。這類心肌損傷常常沒有明顯臨床癥狀，僅有血漿心肌損傷標志物的升高，目前研究表明圍手術期心肌損傷與手術死亡率、長期生存率密切相關[3-6]。他汀類藥物已經在冠心病治療中廣泛應用，經皮冠狀動脈介入(PCI)術前應用他汀可顯著降低術后心肌損傷的發生率[7-9]。最近的研究發現PCI術前單次他汀強化負荷能有效減輕術后心肌損傷[10-12]。已報道的小樣本前瞻性研究表明他汀治療能顯著減輕心臟術后全身炎癥反應和降低術后心肌梗死的發生率[13]。目前對于非體外循環冠狀動脈旁路移植術(OPCAB)術前單次他汀強化負荷能否降低心肌損傷發生率和減輕術后全身炎癥反應鮮有報道。本研究擬通過前瞻性隨機對照試驗觀察和比較OPCAB術前單次他汀強化負荷的安全性以及與術后心肌損傷的關系，以提高冠狀動脈外科手術治療效果，提高患者長期生存率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2010年2月至2011年8月在江蘇省人民醫院心胸外科行OPCAB的患者221例，選擇其中年齡大于40歲且首次單純擇期手術患者，男女不限。排除標準：他汀藥物過敏，嚴重的肝腎功能不全，有肌病病史，感染性疾病，不可控制的高血壓病、心臟衰竭，慢性阻塞性肺疾病，急診手術，體外循環下手術，手術同期合并其他手術(如瓣膜手術)，代謝疾病，惡性腫瘤等。共入組150例患者，入組患者均為嚴重冠心病，術前的冠狀動脈造影均顯示為多支或(和)左主干病變。
所有患者入選后均告知臨床研究目的并簽署知情同意書。5例患者因病情變化、急診手術而退出研究。余145例患者術前常規準備，隨機接受20 mg/d阿托伐他汀或40 mg/d阿托伐他汀治療，術前12 h將患者隨機分為兩組：常規他汀治療(20 mg/d或40 mg/d阿托伐他汀治療)對照組(A組)72例，單次80 mg阿托伐他汀負荷的他汀負荷組(B組)73例。隨機分組方法：用醫學統計軟件產生隨機號碼，嚴格按照患者入選次序依次使用隨機號碼并根據隨機號碼將145例患者隨機分組。后來有5例患者(A組2例，B組3例，5/145，3%)因術后臨床資料不全而中途退出研究。最終140例患者完成分組研究，每組70例，見圖 1。所有患者術前至少接受14 d他汀治療。兩組患者的年齡、性別、身高、體重、體重指數(BMI)、冠心病分類、左心室射血分數、心功能分級、合并其他基礎疾病、他汀使用情況、手術時間、橋血管數、機械通氣時間、ICU滯留時間、術后住院時間等相關臨床資料見表 1，術前兩組相關臨床資料差異均無統計學意義(P > 0.05)。
圖1
隨機對照試驗報告指南流程圖
表1
兩組患者相關臨床資料（1.2 檢測指標
1.2.1 生化相關資料
入選患者分別于術前2 d (PRD-2)、術后1 d (POD-1)、術后4 d (POD-4)、術后7 d (POD-7)及出院前(DIS)等5個時間點檢測血液生化指標肝功能指標谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)，血脂指標總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，以及超敏C反應蛋白(hsCRP)。所有血液生化檢測均統一在江蘇省人民醫院中心實驗室監測完成。ALT、AST、TBIL由Olympus Au5400自動生化儀(Lismeehan，O’Callaghan’s Mills，County Clare，Ireland)測定，ALT、AST參考值均為0.0~45.0 U/L。TBIL參考值為6.0~22.0 μmol/L。血脂LDL-C、TG、TC由Olympus Au2700自動生化儀(Lismeehan，O’Callag-han’s Mills，County Clare，Ireland)測定，LDL-C參考值為2.08~4.11 mmol/L，TG參考值為0.45~2.25 mmol/L，TC參考值為3.15~6.25 mmol/L。血清hsCRP由Dimensions分析儀(Dade-Behring，Newark，New Jersey)測定，參考值為0~5 mg/L。
1.2.2 心肌損傷標志物檢測
入選患者分別在術前(AD)、術后6 h (POH-6)、術后12 h (POH-12)、術后24 h(POH-24)、術后48 h (POH-48)、術后72 h (POH-72)、術后96 h (POH-96)以及術后120 h (POH-120) 8個時間點進行血清心肌損傷標志物肌鈣蛋白T (TnT)、心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌紅蛋白(Mb)檢測。所有心肌損傷標志物檢測均統一在江蘇省人民醫院中心實驗室監測完成。羅氏CARDIAC檢測儀(羅氏診斷公司)測定血漿TnT，檢測范圍0.01~2.00 ng/ml，TnT的正常值為0~0.01 ng/ml，超過2.00 ng/ml的數值以2.00 ng/ml計算。電化學發光免疫分析法(羅氏診斷公司)測定血漿CK-MB，CK-MB正常值為0.0~25.0 U/L。電化學發光免疫miniVIDAS法(Biomerieux. S. A，MARCY L’ETOILE，FRANCE)測定血漿Mb，檢測范圍0~1 000 μg/L，Mb的正常值為0~46 μg/L，超過1 000 μg/L的數值，以1 000 μg/L計算。
1.2.3 研究終點
冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死的定義：根據歐洲心臟學會、美國心臟病學基金會、美國心臟協會、世界心臟聯合會共同推薦的《全球心肌梗死定義的指南》，定義冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死為心臟標志物升高超過正常值上限5倍，并同時存在相關臨床癥狀(新的病理性Q波或新的左束支傳導性阻滯，或血管造影證實新移植或原冠狀動脈閉塞，或新的存活心肌損失成像證據) [14]。
本研究的主要研究終點為冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死或者冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷的發生。根據全球心肌梗死定義的指南，將僅出現術后TnT>5倍正常值上限而無相關臨床癥狀的情況定義為冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷[14]。次要研究終點指標為：①術后心肌損傷標志物(TnT、CK-MB)高于正常值上限；②術后心肌標志物(TnT、CK-MB)和hsCRP峰值；③術后30 d主要心臟事件的發生率。
1.3 統計學分析
統計軟件采用SPSS 17.0(Inc，Chicago)。計量資料用均數±標準差(
2 結果
2.1 手術結果
入選140例患者手術順利，無重大手術并發癥(二次開胸止血、死亡、圍手術期心肌梗死、嚴重感染、肝腎功能不全等)，均順利康復出院。
2.2 心肌損傷標志物
2.2.1 肌鈣蛋白T(TnT)
A組46例患者(46/70，65.7%)，B組33例患者(33/70，47.1%)術后心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限(P=0.041)。A組16例患者(16/70，22.9%)，B組6例患者(6/70，8.6%)心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限5倍(P=0.037)。在心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限5倍的患者中未出現心肌梗死的相關臨床癥狀和體征，提示入選的140例患者均未發生冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死。心肌損傷標志物TnT術后峰值在A組出現在術后12 h，在B組出現在術后48 h (峰值并不明顯)(圖 2)，A組峰值較B組峰值升高[(0.23±0.27)ng/ml vs. (0.19±0.34) ng/ml，P=0.000)。心肌損傷標志物TnT在POH-6、POH-12、POH-24、POH-48、POH-72和POH-96時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 2。
圖2
兩組圍手術期心肌損傷標志物TnT
表2
兩組患者圍手術期心肌損傷標志物TnT水平(n=70，ng/ml，2.2.2 心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)
A組38例患者(38/70，54.3%)，B組14例患者(14/70，20.0%)術后心肌損傷標志物CK-MB升高大于正常值上限(P=0.000)。兩組CK-MB術后峰值均出現在術后24 h(圖 3)，B組峰值明顯低于A組峰值[(17.73±14.07) U/L vs. (29.57±30.04) U/L，P=0.001]。心肌損傷標志物CK-MB在POH-12、POH-24、POH-48和POH-72時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 3。
圖3
兩組圍手術期心肌損傷標志物CK-MB
表3
兩組圍手術期心肌損傷標志物CK-MB水平(n=70，U/L，2.2.3 肌紅蛋白(Mb)
心肌損傷標志物Mb術后峰值兩組均出現在術后24 h (圖 4)。B組峰值低于A組峰值，但差異無統計學意義[(260.70±252.67) μg/L vs. (192.13±136.62)μg/L，P=0.150)。心肌損傷標志物Mb在POH-6、POH-12、POH-96和POH-120時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 4。
圖4
兩組圍手術期心肌損傷標志物Mb
表4
兩組圍手術期心肌損傷標志物Mb水平(n=70，μg/L，2.3 超敏C反應蛋白
術前兩組hsCRP值差異無統計學意義(P > 0.05)。術后兩組hsCRP均值都高于正常值上限，hsCRP峰值兩組均出現在術后第1 d，B組峰值明顯低于A組峰值[(61.98±31.55) mg/L vs. (72.35±35.01) mg/L，P=0.044]。A組66例患者(66/70，94.3%)，B組59例患者(59/70，84.3%)出院前hsCRP值高于正常值上限，發生率差異無統計學意義(P > 0.05)。hsCRP在POD-1、POD-7和DIS時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 5。
表5
兩組圍手術期超敏C反應蛋白水平(n=70，mg/L，2.4 轉氨酶(ALT、AST)和總膽紅素(TBIL)
術后ALT峰值兩組均未出現，兩組中ALT在PRD-2、POD-1和POD-7均值差異無統計學意義(P >0.05)。ALT在POD-4和DIS，B組均低于A組。A組3例患者，B組4例患者術后ALT高于3倍正常值上限，發生率(4.29% vs. 5.71%，P=1.000)差異無統計學意義。兩組AST峰值均在術后第1 d出現，兩組峰值差異無統計學意義(P > 0.05)。AST在POD-4、POD-7和DIS，B組均顯著低于A組(P <0.05)。A組3例患者，B組沒有患者術后AST高于3倍正常值，發生率差異無統計學意義(4.29% vs. 0%，P=0.245)。兩組TBIL峰值均在術后第1 d出現，兩組各時間點差異均無統計學意義，見表 6。
表6
兩組圍手術期轉氨酶和總膽紅素(n=70，2.5 血清血脂
兩組血清脂蛋白(LDL-C、TG和TC)在各時間點均值差異無統計學意義(P > 0.05)。TG和TC均在正常范圍內，LDL-C在PRD-2時在正常范圍內，而在POD-1、POD-4、POD-7和DIS時間點，B組均低于正常范圍下限，見表 7。
表7
兩組圍手術期血清脂蛋白(n=70，mmol/L，2.6 多元回歸分析
多元逐步回歸模型分析術前單次他汀強化負荷可減少68.4%的冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷的風險(OR 0.316，95% CI 0.116~0.865，P=0.025)。
2.7 隨訪結果
所有140例患者完成術后30 d隨訪，結果均無心血管事件發生。因此本臨床研究的終點事件為冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷。A組16例患者發生終點事件(16/70，22.9%)，B組6例患者發生終點事件(6/70，8.6%)，發生率差異有統計學意義(22.9% vs. 8.6%，P=0.037)。
3 討論
3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，又稱作他汀，是一種常用的降脂藥物[15-18]。他汀不僅降低血漿脂蛋白而且具有許多降脂以外的益處。他汀在心血管疾病中的保護作用包括降低炎癥反應、調整內皮功能、抗氧化作用、穩定粥樣斑塊、抑制血栓形成、調節血小板功能、預防術后心房顫動等，這些效應被稱為他汀的多效性[19-25]。他汀多效性臨床研究均來源于經皮冠狀動脈介入術(PCI)相關研究，例如ARMIDA、Naple II等研究。他汀的多效性在心臟外科領域的報道多為回顧性研究，評價指標多為提高術后生存率、降低炎癥反應、預防術后心房顫動等，卻很少探討圍手術期減輕心肌損傷方面。
他汀的不良反應發生率很低，主要是肝臟轉氨酶升高。肝轉氨酶高于正常值上限3倍的發生率大約為1%~2%。心臟術后常伴有肝轉氨酶的一過性升高，本研究中他汀負荷組80 mg阿托伐他汀單次使用也未超過阿托伐他汀使用規定的上限。術后兩組患者肝轉氨酶變化無明顯差異：他汀負荷組4例患者，對照組3例患者出現一過性ALT高于正常值上限3倍。AST高于正常值上限3倍的現象僅在對照組有3例。兩組肝轉氨酶升高發生率差異無統計學意義(4.29% vs. 5.71%，P=1.000，4.29% vs. 0%，P=0.245)，表明術前單次他汀負荷(80 mg)是安全的。此外，我們觀察到一個有趣的現象是術后他汀負荷組肝轉氨酶普遍低于對照組，其原因還有待進一步研究。
本隨機對照前瞻性臨床研究結果提示OPCAB術前單次他汀強化負荷(80 mg阿托伐他汀)不但安全可行，而且可降低冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷發生率，具有減輕圍手術期心肌損傷的作用。心臟手術難以避免地引起心肌損傷，因此本研究中術后三種心肌損傷標志物血清濃度均升高，但他汀負荷組的心肌損傷標志物峰值明顯低于對照組。TnT是特異性和靈敏度都較高的一種心肌損傷標志物，心肌損傷程度與TnT值呈正相關[14]。本組患者未發生冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死，22例患者發生了冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷，其中他汀負荷組有6例，對照組中有16例，兩組間差異有統計學意義(22.9% vs. 8.6%，P=0.037)。將兩組圍手術期TnT、CK-MB高于正常值上限的病例數進行比較，結果提示他汀負荷組例數少于對照組例數(65.7% vs. 47.1%，P=0.041；54.3% vs. 20.0%，P=0.000)。術前他汀負荷減緩了術后心肌損傷標志物峰值，他汀負荷組TnT、CK-MB峰值均低于對照組。此外，外科手術損傷肌肉降低了心肌損傷標志物Mb的特異性和靈敏度，因此圍手術期Mb值僅作參考，他汀負荷組Mb值出現降低的趨勢。NAPLES Ⅱ臨床試驗表明單次80 mg阿托伐他汀負荷可以降低PCI術后心肌梗死發生率(OR 0.56，95% CI 0.35~0.89，P=0.014)[10]。Youn等[26]報道了142例OPCAB術前阿托伐他汀60 mg負荷組(71例)與對照組(71例)的研究，術后他汀負荷組CK-MB值明顯低于對照組[(10.7±9.75) ng/ml vs. (14.6±12.9) ng/ml，P=0.04]，而且TnT峰值明顯低于對照組[(0.18±0.16) ng/mlvs. (0.39±0.70) ng/ml，P=0.02)，因此Youn認為OPC-AB術前單次他汀負荷能降低術后心肌損傷。我們的臨床研究結果與以上文獻報道結果相似，即OPCAB術前單純他汀強化負荷可降低術后心肌損傷標志物濃度，具有減輕心肌損傷的作用。
炎癥介質引起內皮細胞功能異常是動脈粥樣硬化發生發展的因素之一。感染、手術創傷等可引起炎癥反應，CRP最常用的炎癥標志物，被認為是心血管疾病的獨立因素[27-28]。他汀在血脂正常的患者中降低炎癥介質的濃度的速率大于高血脂患者[29-31]。Dereli等[32]報道術前他汀治療可以降低冠狀動脈旁路移植術后的炎癥介質濃度和全身炎癥反應。本研究中兩組患者術前hsCRP均值相似，術后高峰值均出現在術后第1 d，他汀負荷組峰值明顯低于對照組峰值[(61.98±31.55) mg/L vs. (72.35±35.01) mg/L，P=0.044)，說明術前單次他汀強化負荷可減輕術后炎癥反應。Krivoy等[33]研究也發現冠狀動脈旁路移植術前單次他汀強化負荷可降低術后CRP濃度，減輕炎癥反應，提高手術效果。本組患者出院時hsCRP未回落到術前基線，我們認為可能與選取靈敏度很高的hsCRP，以及手術相關的炎癥反應遠大于PCI(手術切口等因素影響)有關，Krivoy等[33]也有類似的報道。
本臨床試驗的一些不足之處：①未雙盲安慰劑對照設計，入組的病例數較少，且為單中心研究；②未檢測術后48 h、72 h的hsCRP以及其他炎癥標志物；③術前他汀治療情況未具體分析，未區分首次他汀治療的情況；④未進行中長期隨訪，臨床觀察終點是復合終點，短期隨訪及低臨床發病率、病死率可能影響統計結果。
綜上所述，OPCAB術前單次他汀負荷是安全的，他汀負荷可通過降低術后心肌損傷標志物濃度、hsCRP濃度達到減輕術后心肌損傷的作用。
冠狀動脈外科是治療嚴重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)最常用和最有效的方法之一，但手術中會不可避免地引起心肌損傷，如手術中心肌組織的牽扯、切割和縫合心肌組織，冠狀動脈夾層以及不完善的心肌保護引起的局部或整體的心肌缺血和缺血-再灌注損傷等[1-2]。這類心肌損傷常常沒有明顯臨床癥狀，僅有血漿心肌損傷標志物的升高，目前研究表明圍手術期心肌損傷與手術死亡率、長期生存率密切相關[3-6]。他汀類藥物已經在冠心病治療中廣泛應用，經皮冠狀動脈介入(PCI)術前應用他汀可顯著降低術后心肌損傷的發生率[7-9]。最近的研究發現PCI術前單次他汀強化負荷能有效減輕術后心肌損傷[10-12]。已報道的小樣本前瞻性研究表明他汀治療能顯著減輕心臟術后全身炎癥反應和降低術后心肌梗死的發生率[13]。目前對于非體外循環冠狀動脈旁路移植術(OPCAB)術前單次他汀強化負荷能否降低心肌損傷發生率和減輕術后全身炎癥反應鮮有報道。本研究擬通過前瞻性隨機對照試驗觀察和比較OPCAB術前單次他汀強化負荷的安全性以及與術后心肌損傷的關系，以提高冠狀動脈外科手術治療效果，提高患者長期生存率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2010年2月至2011年8月在江蘇省人民醫院心胸外科行OPCAB的患者221例，選擇其中年齡大于40歲且首次單純擇期手術患者，男女不限。排除標準：他汀藥物過敏，嚴重的肝腎功能不全，有肌病病史，感染性疾病，不可控制的高血壓病、心臟衰竭，慢性阻塞性肺疾病，急診手術，體外循環下手術，手術同期合并其他手術(如瓣膜手術)，代謝疾病，惡性腫瘤等。共入組150例患者，入組患者均為嚴重冠心病，術前的冠狀動脈造影均顯示為多支或(和)左主干病變。
所有患者入選后均告知臨床研究目的并簽署知情同意書。5例患者因病情變化、急診手術而退出研究。余145例患者術前常規準備，隨機接受20 mg/d阿托伐他汀或40 mg/d阿托伐他汀治療，術前12 h將患者隨機分為兩組：常規他汀治療(20 mg/d或40 mg/d阿托伐他汀治療)對照組(A組)72例，單次80 mg阿托伐他汀負荷的他汀負荷組(B組)73例。隨機分組方法：用醫學統計軟件產生隨機號碼，嚴格按照患者入選次序依次使用隨機號碼并根據隨機號碼將145例患者隨機分組。后來有5例患者(A組2例，B組3例，5/145，3%)因術后臨床資料不全而中途退出研究。最終140例患者完成分組研究，每組70例，見圖 1。所有患者術前至少接受14 d他汀治療。兩組患者的年齡、性別、身高、體重、體重指數(BMI)、冠心病分類、左心室射血分數、心功能分級、合并其他基礎疾病、他汀使用情況、手術時間、橋血管數、機械通氣時間、ICU滯留時間、術后住院時間等相關臨床資料見表 1，術前兩組相關臨床資料差異均無統計學意義(P > 0.05)。
圖1
隨機對照試驗報告指南流程圖
表1
兩組患者相關臨床資料（1.2 檢測指標
1.2.1 生化相關資料
入選患者分別于術前2 d (PRD-2)、術后1 d (POD-1)、術后4 d (POD-4)、術后7 d (POD-7)及出院前(DIS)等5個時間點檢測血液生化指標肝功能指標谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)，血脂指標總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，以及超敏C反應蛋白(hsCRP)。所有血液生化檢測均統一在江蘇省人民醫院中心實驗室監測完成。ALT、AST、TBIL由Olympus Au5400自動生化儀(Lismeehan，O’Callaghan’s Mills，County Clare，Ireland)測定，ALT、AST參考值均為0.0~45.0 U/L。TBIL參考值為6.0~22.0 μmol/L。血脂LDL-C、TG、TC由Olympus Au2700自動生化儀(Lismeehan，O’Callag-han’s Mills，County Clare，Ireland)測定，LDL-C參考值為2.08~4.11 mmol/L，TG參考值為0.45~2.25 mmol/L，TC參考值為3.15~6.25 mmol/L。血清hsCRP由Dimensions分析儀(Dade-Behring，Newark，New Jersey)測定，參考值為0~5 mg/L。
1.2.2 心肌損傷標志物檢測
入選患者分別在術前(AD)、術后6 h (POH-6)、術后12 h (POH-12)、術后24 h(POH-24)、術后48 h (POH-48)、術后72 h (POH-72)、術后96 h (POH-96)以及術后120 h (POH-120) 8個時間點進行血清心肌損傷標志物肌鈣蛋白T (TnT)、心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌紅蛋白(Mb)檢測。所有心肌損傷標志物檢測均統一在江蘇省人民醫院中心實驗室監測完成。羅氏CARDIAC檢測儀(羅氏診斷公司)測定血漿TnT，檢測范圍0.01~2.00 ng/ml，TnT的正常值為0~0.01 ng/ml，超過2.00 ng/ml的數值以2.00 ng/ml計算。電化學發光免疫分析法(羅氏診斷公司)測定血漿CK-MB，CK-MB正常值為0.0~25.0 U/L。電化學發光免疫miniVIDAS法(Biomerieux. S. A，MARCY L’ETOILE，FRANCE)測定血漿Mb，檢測范圍0~1 000 μg/L，Mb的正常值為0~46 μg/L，超過1 000 μg/L的數值，以1 000 μg/L計算。
1.2.3 研究終點
冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死的定義：根據歐洲心臟學會、美國心臟病學基金會、美國心臟協會、世界心臟聯合會共同推薦的《全球心肌梗死定義的指南》，定義冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死為心臟標志物升高超過正常值上限5倍，并同時存在相關臨床癥狀(新的病理性Q波或新的左束支傳導性阻滯，或血管造影證實新移植或原冠狀動脈閉塞，或新的存活心肌損失成像證據) [14]。
本研究的主要研究終點為冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死或者冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷的發生。根據全球心肌梗死定義的指南，將僅出現術后TnT>5倍正常值上限而無相關臨床癥狀的情況定義為冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷[14]。次要研究終點指標為：①術后心肌損傷標志物(TnT、CK-MB)高于正常值上限；②術后心肌標志物(TnT、CK-MB)和hsCRP峰值；③術后30 d主要心臟事件的發生率。
1.3 統計學分析
統計軟件采用SPSS 17.0(Inc，Chicago)。計量資料用均數±標準差(
2 結果
2.1 手術結果
入選140例患者手術順利，無重大手術并發癥(二次開胸止血、死亡、圍手術期心肌梗死、嚴重感染、肝腎功能不全等)，均順利康復出院。
2.2 心肌損傷標志物
2.2.1 肌鈣蛋白T(TnT)
A組46例患者(46/70，65.7%)，B組33例患者(33/70，47.1%)術后心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限(P=0.041)。A組16例患者(16/70，22.9%)，B組6例患者(6/70，8.6%)心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限5倍(P=0.037)。在心肌損傷標志物TnT升高大于正常值上限5倍的患者中未出現心肌梗死的相關臨床癥狀和體征，提示入選的140例患者均未發生冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死。心肌損傷標志物TnT術后峰值在A組出現在術后12 h，在B組出現在術后48 h (峰值并不明顯)(圖 2)，A組峰值較B組峰值升高[(0.23±0.27)ng/ml vs. (0.19±0.34) ng/ml，P=0.000)。心肌損傷標志物TnT在POH-6、POH-12、POH-24、POH-48、POH-72和POH-96時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 2。
圖2
兩組圍手術期心肌損傷標志物TnT
表2
兩組患者圍手術期心肌損傷標志物TnT水平(n=70，ng/ml，2.2.2 心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)
A組38例患者(38/70，54.3%)，B組14例患者(14/70，20.0%)術后心肌損傷標志物CK-MB升高大于正常值上限(P=0.000)。兩組CK-MB術后峰值均出現在術后24 h(圖 3)，B組峰值明顯低于A組峰值[(17.73±14.07) U/L vs. (29.57±30.04) U/L，P=0.001]。心肌損傷標志物CK-MB在POH-12、POH-24、POH-48和POH-72時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 3。
圖3
兩組圍手術期心肌損傷標志物CK-MB
表3
兩組圍手術期心肌損傷標志物CK-MB水平(n=70，U/L，2.2.3 肌紅蛋白(Mb)
心肌損傷標志物Mb術后峰值兩組均出現在術后24 h (圖 4)。B組峰值低于A組峰值，但差異無統計學意義[(260.70±252.67) μg/L vs. (192.13±136.62)μg/L，P=0.150)。心肌損傷標志物Mb在POH-6、POH-12、POH-96和POH-120時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 4。
圖4
兩組圍手術期心肌損傷標志物Mb
表4
兩組圍手術期心肌損傷標志物Mb水平(n=70，μg/L，2.3 超敏C反應蛋白
術前兩組hsCRP值差異無統計學意義(P > 0.05)。術后兩組hsCRP均值都高于正常值上限，hsCRP峰值兩組均出現在術后第1 d，B組峰值明顯低于A組峰值[(61.98±31.55) mg/L vs. (72.35±35.01) mg/L，P=0.044]。A組66例患者(66/70，94.3%)，B組59例患者(59/70，84.3%)出院前hsCRP值高于正常值上限，發生率差異無統計學意義(P > 0.05)。hsCRP在POD-1、POD-7和DIS時間點，A組均顯著高于B組(P < 0.05)，見表 5。
表5
兩組圍手術期超敏C反應蛋白水平(n=70，mg/L，2.4 轉氨酶(ALT、AST)和總膽紅素(TBIL)
術后ALT峰值兩組均未出現，兩組中ALT在PRD-2、POD-1和POD-7均值差異無統計學意義(P >0.05)。ALT在POD-4和DIS，B組均低于A組。A組3例患者，B組4例患者術后ALT高于3倍正常值上限，發生率(4.29% vs. 5.71%，P=1.000)差異無統計學意義。兩組AST峰值均在術后第1 d出現，兩組峰值差異無統計學意義(P > 0.05)。AST在POD-4、POD-7和DIS，B組均顯著低于A組(P <0.05)。A組3例患者，B組沒有患者術后AST高于3倍正常值，發生率差異無統計學意義(4.29% vs. 0%，P=0.245)。兩組TBIL峰值均在術后第1 d出現，兩組各時間點差異均無統計學意義，見表 6。
表6
兩組圍手術期轉氨酶和總膽紅素(n=70，2.5 血清血脂
兩組血清脂蛋白(LDL-C、TG和TC)在各時間點均值差異無統計學意義(P > 0.05)。TG和TC均在正常范圍內，LDL-C在PRD-2時在正常范圍內，而在POD-1、POD-4、POD-7和DIS時間點，B組均低于正常范圍下限，見表 7。
表7
兩組圍手術期血清脂蛋白(n=70，mmol/L，2.6 多元回歸分析
多元逐步回歸模型分析術前單次他汀強化負荷可減少68.4%的冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷的風險(OR 0.316，95% CI 0.116~0.865，P=0.025)。
2.7 隨訪結果
所有140例患者完成術后30 d隨訪，結果均無心血管事件發生。因此本臨床研究的終點事件為冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷。A組16例患者發生終點事件(16/70，22.9%)，B組6例患者發生終點事件(6/70，8.6%)，發生率差異有統計學意義(22.9% vs. 8.6%，P=0.037)。
3 討論
3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，又稱作他汀，是一種常用的降脂藥物[15-18]。他汀不僅降低血漿脂蛋白而且具有許多降脂以外的益處。他汀在心血管疾病中的保護作用包括降低炎癥反應、調整內皮功能、抗氧化作用、穩定粥樣斑塊、抑制血栓形成、調節血小板功能、預防術后心房顫動等，這些效應被稱為他汀的多效性[19-25]。他汀多效性臨床研究均來源于經皮冠狀動脈介入術(PCI)相關研究，例如ARMIDA、Naple II等研究。他汀的多效性在心臟外科領域的報道多為回顧性研究，評價指標多為提高術后生存率、降低炎癥反應、預防術后心房顫動等，卻很少探討圍手術期減輕心肌損傷方面。
他汀的不良反應發生率很低，主要是肝臟轉氨酶升高。肝轉氨酶高于正常值上限3倍的發生率大約為1%~2%。心臟術后常伴有肝轉氨酶的一過性升高，本研究中他汀負荷組80 mg阿托伐他汀單次使用也未超過阿托伐他汀使用規定的上限。術后兩組患者肝轉氨酶變化無明顯差異：他汀負荷組4例患者，對照組3例患者出現一過性ALT高于正常值上限3倍。AST高于正常值上限3倍的現象僅在對照組有3例。兩組肝轉氨酶升高發生率差異無統計學意義(4.29% vs. 5.71%，P=1.000，4.29% vs. 0%，P=0.245)，表明術前單次他汀負荷(80 mg)是安全的。此外，我們觀察到一個有趣的現象是術后他汀負荷組肝轉氨酶普遍低于對照組，其原因還有待進一步研究。
本隨機對照前瞻性臨床研究結果提示OPCAB術前單次他汀強化負荷(80 mg阿托伐他汀)不但安全可行，而且可降低冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷發生率，具有減輕圍手術期心肌損傷的作用。心臟手術難以避免地引起心肌損傷，因此本研究中術后三種心肌損傷標志物血清濃度均升高，但他汀負荷組的心肌損傷標志物峰值明顯低于對照組。TnT是特異性和靈敏度都較高的一種心肌損傷標志物，心肌損傷程度與TnT值呈正相關[14]。本組患者未發生冠狀動脈旁路移植術相關心肌梗死，22例患者發生了冠狀動脈旁路移植術相關嚴重心肌損傷，其中他汀負荷組有6例，對照組中有16例，兩組間差異有統計學意義(22.9% vs. 8.6%，P=0.037)。將兩組圍手術期TnT、CK-MB高于正常值上限的病例數進行比較，結果提示他汀負荷組例數少于對照組例數(65.7% vs. 47.1%，P=0.041；54.3% vs. 20.0%，P=0.000)。術前他汀負荷減緩了術后心肌損傷標志物峰值，他汀負荷組TnT、CK-MB峰值均低于對照組。此外，外科手術損傷肌肉降低了心肌損傷標志物Mb的特異性和靈敏度，因此圍手術期Mb值僅作參考，他汀負荷組Mb值出現降低的趨勢。NAPLES Ⅱ臨床試驗表明單次80 mg阿托伐他汀負荷可以降低PCI術后心肌梗死發生率(OR 0.56，95% CI 0.35~0.89，P=0.014)[10]。Youn等[26]報道了142例OPCAB術前阿托伐他汀60 mg負荷組(71例)與對照組(71例)的研究，術后他汀負荷組CK-MB值明顯低于對照組[(10.7±9.75) ng/ml vs. (14.6±12.9) ng/ml，P=0.04]，而且TnT峰值明顯低于對照組[(0.18±0.16) ng/mlvs. (0.39±0.70) ng/ml，P=0.02)，因此Youn認為OPC-AB術前單次他汀負荷能降低術后心肌損傷。我們的臨床研究結果與以上文獻報道結果相似，即OPCAB術前單純他汀強化負荷可降低術后心肌損傷標志物濃度，具有減輕心肌損傷的作用。
炎癥介質引起內皮細胞功能異常是動脈粥樣硬化發生發展的因素之一。感染、手術創傷等可引起炎癥反應，CRP最常用的炎癥標志物，被認為是心血管疾病的獨立因素[27-28]。他汀在血脂正常的患者中降低炎癥介質的濃度的速率大于高血脂患者[29-31]。Dereli等[32]報道術前他汀治療可以降低冠狀動脈旁路移植術后的炎癥介質濃度和全身炎癥反應。本研究中兩組患者術前hsCRP均值相似，術后高峰值均出現在術后第1 d，他汀負荷組峰值明顯低于對照組峰值[(61.98±31.55) mg/L vs. (72.35±35.01) mg/L，P=0.044)，說明術前單次他汀強化負荷可減輕術后炎癥反應。Krivoy等[33]研究也發現冠狀動脈旁路移植術前單次他汀強化負荷可降低術后CRP濃度，減輕炎癥反應，提高手術效果。本組患者出院時hsCRP未回落到術前基線，我們認為可能與選取靈敏度很高的hsCRP，以及手術相關的炎癥反應遠大于PCI(手術切口等因素影響)有關，Krivoy等[33]也有類似的報道。
本臨床試驗的一些不足之處：①未雙盲安慰劑對照設計，入組的病例數較少，且為單中心研究；②未檢測術后48 h、72 h的hsCRP以及其他炎癥標志物；③術前他汀治療情況未具體分析，未區分首次他汀治療的情況；④未進行中長期隨訪，臨床觀察終點是復合終點，短期隨訪及低臨床發病率、病死率可能影響統計結果。
綜上所述，OPCAB術前單次他汀負荷是安全的，他汀負荷可通過降低術后心肌損傷標志物濃度、hsCRP濃度達到減輕術后心肌損傷的作用。
